Teratogeny • Teratogen je látka, jejíž působení na embryo nebo plod způsobí jeho abnormální vývoj • Může působit jak přímo, tak přes mateřský organismus Lidské teratogeny • Fyzikální (záření, teplo, mechanické vlivy) • Chemické (chemikálie, léky) • Biologické (infekce, plísně…) • Metabolické dysbalance (onemocnění matky) Působení teratogenu • Na úrovni molekulární – struktura a funkce nukleových kyselin (genů) a proteinů • Na úrovni buněk – apoptosa, proliferace a migrace • Na úrovni organismu – energetický metabolismus Učinek teratogenu závisí na: • Dávce • Délce působení • Času působení • Genetické výbavě plodu i matky Dávka a délka působení • Jednotlivá dávka v graviditě znamená daleko menší riziko pro plod než dlouhodobé a pravidelné užívání • Nízká dávka má menší vliv jako dávka vysoká – prahový efekt Kritické vývojové periody • Do 14.-18. dne po koncepci platí pravidlo „vše nebo nic“ • 18.-90. den období organogeneze - tj. nejcitlivější období pro vznik VVV • Mezi 5.-7. týdnem gravidity je nejvíce senzitivních period pro jednotlivé orgány Jednotlivá kritická období • 3.-6. týden - CNS, srdce • 4.-7. týden - končetiny a oči • Konec 6.-8. týden - zuby • Konec 6.- začátek 12. týdne - patro • Polovina 7.-12. týden - zevní genitál • 4.-12. týden - uši Mezi 5.-7. týdnem - nejvíce senzit.period Záření • Vliv mutagenní • Vliv teratogenní - růstová retardace, velké VVV až smrt plodu • Hraniční dávka 0,6 Gy • Teratogenní dávka 2,0 Gy • Běžná vyšetřovací rtg. dávka 0,01Gy Hypertermie • Příčina - hyperpyrexie při infekci, (zaměstání, sauna, slunění) • VVV- defekty neurální trubice, mikroftalmie, hypoplasie středové části obličeje, PMR Léky Genetická výbava plodu i matky ovlivňuje: • Placentární transport • Absorpci léku • Metabolismus • Distribuci • Vazbu na receptory • Rozdělení léků pro praxi do kategorií • A • B • C • D • X • Food and Drug Administarion, 1980 A • V kontrolovaných studiích nebylo prokázáno riziko pro plod v I. trimestru ani ovlivnění vývoje plodu v dalším období gravidity • Přípravek se jeví jako bezpečný B • Reprodukční studie na zvířatech neprokazují riziko pro plod, ale chybí kontrolované studie u žen • Reprodukční studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky, které však v kontrolovaných studiích u žen nebyla potvrzeny C • Studie na zvířatech potvrzují teratogenní, embryotoxický či jiný nežádoucí účinek na plod, ale kontrolované studie u žen nejsou • Chybí studie na zvířatech a člověku • Přípravek se má podávat opatrně a pouze v případech, kdy benefit pro ženu z jeho podání převyšuje potenciální riziko pro plod D • Je prokázané riziko pro lidský plod • Lék je možné podat v situaci, kdy je jeho podání pro ženu nezbytné např. život zachraňující a kdy není jiný bezpečnější lék pro plod k dispozici X • Studie na zvířatech i na člověku jednoznačně prokazují teratogenní účinek • Jsou to léky absolutně kontraindikované v graviditě Nejčastěji zmiňované léky s teratogenním účinkem • Thalidomid • Hydantoin • Valproová kyselina • Warfarin • Trimetadion • Aminopterin • Methotrexat • Cyklophosphamid • Retinoidy • Lithium • Antithyreoidika • Androgeny • Penicilamin • Enelapril, Captopril • Antituberkulotika-Streptomycin Thalidomid • Poruchy organogeneze-redukční deformity končetin, vady srdeční, GIT, urogenitálního traktu, orofaciální, mikroocie, defekty CNS • Antiproliferativní působení (t.č. cytostatikum) Hydantoinátový syndrom • Mírná faciální stigmatisace, hypoplasie středové části obličeje, růstová retardace, poruchy chování, mírná MR, hypoplasie prstů, nehtů • Antiepileptika zvyšují obecně riziko VVV asi 3x vyšší riziko při kombinované terapii ale riziko při epi záchvatech je ještě vyšší • Prevence - Acidum folicum Aminopterin a Methotrexat • Antagonista kyseliny listové • Faciální dysmorfie, rozštěpy obličejové, malá dolní čelist, anomálie uší, hydrocefalus, růstová a mentální retardace, aborty Warfarin • Kumarinové antikoagulans • Faciální dysmorfie - hypoplasie nosní chrupavky • Defekty CNS Retinoidy • Rozštěpové vady obličeje, mikrognatie, oční anomálie, dysplasie uší • Vady CNS • Hypoplasie thymu • Defekty končetin Obecná pravidla léčby žen • Pamatovat, že ženy ve fertilním věku mohou být těhotné • Vyhýbat se lékům s prokázaným teratogenním účinkem či se zajistit účinnou antikoncepcí • Volit starší dlouhodobě prověřené preparáty a raději jen monoterapii Infekce • Toxoplasmosa • Rubeola • Cytomegalovirus • Herpes viry • Others (enteroviry, parvoviry, HIV, příušnice, spalničky, syfilis) • TORCH Toxoplasmosa • Riziko fetální infekce a poškození se mění s délkou gravidity 1. trimestr – riziko infekce 4-15%, hrozí ale těžší postižení (encefalitida, hydrocefalus, hepatitis, ascites) 2. trimestr – riziko infekce 30%, postižení těžší až lehké (ložiska v CNS, hydrocefalus, event. příznaky postižení chybí a projeví se později v dětství nejčastěji jako chorioretinitis) 3. trimestr – riziko infekce 60%, děti klinicky po porodu v pořádku • Průkaz akutní toxoplasmosy – Serokonverze nebo podstatný vzestup protilátek (3 týdny odstup) – Positivní IgG při negativním IgM v prvních 2 trimestrech = chronická infekce matky bez rizika pro plod (ve 3. trimestru však nutné ještě došetřit, pro možnost infekce v počátku grav.) – Avidita protilátek (nejčastěji IgG) je vysoká u chronické infekce a vylučuje infekci v posledních 3 měsících. – DNA analýza (PCR) + serologie • Prenatální diagnostika – Dříve vyšetřování protilátek z krve plodu – Nyní PCR a současně UZ sledování plodu Rubeola • VCC (persistující ductus arteriosus, hypoplasie a stenosa arterie pulmonalis, defekty septa, Fallotova tetralogie) • Postižení oka (katarakta, glaukom, mikroftalmie až slepota) • Postižení sluchu • Mentální retardace • Žloutenka, hepatospenomegalie • Prevence – očkování Cytomegalovirus • Primoinfekce či reaktivace latentního viru event. infekce jiným kmenem CMV • Při primoinfekci je riziko přenosu na plod cca 40% a riziko klinického postižení 10-15%, závažnost různá. • Příznaky – poškození CNS s následnou PMR, IU růstová retardace, hluchota, hepatosplenomegalie • Prenatální diagnostika – serologie, DNA-PCR Varicella zoster • Kožní léze, ulcerace, jizvení až defekty končetin • Poškození CNS, PMR • Oční vady • Prenatální dg. - serologie, DNA-PCR Metabolické dysbalance • Fetalní alkoholový syndrom (FAS) • Fenylketonurie (PKU) • Cukrovka -Diabetes mellitus (DM) • Hypothyreosa Fetální alkoholový syndrom • Hypotrofie, růstová retardace, PMR • Faciální dysmorfie • VCC • Defekty končetin • Abusus 60g čistého alkoholu den dlouhodobě • Spolupůsobí malnutrice matky, deficit as.folicum, horší lékařská péče... Fenylketonurie • DPM, dědičnost AR, incidence 1/10000 • V důsledku deficitu enzymu fenylalaninhydroxylasy nebo kofaktoru tetrahydrobiopterinu nedochází k přeměně aminokyseliny fenylalaninu na tyrozin. Příznaky – zvracení, zapáchající moč myšinou, suchá světlá pokožka, plavé vlasy, křeče, změny EEG, PMR. • Detekce – novorozenecký screening • Léčba – celoživotní dieta s nízkým obsahem fenylalaninu • Nedodržování diety v graviditě - růstová retardace - mikrocefalie - VCC - mentální retardace Diabetes melitus • Pokud dlouhotrvající metabolická porucha, špatně kompenzovaná a s vaskulárními komplikacemi je riziko VVV pro plod 2-3x vyšší • Diabetická embryopathie – CNS - anencefalie, mikrocefalie – kardiovaskulární a genitourinární VVV – skelet - syndrom kaudální regrese – obličej - rozštěpy, postižení oční • Je-li glykemie před početím a v graviditě udržována v mezích normy, klesá riziko vrozených vad na úroveň běžné populace Genetické poradenství • Primární prevence (prekoncepční porada, na základě anamnézy návrh optimálního postupu) • Sekundární prevence (upravit terapii v graviditě, zajistit specifickou prenatál. diagnostiku) • Krajní řešení - UPT z genetické indikace Doporučení k UPT z genetické indikace • Zákon ČNR č.66/86 a vyhl. MZČSR 75/86 o UPT částka 14 Genetická indikace k UPT • Indikuje erudovaný genetik do konce 24.týdne gravidity Důvody k UPT z genetické indikace • Závažné postižení plodu prokázané metodami prenatální diagnostiky • Závažná dědičná porucha s rizikem postižení plodu nad 10% • Prokázané působení teratogenů a mutagenů na plod (podloženo zdravotní dokumentací!!!)