Štítná žláza
• Glandula thyroidea (15 - 20 g, přední strana
průdušnice pod štítnou chrupavkou)
• Dva navzájem spojené laloky thyroidálním
istmem, někdy lobus pyramidalis
• Silná vaskularizace
• Kruhové folikuly (aciny) s jednou vrstvou
folikulárních buněk (T3/T4)
• Dutina vyplněná koloidem
• Kapiláry s fenestracemi
• Parafolikulární (C-) buňky (kalcitonin)
• Již 29 den gravidity (Tg), T4 - 11. týden
Folikuly představují základní funkční jednotky štítné žlázy
Jód a sekrece hormonů – obecný pohled
• NIS (Na+/I- symporter)
• PDS (pendrin)
• TPO (thyroidální peroxidáza)
• TG homodimery a jejich jodace –
MIT a DIT
• DUOX1 a 2 – spolu s TPO oxidace
jodidu a přenos do struktury TG
• TPO - spojení DIT+DIT (T4) nebo
DIT+MIT (T3)
• Pinocytóza a fagolysozomy
• Dejodace MIT a DIT – DEHAL1
(jodotyrosin dehalogenáza)
• Další proteiny (TSHR)
• Transkripční faktory (TTF-1, TTF-2,
PAX8, HNF-3)
Dietární jód
- Biodostupnost organického i anorganického I
- ECF + Ery, sliny, žaludeční šťáva
- mateřské mléko
- I- fitrovány s pasivní reabsorpcí 60 – 70 %
- Ztráty stolicí (10 – 20 mg/den)
- Nejvyšší denní příjem u Japonců (několik mg)
- V řadě zemí příjem klesá – stravovací návyky
Klinický význam
- Endemická struma
- Endemický kretenismus
Osud jodu ve folikulárních buňkách
NIS
- Koncentrování I ve folikulárních buňkách
- Transport dalších anionů (TcO4
-, ClO4
-, SCN-) – klinický význam
- Slinné žlázy a prsní žláza, choroidní plexus, žaludeční sliznice,
cytotrofoblast, syncytiotrofoblast
- Ztráta nádorové tkáně koncentrovat I
- TSH
- (+) transkripce
- (+) prodloužení doby setrvání v PM
Pendrin
- i ledviny (Cl-/HCO3
- exchanger) a vnitřní ucho
Chloridový kanál 5 (ClCn5)
- ?
DEHAL1
-MIT a DIT a recyklade jodu
IYD
-Jodotyrosin dejodáza
-MIT (+++), DIT (+)
Klinický význam
-Mutace
-Deriváty thiomočoviny – methimazol,
karbimazol, propylthiouracyl (TPO)
Oxidace, organifikace jodu a syntéza MIT/DIT
- Organifikace = inkorporace I do MIT a DIT
- TPO v součinnosti s DUOX1 a DUOX2 – generování peroxidu
- DUOX1/2 – NADPH, Ca2+-dependentní oxidázy
- Vznikají I2 a I+
- DUOXA2 – maturace a inkorporace DUOX2
- Stimulace TSH
- T3 a T4 – katalýza TPO
- Tg – tyreoglobulin, 660 kDA homodimer
- Tg – 134 tyrosinů / 25 – 30 jodováno / jen 3, resp. 4, se podílí na
T4 a T3
- 3 – 4 molekuly T4 v Tg (fyziologické podmínky)
- Pouze 1 T3 v Tg
Sekrece T3 a T4
- Výrazná zásoba versus malý denní obrat (kolem 1 %)
- Zásoba činí cca 5000 mg T4 – eutyreoidní stav cca 50 dní
- Makropinocytóza a mikropinocytóza (apikální membrána)
- Endocytóza
- Fúze s lysozomy
- Selektivní proteolýza (cathepsin D a D-like thiolové proteázy,
aktivní při nízkém pH)
- uvolnění hormonů z Tg v lysozomu
- Možný cytosolický transportér? (MCT8)
- T4 přístupné pro dejodázy D1 a D2 – modulace systemické
konverze?
- Inhibice sekrece T4 jodidem
TSH a sekrece T3 a T4
- TSHR
- Vazba TSH
- TRAb (TSHR-stimulating antibody )
- TBAb (thyroid-blocking antibodies )
-LH (+)
-hCG (+)
- G prot. – 11 subtypů a podjednotky
- Gs
- Gq/11
- PLC + Ca2+
- eflux jodidu, tvorba peroxidu,
jodace Tg
- PKA
- Vychytávání jodidu
- Transkripce Tg
- Transkripce a tvorba TPO a NIS
Transport T3 a T4
TBG
- Glykoprotein
- Jedno vazebné místo pro jodotyronin
- Poločas cca 5 dní
- Klinický přesah – sepse, kardiopulmonální
chirurgie – štěpení proteázou z polymorfonukleárů
– součást obranné reakce?
Transthyretin
- Vazba 1 molekuly T4, ale s nízkou afinitou
- Poločas cca 2 dny
- CSF – význam ?
- Klinický přesah – amyloidní polyneuropatie
Albumin
- Nízká afinita
- Malý význam pro transport T3/T4 (max. 10 %)1
Nízká rozpustnost jodotyroninů determinuje jejich reverzibilní vazbu a transport plasmatickými proteiny
Další – lipoproteiny (3 – 6 %)
Volné T3/T4
Koncentrace a saturace TBG je hlavním determinantem volné frakce T4
Význam glomerulární filtrace
Glukuronidace T4 = způsob eliminace T4G
žlučí
Transport T4/T3 přes PM a jejich buněčný osud
Transportní systémy:
- MCT8 (monocarboxylate transporter 8)
- MCT10 (monocarboxylate transporter 10)
- OATP1C1 (organic anion transporting polypeptide 1C1)
(HEB)
Exprese v různých tkáních T3, T4, rT3
CNS (astrocyty) T4
Transport T3 je obousměrný
Význam dejodázy typu II
Extrahypofyzární tkáně
- 90 % T3 je v cytosolu
- 10 % T3 v jádře
Hypofýza
- 50 % T3 v cytosolu
- 50 % T3 v jádře
Dejodace a (seleno)dejodázy
- všechny dejodázy vyžadují přítomnost thiolu jako
kofaktoru (glutathion (GSH), thioredoxin (TRX),
glutaredoxin (GRX))
- D1 je hlavním zdrojem plasmatického T3
- D3 je nejvýznamnějším „deaktivačním“ enzymem s
overexpresí v nádorové tkáni
Zdroje intracelulárních T3 a T4
D2 představuje zdroj doplňkového
jaderného T3
Tkáně, pro něž je „přísun“ T3 zcela
kritický:
- Kortex
- BAT
- PIT
Fyziologický význam:
- Normální vývoj
- Regulace funkce štítné žlázy
- Chlad
Preferenční využití plasmatického T3
Klinický přesah
- Amiodaron (D1/D2 (-))
- Propylthiouracil (D1 (-))
- Glukokortikoidy (D3 (+))
T3/T4 – mechanismus účinku
-TR
-TRa1
-TRb1
-TRb2
-TRb3
-Heterodimer s RXR
- Vazba na TRs
- T3 s 15-násobnou afinitou v porovnání s T4
CNS, BAT, kosterní svalovina, GIT,
plíce, srdce
Všechny tkáně, hlavně ledviny a
játra
Hypothalamus a hypofýza
Velmi nízká exprese, zejména
játra, ledviny, plíce
ZpětnovazebnáregulaceT3/T4Bradykardie,hypotermie
Fyziologické účinky hormonů štítné žlázy
- Nejaderné receptory
- Interakce s adaptorovými proteiny
- Regulace transkripční aktivity
- cAMP
- MAPK
- Ca2+-ATPáza (+)
- Na+/H+ antiporter (+)
Buněčná odpověď
- Normální vývoj a růst
- Kontrola metabolismu
Orgánově specifické účinky hormonů ŠZ
Kosti
- Vývoj a růst kostí
- Regulace aktivity osteoblastů, osteklastů a chondrocytů
- hyperthyreóza – riziko osteoporózy
Kardiovaskulární systém
- (+) Inotropní a chronotropní efekt
- (+) Srdeční výdej a IVF
- (-) cévní rezistence
- změny v transkripční aktivitě:
-Ca2+-ATPáza
-Fosfolamban
-Myosin
b-AR
-AC
-Na+/Ca2+ exchanger
-Na+/K+-ATPáza
-Napěťově řízené IK
Tuková tkáň
- (+) diferenciace tukové tkáně a proliferace adipocytů
- (+) lipogenní enzymy
- (+) buněčná akumulace lipidů
- (+) uncoupling proteny a rozpojení oxidativní fosforylace
- Hypertyroidismus (+) lipolýzu
- (+) b-AR
- (-) fosfodiesterázová aktivity
- (+) cAMP
- Hypothyroidismus (-) lipolýzu
(+) aktivita HSL
Játra
- regulace metabolismu triglyceridů, lipoproteinů a cholesterolu
- (+) metabolismus MK
- (+) glukoneogeneze
- (+) mitochondriální respirace
CNS
- Exprese genů spojených s myelinizací, buněčnou diferenciací,
migrací a signalizací
- Axonální růst a další vývoj
GIT
- (+) resorpce monosacharidů
- (+) motilita
Regulace ŠZ – hypothalamo-hypofyzární osa
Syntéza a sekrece hormonů štítné žlázy je regulována zpětnovazebným mechanismem.
TRH
- hypothalamus, CNS, C buňky ŠZ, b buňky pankreatu,
myokard, reprodukční orgány (prostata, testes),
páteřní mícha
- Nutnost T3 i T4 a význam D2
- TRH-DE (TRH-degrading ectoenzyme)
TSH
- Poločas cca 30 min
- Pulzní sekrece, návaznost na cirkadiánní rytmy
- Změny magnitudy – hladovění, nemoc, chirurgický
výkon
- Leptin, ADH, GLP-1, glukokortikoidy, a-adrenergní
agonisté, prostaglandiny, TRH (+)
- T3/T4, gastrin, opioidy, glukokortikoidy (vysoké
dávky), serotonin, CCK, IL-1b a 6, TNF-a,
somatostatin (-)
Deficit a nadbytek jodu
Deficit
- Prudký pokles T4, vzestup TSH
- Žádné změny v T3
- Zvýšení syntézy NIS, TPO, Tg, organifikace jodu a obratu Tg
- Zvýšení D2 v CNS, hypothalamu a hypofýze
- Stimulace folikulárních buněk (TSH)
- Dlouhodobý deficit – snížení D3
- Pokles suplementace pod 75 µg/den (Čína, Indie, Indonésie,
Afrika)
- hypothyroidismus
Nadbytek
- Zprvu nárůst, poté pokles organifikace jodu (Wolff–Chaikoff
effect)
- Dlouhodobé podávání vysokých dávek jodu =
hypothyroidismus a struma
- Snížená tvorba NIS
- Okamžitá inhibice sekrece hormonů ŠZ
Funkce štítné žlázy u plodu a novorozenců
Štítná žláza a vývojové etapy
Fetální štítná žláza - kvalitativní i kvantitativní odlišnosti
- 10-násobně vyšší produkce T4
- D1 (-), D3 (+; játra, kůže, tracheobronchiální systém, urotheliální systém, epitelie GIT) – T3(-), rT3 (+)
- D2 – vznik T3 v tkáních
- Počátek koncem prvního trimestru
- TSH vyšší než u matky během celého vývoje
- Téměř nulové interakce s matkou s výjimkou placentárního transportu T4, ale vysoká exprese D3 v děloze a
placentě
Štítná žláza u novorozenců - kvalitativní i kvantitativní odlišnosti
- Zvýšená hladina TBG
- Nižší hladiny T4 v porovnání s matkou
- Nízká sérová hladina T3, zvýšené hladiny rT3 and T3SO4
- Prudký vzestup TSH 2 – 4 hodiny po porodu, pokles do 48 hodin
- Prudký vzestup T4, T3, Tg – 24 hodin (+D1 a D2, adrenergní stimulace D2 in BAT)
Štítná žláza a stárnutí
- Normální hladina T4, snížená hladina T3
- TSH dle suplementace jodem
- Výhodnost poklesu hladin hormonů štítné žlázy - dlouhověkost
Funkce štítné žlázy během hladovění a nemoci
Hladovění
- Pokles plazm. T3, vzestup rT3, T4 bez
změny
- Upregulace D3
- Pokles spotřeby kyslíku
- Zpomalení srdeční frekvence
- Pozitivnější dusíková bilance
= mechanismy šetřící energii a proteiny
- Chronická malnutrice – pokles plasm. T3
Nemoc
- Změny konverze T4 na T3 (D2) – vazba na TSH
- IL-6
- Vzestup intra- a extracelulárních ROS = změny v aktivitě dejodáz – snížení konverze T4 na T3 ALE beze změny
v D3
- Možná terapie – infuze TSH + GHRP2
- Bipolární poruchy – (+) TSH, (-) T4
- Těžké deprese – (-) TSH, (+) T4
Hormony a štítná žláza
Glukokortikoidy
- Pokles pulzní sekrece TSH a sekrece TRH (ak.)
- Zvýšení aktivity (exprese) D3
Pohlavní steroidy
- Estrogeny
- Vzestup TBG
- TSH (+ 15 – 20 %)
- Androgeny
- Pokles TBG
GH
- (+) T3, (-) T4
- dejodázy
Hypothyreóza
Poruchy osy HYP-ADH-ŠZ včetně mutací
Goitrogeny a léčiva
Primární versus sekundární
- Citlivost na chlad
- Suchá chladná pokožka
- Zpomalení pohybů
- Pomalá tichá řeč
- Bradykardie
- Retence vody
- Psychomotorická retardace (děti)
- Myxedém (hromadění komplexů
proteinů, polysacharidů, hyaluronové
kyseliny a kyseliny chondroitinsírové v
kůži)
- Hypotyreóza od narození = kretenismus
Hyperthyreóza
Gravesova choroba, difuzní toxická
struma, toxická nodulární struma,
nevhodná farmakoterapie, nadbytečný
příjem jodu, thyroiditida, folikulární
karcinom, nádory produkující TSH
- Zvýšený BMR
- Změny v reaktivitě na katecholaminy
- Exoftalmus (infiltrace extraokulárních svalů
a tkáně lymfocyty a fibroblasty (periokulární
fibroblasty)
- Neklid
- Tachykardie
- Hyperventilace
Hypo- versus hyperthyroidismus
Parametr Hypothyreóza Hyperthyreóza
BMR (-) (+)
Metabolismus cukrů Glukoneogeneze (-)
Glykogenolýza (-)
Glykémie (N)
Glukoneogeneze (+)
Glykogenolýza (+)
Glykémie (N)
Metabolismus proteinů Proteosyntéza (-)
Proteolýza (-)
Proteosyntéza (+)
Proteolýza (+)
Svalová hmota (-)
Metabolismus lipidů Lipogeneze (-)
Lipolýza (-)
Sérový cholesterol (+)
Lipogeneze (+)
Lipolýza (+)
Sérový cholesterol (-)
Termogeneze (-) (+)
Autonomní nervový
systém
Plasmatické katecholaminy
(N)
Zvýšená reaktivita – b-AR
(+)
Plasmatické katecholaminy
(-)
Vyšetření osy hypothalamus – adenohypofýza
– štítná žláza
TSH – imunometrické metody
Celkové T3 a T4 – imunochemické metody (imunoeseje)
Volné T3 a T4
rT3
Hladina protilátek - (anti-Tg, anti-TPO, TSIs – thyroid-stimulating
immunoglobulins
Tyreoidální uzly – UZ, biopsie, scan – I-123, Tc-99