Obecné farmakologické pojmy. Klasifikace léčiv. Mechanismy účinků léčiv. Základy farmakokinetiky. 1.Přednáška PS 2017 •Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku předmětu Farmakologie na LF MU. Představuje podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro záznam vlastních poznámek ve výuce. • •Společná výuka oborů Fyzioterapie, Optometrie, Radiologický asistent, Zdravotní laborant, Lékařská genetika. Obecné farmakologické pojmy •definice farmakologie (obecná, speciální) •farmakoterapie (kauzální, substituční, symptomatická, patogenetická, placebo) •farmakologie vs. farmacie •farmakokinetika, farmakodynamika •farmakoekonomika, farmakovigilance, farmakogenetika, farmakoepidemiologie •léčivo, léčivý přípravek, léčivá látka, pomocná látka •názvy léčiv: chemický, INN a generický, lékopisný, firemní • Farmakologie •farmakon = lék •Definice • věda o léčivech, která se zabývá interakcemi mezi látkami (xenobiotiky) a živým organismem na všech jeho úrovních • •Obecná farmakologie • studuje obecně platné zákonitosti interakcí látka x organizmus •Speciální farmakologie •zabývá se jednotlivými skupinami léčiv a individuálními látkami Farmakoterapie •= použití léčiv pro prevenci, terapii (léčení) nebo diagnostiku nemocí. • kauzální substituční symptomatická patogenetická placebo Farmakologie ≠ farmacie •Farmacie = lékárnictví: zdravotnický obor zabývající se výzkumem, výrobou, distribucí, skladováním, kontrolou a výdejem léčiv vč. poradenství pacientům •Farmaceutické vědy: farmakologie, farmakognozie, farmaceutická chemie, analýza a kontrola léčiv, farmaceutická technologie, sociální farmacie a lékárenství • Dvě větve farmakologie •Farmakodynamika (dynamos = řec. síla) •Studuje mechanismy účinku jednotlivých látek •„Co dělá léčivo s organismem?“ •Z mechanismu účinku můžeme odvodit farmakologické účinky na makroúrovni, indikace a kontraindikace, nežádoucí účinky a např. i některé interakce • •Farmakokinetika (kinein = řec. pohybovat) •Studuje osud léčiva v organizmu = absorpci, distribuci, biotransformaci a exkreci •„Co dělá organismus s léčivem?“ •Ze znalostí farmakokinetiky můžeme odvodit praktické důsledky chování látky v organismu, např. správný způsob její aplikace, dávkování, některé interakce apod. . Farmakoekonomika •Porovnání nákladů a přínosů farmakoterapie Farmakovigilance •dozor nad léčivými přípravky a jejich užíváním •zhodnocení poměru mezi riziky a přínosy léčivého přípravku •poskytování informací zdravotnickým pracovníkům a pacientům •povinná hlášení a zprávy z klinických hodnocení, spontánní hlášení nežádoucích účinků, publikovaná světová medicínská literatura… Farmakogenetika •vliv geneticky podmíněných odchylek na farmakokinetiku a farmakodynamiku • •geneticky podmíněné odchylky jsou příčinou kvantitativně i kvalitativně odlišných reakcí na aplikaci LČ • farmakogenetika se zabývá vlivem jednotlivých genetických variant na účinek podané látky • • farmakogenomika zkoumá vztah účinku léku na úrovni celého genomu. • • •Farmakoepidemiologie • • sleduje „chování léčiv“ ve společnosti a epidemiologickými metodami zjišťuje rizika a prospěšnost terapie. •chemická podstata léčiva •interakce léčiva s organismem •faktory vnějšího prostředí: • chování zdravotníka • chování samotného pacienta - compliance • chování společnosti k léku - marketing, konkurence, způsob úhrady Základní terminologie •Léčivo, léčivá látka – látka přírodní, semisyntetická nebo syntetická s farmakologickým, imunologickým nebo metabolismus ovlivňujícím účinkem, která je určena k terapii, prevenci, diagnostice chorob nebo k ovlivnění fyziologických funkcí organismu •Pomocná látka – bez vlastního léčebného účinku, umožňuje nebo usnadňuje výrobu, přípravu a uchovávání nebo aplikaci léčivých přípravků •Léčivý přípravek – LL a PL upravené do lékové formy v náležitém obalu a s označením • •Lék – LP podaný nebo vydaný pacientovi • Základní terminologie • •Proléčivo (prodrug) – farmakologicky neaktivní látka, ze které teprve v organismu vzniká farmakologicky aktivní metabolit •cyklofosfamid, enalapril, valaciklovir… • •Droga – konzervované celé léčivé rostliny, jejich části nebo produkty jejich metabolismu, příp. živočišné produkty •Absinthii herba = nať pelyňku •Crataegi folium cum flore = list a květ hlohu •× návyková látka •Mezinárodní nechráněný název (INN) •– přiděluje WHO, není součástí patentové ochrany, používán v odborné literatuře, na obalech LP (jazyky: ENG, LAT, FR, RU, ESP, ARAB, CHIN) • • •-azepam benzodiazepiny (diazepam, oxazepam…) •-kain lokální anestetika (prokain, lidokain…) •-olol β-blokátory (atenolol, betaxolol…) •-pril ACE inhibitory (enalapril, kaptopril...) •-tinib inhibitory tyrosinkináz (sunitinib, imatinib…) •-vastatin inhibitory HMG-CoA-reduktázy (simvastatin…) •-vir antivirotika (aciklovir, ritonavir…) •cef- cefalosporiny (cefazolin, cefuroxim…) Klasifikace léčiv •HVLP, IPLP •ATC systém – anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace (Brevíř) • Léčivo oficinální (lékopis), neoficinální, obsolentní •Složení léčivého přípravku: •remedium cardinale •remedium adjuvans •remedium corrigens •remedium constituens (vehiculum, basis) • Mechanizmy účinků léčiv •A) Nespecifický mechanizmus účinku: vychází z fyzikálně-chemických vlastností látky •B) Specifický mechanizmus účinku: interakce s makromolekulami organismu • 1. Nereceptorový (vazba na jinou molekulu než receptor, např. transportér, protonovou pumpu, enzym, apod.) • 2. Receptorový (vazba na receptor spojená s ovlivněním postreceptorových dějů) •Typy receptorů: ionotropní, metabotropní = spřažené s G-proteinem, receptory s enzymovou aktivitou, receptory regulující genovou transkripci •Typy ligandů (agonista, parciální agonista, antagonista: kompetitivní, nekompetitivní) •Vlastnosti ligandů (afinita k receptoru, vnitřní aktivita) • Základy farmakokinetiky •zabývá se studiem osudu léčiva v organismu, zaměřeným na časový průběh koncentrací léčiv a jejich metabolitů v biologických tekutinách a tkáních •farmakokinetické děje: • •ABSORPCE A •DISTRIBUCE D •METABOLIZMUS M •EXKRECE E • • •+- vztah těchto dějů k farmakologickému (tj. terapeutickému event. toxickému) účinku léčiv • •„CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ invaze eliminace „ADME“ Libera = uvolnění léčiva z jeho lékové formy Absorbce •absorpční konstanta ka – udává rychlost absorpce •biologická dostupnost F – udává, kolik % podané dávky se dostane do krve •Cmax = max. koncentrace v plazmě po jednorázovém podání •Tmax – udává dobu do dosažení Cmax • •T [min] •s.c. •p.o. •i.m. •i.v. •c Biologická dostupnost 1 AUC = D/ Cl = C0 / Ke = D/ ke.Vd Distribuce •dynamický děj, kde nás zajímá: •rychlost distribuce - závisí na: • vazbě • průniku přes biomembránu • průtoku krve orgánem •distribuční rovnováha - okamžik, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních • •distribuční objem Vd – ukazuje schopnost léčiva pronikat do tkání - čím je větší, tím více se léčivo koncentruje v periferní tkáni a méně je v krvi http://icp.org.nz/icp_t3.html Metabolizmus - biotransformace •1. fáze: enzymy cytochromu P450, hydrolázy, reduktázy •2. fáze: konjugace s acetátem, sulfátem, glukuronovou kys., žluč. kyselinami, glutathionem à látky se stávají rozpustné ve vodě •Metabolit • - účinný („více/méně“) → bioaktivace (prodrug) • - neúčinný → biodegradace • - toxický (změněné biologické vlastnosti) • •Induktory CYP 450 •dexametazon •fenobarbital •rifampicin •fenytoin •třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) •jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba) • •Inhibitory CYP 450 •antidepresiva (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin) •chinin, chinidin •chloramfenikol, erytromycin, klaritromycin •ketokonazol, itrakonazol •grapefruitová šťáva • Exkrece •ledvinami •játry •plícemi • •sliny, pot, kůže, mateřské mléko... • Ledviny - hlavní exkreční cesta •MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) •glomerulární filtrace •tubulární sekrece •organické kyseliny •furosemid •thiazidová diuretika •peniciliny •glukuronidy •organické báze •morfin •tubulární reabsorpce •diazepam • • • • • •alkalizace •hydrogenuhličitan sodný • •acidifikace •chlorid amonný •kyselina askorbová • • • •Glomerulární kapilára •Proximální tubulus •H++A- ↔ HA •B ++OH- ↔ BOH •pH < 7 •pH > 7 •H++A- → HA •HA → H++A- •B++OH- → • BOH •BOH → B++OH- http://icp.org.nz/icp_t11.html Exkrece játry •Látka prostupuje 2 membránami hepatocytu – basolaterální, apikální (kanalikulární) •Metabolity LČ se vylučují hlavně pasivní difuzí, dále aktivním transportem (glukuronidy, žlučové kyseliny, peniciliny, tetracykliny atd.) •Metabolity ve střevě mohou podléhat enzymatické hydrolýze (bakteriální enzymy) à uvolnění lipofilní molekuly à opětovné vstřebávání • •= ENTEROHEPATÁLNÍ OBĚH Eliminace •= biotransformace + exkrece •Kinetika eliminace podle 1. řádu •rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací LČ v plazmě •lineární kinetika •Většina léčiv • •Kinetika eliminace podle 0. řádu •rychlost eliminace se s koncentrací LČ v plazmě nemění •nelineární kinetika •Saturační kinetika (ethanol) • http://icp.org.nz/icp_t9.html?htmlCond=1 Kinetika eliminace 0-tého a 1. řádu • •čas •1 2 3 4 5 •10 •8 •6 •4 •2 • • • • • • • • • • •konc. •čas •1 2 3 4 5 •10 •8 •6 •4 •2 •5 •2.5 •1.25 •2 •2 •2 •v = ke v = ke * cpl nelineární lineární eliminační konstanta – rychlost eliminace biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů clearance = objem plazmy, která se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l . h-1] Dávkování léčiv • jednorázové podání léčiva • kontinuální podávání léčiva • opakované podání léčiva • Jednorázové podání •Závislost plazmatické koncentrace na čase po extravaskulárním podání • •Tmax •lag time •Cminter •Cmaxter •T [min] • •TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ invaze eliminace Kontinuální podávání •nitrožilně, transdermálně, implantát (mg/min) •ustálený stav - plato (Css)- rychlost eliminace se vyrovná rychlosti přívodu - plazmatické koncentrace se ustálí •léčivo se navázalo na všechna vazebná místa (tj. ukončena distribuce) •konstantní rychlost přívodu už pouze doplňuje množství, které je za stejný čas z organizmu vyloučeno • Kontinuální podávání infuze2 Opakované podávání •intra- (opakované i.v. injekce) i extravaskulární (např. per os). • rychlost přívodu [mg/min] = Cl x Css • • Opakované podávání Opakované podávání narazova1 •cmax = dosažená max. koncentrace v plazmě •tmax = doba k dosažení cmax •ka = absorpční konstanta •ke = eliminační konstanta • • t1/2 = biologický poločas • • •Vd = distribuční objem • • •Cl = clearance • • • • • • •AUC = plocha pod křivkou • Základní farmakokinetické parametry (+ výpočty)