Patofyziologie jako integrující lékařský obor Etiologie a patogeneze nemocí Definice zdraví Problém normality v medicíně Referenční intervaly Patofyziologie (PF) jako lékařský obor • lékařská disciplína (obor) zabývající se studiem nemocí, konkrétně jejich o etiologií a patogenezí – fyziologie = jako funguje zdravé tělo – patofyziologie = jako (ne)funguje nemocné tělo • PF je “fyziologií narušeného zdraví” • PF vysvětluje funkční konsekvence chorobného procesu = otázky proč? a jak? • PF studuje zejména dva procesy – etiologie nemoci = příčina nemoci, tj. co (jaké faktory) způsobuje nemoc, proč se začne rovíjet – patogenezi nemoci = rozvoj nemoci, tj. jakým způsobem se nemoc rozvíjí – příbuzné disciplíny – patologie (patologická anatomie) = popisuje anatomické změny, které nemoc způsobuje – epidemiologie = studuje choroby na úrovni populace PF spojuje základní biomedicínský výzkum s klinickou medicínou • PF je založená na experimentálních výsledcích a klinickém pozorování, – experimentální přístupy • molekulární biologie, genetika, imunologie, … • modely (in vitro (tkáňové kultury), zvířata, simulace a modely, … • lidské subjekty a vzorky (DNA, proteiny, tělní tekutiny, tkáně) – klinické studie • observační • nezasahujeme, pozorujeme a hodnotíme výsledek po nějakém období např. podle toho, čemu byl člověk vystaven nebo je nositel • intervenční • něco je záměrně ovlivněno (např. lékem, operací aj.) a hodnotíme efekt u dvou skupin (intervence vs. kontrola) WHO definice zdraví • „Zdraví není jen absence nemoci či poruchy, ale je to komplexní stav tělesné, duševní i sociální pohody (tzv. well-being)“ • Preamble to the Constitution of the World Health Organization as adopted by the International Health Conference, New York, 19-22 June, 1946 • signed on 22 July 1946 by the representatives of 61 member states (Official Records of the World Health Organization, no. 2, p. 100) and entered into force on 7 April 1948 • definice se nezměnila od roku 1948! • tuto definici chápeme jako jisté naznačení ideálního stavu, ke kterému se více či méně přibližujeme • upozorňuje na pozitivní stránku zdraví, tj. na uspokojování základních potřeb člověka, jeho aspirací, vztahů i cílů • biologické zdraví je spojeno s pocitem životního uspokojení i celkové pohody, a to nezávisle na metodách jejich zjišťování a měření • zvyšování dobré pohody jedince tvoří podstatný vklad pro posilování jeho zdravotního stavu – analogicky to platí i o činnosti řady společenských skupin a organizací, uvažuje se o zdravé rodině, přátelských skupinách, škole, profesi, obci, ale i obecné politice Rozlišení mezi zdravím a nemocí • označení za nemocného může mít pro jednotlivce velké psychologické i sociální následky • nemoc a zdraví jsou však zároveň přírodním a kulturním fenoménem • jakýkoliv zákon o zdravotní péči musí vycházet z definice zdraví, avšak rozdíl mezi zdravím a nemocí není snadné definovat – viz dále definice zdraví a interindividuální variabilita a „normalita“ • nemoc se vnímá subjektivně, tj. jako individuální zážitek poruchy „cítění se“ nebo „necítění se dobře“, jako pocit churavosti, utrpení, ohrožení, strachu, starosti a bolesti, nevýkonnosti, selhání • objektivně rozpoznává nemoc lékař podle příznaků porušené struktury a funkce, a to i nezávisle na tom, jsou-li subjektivně vnímány i pacientem Dva přístupy k definici zdraví • funkcionalistická definice (objektivní) – každý orgán a orgánový systém má v těle nějakou funkci (která je měřitelná) a pokud je tato funkce změněná znamená to nemoc • zdraví je pak normální funkční schopnost organismu (a jeho částí) vykonávat všechny funkce za typických okolností s alespoň typickou účinností (s tím souvisí i pojmy adaptace a homeostáza) – nutnost definice normy (referenční populace – statistický • nemoc je to, co je předmětem zdravotní péče • nebere a priori v úvahu subjektivní hledisko (pacienta), i když časem může téměř každá nemoc způsobovat dyskomfort, nemohoucnost, bolest, utrpení a tím působit i subjektivně – celá řada stavů, které toto vyvolávají ale nemocemi nejsou (prořezávání zubů, menstruace, gravidita, …) • normativní definice (subjektivní) – člověk má nějaké aspirace a cíle a pokud je jeho stav adekvátní k dosažení cílů, je zdráv • slepota, amputace kočetiny, trpaslictví či autismus nejsou chorobami pokud se na ně člověk adaptuje popř. pokud nestojí v cestě jeho cílům Etiologie nemocí • endogenní = vnitřní faktory – vrozené (kongenitální) • genetické (monogenní vs. polygenní dědičnost) • malformace v důsledku prenatální expozice virům a toxinům • fetální programováníá – získané • metabolické • imunitní • cirkulační • neoplazie • exogenní = zevní faktory – fyzikální • mechanické, termické, ionizující záření, elektrika, … – chemické • xenobiotika vč. léků (vedlejší a nežádoucí účinky) • toxiny a jedy • environmentální kontaminanty • potravní řetězec • kouření a znwčištění ovzduší • nadbytečný nebo nedostatečný nutriční příjem – biologické • infekce (bakterie, viry, kvasinky, parasité, …) • toxiny • priony – psychologické a sociální • mentální trauma • stres naprostá většina chorob má multifaktoriální původ, u většiny je také jistá (větší či menší) účast genetiky Míra vlivu jednotlivých faktorů GENETICKÉNEGENETICKÉ • nemoci z jedné velké příčiny (monofaktoriální) – jeden faktor je dostatečně potentní k tomu vyvolat sám o sobě nemoc – prostředí a životní styl hrají obecně malou či zanedbatelnou roli – příklady • multifaktoriální (= komplexní) nemoci – jsou výsledkem spolupůsobení vícero faktorů jak vnitřních tak vnějších • tzv. “civilizační nemoci” – příklady • obezita • diabetes • ateroskleróza • alergie • nádory alternativní model nemoci nemoc jako plynulá funkce znaku Nemoci podle počtu etiologických faktorů a genetické podmíněnosti – fakticky kontinuum početpredisponujícíchgenů celkový počet etiologických faktorů 10 10 monofaktoriální (úrazy, vysoce virulentní infekce) monogenní (cystická fibróza, familární hypercholesterolemie, ...) “single” gen oligogenní (T1DM, celiakie, AMD, Crohnova chroba, ...) “major”/”modifier” geny komplexní (hypertenze, obezita, T2DM, nádory, ...) n genů v interakci fenokopie (obezita), degenerativní onemocnění, ... Patogeneze nemocí • odpověď organizmu na působení etiologického/ých faktoru/ů – adaptace = nový stav, ale bez omezení funkčních schopností = není to choroba – dysadaptace = limitace funkce (i latentní či subklinická) = choroba • patogeneze = sekvence molekulárních, buněčných, tkáňových a orgánových změn/procesů od okamžiku iniciálního kontaktu/expozice etiologickému faktoru(ům) do klinické manifestace choroby vč. její progrese a event. smrti – orgánově-specifické nemoci • proces omezen na jediný orgán (popř. systém) • ale zpravidla jen v počátku nemoci • později se většina nemocí stává systémovými – např. tumory, jaterní steatóza a fibróza, … – systémová • některé nemoci systémové od samého počátku • např. systémové autoimunity SYSTÉMOVÉORGÁNOVĚ-SPECIFICKÉ Běžná nepochopení • ateroskleróza (AS) je někdy označována jako příčina (etiologie) ischemické choroby srdeční (ICHS) • nicméně progrese AS procesu od iniciálního klinicky němého stadia tukového proužku („fatty streak“) do manifestní okluzivní choroby koronárních tepen je kontinuum (tj. patogeneze) • příčina (etiologie) AS je multifaktoriální, přičemž dnes známe jen některé z faktorů (rizikové faktory) – zevní – dieta, fyzická aktivita, kouření – vnitřní – genetická predispozice, metabolismus, zánět, … • ICHS je tedy pozdní klinickou manifestací AS Klinická manifestace nemocí • diagnostika nemocí je založená na rozpoznání a správné interpretaci známek manifestace choroby • symptom (příznak) = jednotlivý rys (projev) nemoci pozorovaný subjektivně pacientem nebo objektivně druhou osobou (lékařem) – anamnéza – fyzikální vyšetření – diagnostické metody (laboratorní, rentgen, ultrazvuk, …) • typický soubor symptomů (příznaků) obvykle vyskytujících se společně tvoří syndrom – ale! mnoho nemocí (nozologických jednotek) se projevuje totožným způsobem (syndromem), takže je třeba rozhodnou mezi „pracovními hypotézami“ pomocí logicky volených testů co konkrétně v daném případě vedlo k tomuto stavu = diferenciální diagnostika Nozologická jednotka (nemoc) vs. syndrom Patofyziologie vs. klinická medicína patofyziologie pracuje induktivně klinická medicíne deduktivně Vývoj nemoci v čase (progrese) • PF obvykle učí prototypický, léčbou neovlivněný proces, realita je samozřejmě jakkoliv komplexní – různý moment zachycení (diagnostiky) nemoci – terapie etiologie patogeneza Stádia nemoci • individuální “pozadí” resp. konstituce jedince – zejm. soubor genetických dispozic, celoživotní kumulace škodlivých vs. protektivních aktivit jedince a komorbidit – výsledek je vždy unikátní, proto nemá žádná nemoc identických průběh u různých lidí – rizikové faktory • variabilní expozice faktorům ovlivnitelným • dieta, kouření, drogy, pohyb, rizikové činnosti (motorismus, některé sporty, sexuální promiskuita, …) • a neovlivnitelným • životní prostředí (znečištění, potravní řetězec) • geografické, klima, historická kontext, sociální zvyklosti, trendy • pre- nebo subklinické stadium – latentní – projeví se při zátěži – prodromální – typicky nespecifické příznaky ohlašující nástup nemoci • např. únava, slabost, anorexie, bolest, horečka, … • akutní stadium (omezený počet dní, např. 1 den až 1 měsíc) – může být prudké a závažné, rekonvalescence třeba delší, ale nakonec dojde k restituci zdraví • chronické stadium (delší než by bylo typické pro danou chorobu) – dlouhodobý, kontinuální proces, ale s různou intenzitou (viz dále) – může navazovat na akutní stadium • např. proto, že nemoc nemůže být plně eliminována (např. imunodeficience) – chronická nemoc od samého začátku • např. proto, že je vyvolávající činitel „skryt“ mechanizmům eliminace (např. intracel. parazit), nebo stále působí (kouření - chronická bronchitida), nebo je zasažen vlastní obranný systém (autoimunity), … Chronické nemoci – intenzita • exacerbace = zhoršení symptomatologie a tíže nemoci • remise = zmírnění až vymizení nemoci a jejích příznaků, buď spontánní nebo indukované léčbou – riziko znovuobjevení (relaps) • např. nádory – při současném stavu znalostí a léčby není jistota eliminace všech nádorových buněk • zbytková nemoc = detekovatelná velmi citlivými metodami, bez symptomatologie – např. leukemie – pravidelná PCR detekce genetických abnormalit charakterizujících leukemický klon • nosičství = v pacientově těla je přítomen mikroorganismus, ale nevede k rozvoji nemoci, riziko přenosu • komplikace = možné nežádoucí rozšíření/progrese nemoci i přes to, že je pacient léčen Smrt (exitus) – definice a chápání pojmu • smrt (organizmu) - zastavení životních funkcí spojené s nevratnými změnami, které znemožňují obnovení životních funkcí – umírání je postupný proces na jehož konci je smrt • usnadněním umírání se zabývá paliativní medicína – thanatologie - věda, zabývající se umíráním a smrtí – konstatování smrti • nepřítomnost dechu a srdeční akce - klinická smrt - zastavení životních funkcí, které lze ještě včasným vhodným zásahem někdy zvrátit (KPR) • nevratné vymizení všech funkcí celého mozku - mozková smrt – za několik minut po klinické smrti, za jistých okolností (např. podchlazení) později – nepřítomnost aktivity na EEG ale odpověď na evokované potenciály (BAEP) – apalický syndrom (např. v důsledku hypoxie, která poškozuje více vývojově mladší části – šedou mozk. kůru) • buněčná smrt – pouze část tkáně nebo orgánu – nekróza vs. apoptóza • příčiny smrti – přirozené • stáří – stárnutí začíná po skončení puberty (teorie stárnutí – mutace, teloméry, …) – délka života je charakteristická pro každý druh organismu; vychází z jeho genetického základu, ale poměrně výrazně ji ovlivňují i vnější okolnosti – průměrná délka života u člověka se prodlužuje (díky kvalitnější zdravotní péči, stravě, hygieně a zdravějšímu životnímu stylu) • podlehnutí nemoci (letální) – nepřirozené • vražda, zabití (člověk nebo predátor), poprava • sebevražda • euthanazie – usmrcení na žádost PROBLÉM NORMALITY V MEDICÍNĚ Interindividuální variabilita • fyziologická interindividuální variabilita znaků (tj. fenotypu) je důsledkem genetické variability – DNA sekvence kódujících i nekódujících úseků genomu je variabilní • tj. s výjimkou jednovaječných dvojčat nikdo nemá stejný genom • v populaci pro daný gen vyskytuje vícero variant (= alely) s různou populační frekvencí • genetická variabilita je výsledkem několika procesů: – 1) sexuální reprodukce – 2) nezávislé meiotické segregace • 23 párů ch.  223 kombinací = 8,388,608 různých gamet – 3) rekombinace (meiotický crossing-over) • >> kombinací než 8 miliónů – 4) mutageneze de novo • chyba při DNA replikaci – proof-reading DNA polymerázy ani mismatch DNA repair není 100% • působení externích mutagenů – 5) genetický drift a bottleneck – 6) přirozená selekce • interindividuální variabilita daného znaku je přítomna v celé populaci (tedy zdravých i nemocných) – nemoc jako plynulá funkce znaku – problém je rozlišit, co je normální a co patologické Diagnóza nemocí – problém “normality” • znaky, které se využívají k diagnostice nemocí mohou být • kvalitativní – alternativy ano/ne • např. rozštěp patra, prokázané nosičství mutace, vrozená srdeční vada aj. • = alternativní model nemoci • kvantitativní – měřitelné – nabývají nenulových hodnot u každého – kontinuální distribuce v populaci – typicky ovlivněny vícero faktory – kontinuální resp. odstupňovaný model zdraví a nemoci = nemoc jako plynulá funkce znaku • problém rozlišit co je a co není tzv. normální (raději fyziologické) Příklady distribucí znaků v populaci • záleží na počtu a síle přispívajících faktorů – pokud působí na daný znak hodně faktorů, které se vzájemně neovlivňují, je populační distribuce symetrická a někdy se blíží normálnímu rozložení • např. tělesná výška – mnoho malých stejně významných faktorů, např. genetika (jak vysocí jsou rodiče), výživa, vit. D, traumata v dětství, pohybová aktivita aj. – pokud je jeden faktor významně silnější něž ostatní, nebo pokud jsou mezi nimi interakce, je pak distribuce asymetrická, více vrcholová aj. • např. cholesterol – asymetrická distribuce protažená vpravo, protože přispívá mnoho malých (jako dieta, komorbidity aj.) ale taky několik významnějších faktorů (genetika) Normální rozložení • nejjednodušší (binomický) model vzniku zvonovité, popř. “normální” distribuce • normální distribuce vzniká, sečítá-li se vliv nekonečně mnoha nekonečně malých faktorů vytvářejících danou proměnnou veličinu – např. výšku těla, dlouhověkost, ... – matematickým vyjádřením normální distribuce je Gaussova křivka Normální rozložení Referenční interval • co může znamenat poloha pacienta v okraji (nebo i za okrajem) referenčního intervalu: – preinstrumentální chybu (např. příprava pacienta, způsob odběru krve) – instrumentální chybu (rozptyl měření nebo i systematickou chybu např. při spektrofotometrickém stanovení koncentrací látek) – intraindividuální zakolísání měřené veličiny – příslušnost do 5% zdravých osob, které bývají z intervalu vylučovány – eufunkční extrém (funkce individua je přitom dodržena) – nemoc, tj. skutečně patologickou hodnotu daného znaku normální (referenční) interval pro normálně rozložené parametry: průměr  2 SD pro asymetrická rozložení: 2.5 – 97.5 percentil 95 hodnot zdravé populace vs. morbidita a mortalita • zdravotně (= adaptačně) významné vlastnosti jsou v populaci pod selekčními tlaky • při změně podmínek se populace může dočasně dostat mimo adaptační optimum – typicky u tzv. komplexních nemocí • pokud není populace příliš daleko od optima v daném znaku, vzniká U křivka (symetrické okolo nejčastější hodnoty v populaci- např. mortalita v závislosti na hematokritu), • pokud je populace vzdálenější od optima v daném znaku, vzniká J křivka (posunutá mimo nejčastější hodnotu znaku v populaci, např. morbidita v závislosti na hladinách cholesterolu) • pak se obvykle upraví referenční interval bez ohledu na to, jaké část t.č. zdravé populace v něm leží („arteficiální“ nemoci jako např. hypertenze, hypercholesterolemie aj.) Diagnostika nemocí • diagnózu nemoci můžeme založit na mnoha způsobech vyšetření – doptání se (= anamnéza) – klinické vyšetření (inspekce, auskultace, palpace, …) – laboratorním (krev, moč, laváž, …) – instrumentálním (echo, rentgen, endoskopie, …) • obecné požadavky na diagnostické testy – reproducibilita = opakovaná měření vedou ke stejným výsledkům – validita = měřím skutečně to co chci – specificita = % subjektů bez nemoci, které test správně označil jako negativní (= true negativity) • 95% specificita = 95 ze 100 zdravých lidí je diagnostikováno jako zdraví, 5% je falešně pozitivních – sensitivita = % subjektů s nemocí, které test správně označil jako nemocné (= true positivity) • prediktivní hodnota testu - biomarkery – měříme něco, co může s určitou pravděpodobností indikovat rozvoj nemoci nebo jejich komplikací (stratifikace zdravých/nemocných podle rizika a cílená opatření) Populační a geografické aspekty • epidemiologie = studuje výskyt chorob v populaci a faktory, které k nim vedou (= rizikové faktory) – identifikace rizikových faktorů • průřezové studie ( frekvence nemoci u lidí exponovaných a neexponovaných nějakému rizikovému faktoru) • studie případy  kontroly ( frekvence rizikového faktoru u zdravých a nemocných) • longitudinální studie populačních kohort ( skupina lidí podobných charakteristik – např. věku – sledovaná po určité období, zjišťuje se rozvoj nemoci a expozice rizik. faktoru) – prevalence = % populace postižené nemocí v daném místě a čase – incidence = počet nových onemocnění za určité časové období – morbidita = nemocnost – mortalita = úmrtnost • epidemiologie je důležitá pro plánování zdravotní péče a zavádění preventivních (profylaktických) opatření – primární prevence = zabránění rozvoji choroby odstraněním rizik. faktorů – sekundární prevence = časná detekce nemoci (často v preklin. stadiu), kdy je dostupná léčba efektivní – terciární prevence = zabránění rozvoje komplikací při manifestním onemocnění efektivní léčbou Medicína založená na důkazech • MZD = angl. evidence-based medicine – klade důraz na rychlé využívání poznatků velkých studií (klinických i základního výzkumu) pro léčení pacientů tak, aby z nich nemocný měl co nejdříve užitek • snaha o sjednocení (guidelines) terapie dané nemoci • mezi dostupnými léčebnými metodami vybírá ty, které prokazatelně nejlépe fungují – prováděním randomizovaných (znáhodněných), podle pravidel kontrolovaných, multicentrických studií nebo metaanalýz • zhodnocení váhy důkazů o účinnosti léků  porozumění základní statistice!!! • individualizovaná (zosobněná) medicína = personalised nebo precision medicine – navazuje na MZD, ale všímá si právě variability a diskrepancí mezi odpovídavosti jednotlivců na terapii  studuje možné determinanty a možnosti individualizace terapie (“šité na míru”) podle individuálních charakteristik pacienta