Antitrombotická léčba
P. Smejkal
Rozdělení antitrombotické léčby
• antikoagulační (anti-IIa):
– nepřímé inhibitory trombinu (nutnost AT III): heparin, LMWH
– přímé inhibitory trombinu: hirudin a analoga, dabigatran
– kumariny – snižují hladiny na K vit. závislých faktorů: warfarin
• antitrombotická (anti-Xa):
– nepřímé inhibitory Xa (nutnost AT III): LMWH, pentasacharid
– přímé inhibitory Xa: xabany – rivaroxaban, abixaban
• antiagregační (antitrombocytární):
– ASA,
– ticlopidin, clopidogrel, prasugrel; elinogrel, ticagrelor
– inhibitory GP IIb/IIIa
• trombolytická: streptokináza, urokináza, rt-PA
• substituční:
– ATIII, aPC
Schéma plazmatické koagulace a některé z
možností jejího ovlivnění antitrombotickou léčbou
XII XIIa TF TFPI VII
XI XIa VIIa
IX IXa Pl
X X
Va XIII
II IIa
XIIIa
Fbg Fs Fi
Plg PL
t-PA FDP (DD)
Pl
VIIIa
Xa
Pl
Va
IIa
ATH
K
APC
Indikace antikoagulační léčby
- heparinu, kumarinů
• žilní trombóza a embólie
• fibrilace síní
• chlopňové srdeční náhrady
• umělé povrchy – HD, mimotělní oběh
• antifosfolipidový syndrom
• DIC
GLYKOZAMINOGLYKAN
HEPARIN
O
COOO
OH
OH
O
O
CH2OSO3H-
OH
NHCOCH3
GLUKURONOVÁ
KYS.
IDURONOVÁ KYS.
GLYKOZAMIN
N- ACETYL-6-O-SULFÁT
Funkce heparinu
• Prostřednictvím AT III:
– Reverzibilní vazba na AT III
– Potencuje vazbu AT III na FIIa a FXa (jejich inaktivaci):
• Na FXa se heparin nemusí vázat
• Na FIIa je nutná vazba heparinu
• Uvolňuje TFPI do oběhu
• Váže se i na buněčné povrchy:
– Trombocyty : DF 4
– Endotel
– Leukocyty
Rozdíl mechanismu reakce AT III s UFH a LMWH
Monitorace léčby heparinem
Terapie trombembolie:
• aPTT:
– prodloužení aPTT 1,5-2,5 R (2-3x)
• anti-IIa: 0,2-0,4 j/ml
• anti-Xa: 0,35-0,7 j/ml
•   TČ, norma reptilázový čas
Monitorace léčby heparinem
Aktivovaný koagulační čas
ACT (Activated Cloting Time)
• Aktivace koagulace kontaktními povrchy, např. kaolin
• V plné krvi: „bed side“ test
• V hrudní chirurgii při mimotělním oběhu
• Norma: 120 - 180 s
• Terapeutické hodnoty: 300 - 600 s
Nízkomolekulární hepariny
Účinná látka Název anti-Xa / anti-IIa
Nadroparin Fraxiparine 3,0
Dalteparin Fragmin 2,0
Enoxaparin Clexane 3,3
Bemiparin Zibor 8,0
Parnaparin 4,0
Tinzaparin 1,8
Certoparin 4,2
Monitorace léčby LMWH
• anti-Xa (odběr za 3-4 h. od aplikace s.c.):
– 0,2 - 0,4 j/ml - profylaxe
– 0,5 - 1,0 j/ml – terapie
• pouze hraničně  aPTT při terapeutickém
dávkování
Koagulační faktory vitamín K dependentní
• FII, FVII, FIX, FX
• karboxylaxe glutamové
kyseliny
• nutná k vazbě na fosfolipidy
přes Ca můstky
• koagulační faktory jsou
tvořeny, ale nejsou
koagulačně aktivní - PIVKA
formy (Protein Induced by
Vitamin K Absence /
Antagonist)
Přehled kumarinových preparátů
generický název poločas
etylbiskumacetát (Pelentan) 2 hodiny
warfarin (Warfarin) 72 hodin
fenprokumon (Marcoumar) 160 hodin
Monitorace léčby kumariny
Protrombinový čas (PT):
• terapeutické rozmezí:
• 2,0 – 3,0 INR (international normalized ratio)
• normální hodnota:
0,8 – 1,2 INR
t pac.
ISI (international senzitivity index)
-------
t norm.
Přímé inhibitory trombinu
(nepotřebují k účinku AT III)
• hirudin
• rekombinantní - lepirudin (Refludan)
• syntetické - argatroban – (Novastan)
- dabigatran – p.o. (Pradaxa)
• monitorace:
– aPTT - orientační
– Ecarinový test (ECT): ecarin štěpí FII na FIIa
nezávisle na Ca a fosfolipidech
– Hemoclot: měří anti-IIa aktivitu
Inhibitory Xa
• nepřímé
– působí prostřednictvím AT III
– syntetické pentasacharidy
– fondaparinux (Arixtra)
– idraparinux – prodloužený účinek (1x týdně s.c.)
• přímé - xabany
– nepotřebují k účinku AT III
– rivaroxaban (Xarelto),apixabam (Eliquis)
• monitorace: anti-Xa
Přímé inhibitory IIa a Xa
PT (INR) aPTT fibrinogen TČ
dabigatran
PRADAXA®
podle
metody
rivaroxaban
XALERTO®
Apixaban
ELIQUIS®
beze
změny
beze
změny
* relativně dlouhý poločas: * eliminace ledvinami:
- dabigatran 12-17 hodin - 80%
- rivaroxaban 5-11 hodin - 1/3
- apixaban 8-15 hodin - 1/4
Monitorace NOAC: běžně netřeba
• Pradaxa: orientačně aPTT, TT, plazmat. hladina „Pradaxa anti-IIa“:
2x150 mg denně 220 mg 1x denně
– Peak: 175 (117-275) g/l 71 (35-162) g/l (percentil 25.-75.)
– Nadir: 91 (61-143) g/l 22 (13-36) g/l (percentil 25.-75.)
• Xarelto: orientačně PT, plazmat. hladina na bazi anti-Xa:
20 mg 1x denně 10 mg 1x denně
– Peak: 215 (22-535) g/l 125 (91-195) g/l (percentil 5.-95.)
– Nadir: 32 (6-239) g/l 9 (1-38) g/l (percentil 5.-95.)
• Eliquis: orientačně PT, plazmat hladina na bazi anti-Xa:
2x5 mg denně2x2,5 mg denně
– Peak: 128 g/l (CV 10%) 32 g/l (CV 37%)
– Nadir 50 g/l (CV 20%) 21 g/l (CV 17%)
Antidota antikoagulační léčby
• Heparin, LMWH:
– Protamin
• Váže hepariny
• Nedostatečná neutralizace po s.c. aplikaci LMWH
• Warfarin:
– K vitamín
– Koncentrát protrombinového komplexu
• FII, VII, IX, X
– Mražená plazma
• Inhibitory IIa, Xa:
– Antidotum zatím jen pro dabigatran
– Koncentrát protrombinového komplexu
Cesty aktivace destiček
Fosfolipidy b. membrány
zánět
k.arachidonová
PGH2 Synt 1
Cyclooxygenase
Aspirin
NSAID
PGG2/H2
Prostacyclin TxA2 Trombin ADP
aktivace destiček
expozice GpIIbIIIa
inhibitory IIbIIIa
agregace
PGH2 Synt 2
PGG2/H2
Illoprost
Beraprost
ticlopidin, clopidogrel
Acetylosalicylová kyselina
• Irreverzibilní acetylace serinu 529 v COX-1
• Pokles:
• Aktivátoru destiček tromboxanu (TX) A2
• Jeho metabolitu tromboxanu TXB2 v séru
• 11-dehydro-tromboxanu B2 v moči
• Asi 30% je mimodestičkového původu
• 150x menší afinita k COX-2:
• Acetylace serinu 516
• 10% cirkulujících destiček obsahuje COX2
• Může být zdrojem TXA2
inhibice COX-1
~ acetylosalicylová kyselina (ASA):
~ Anopyrin, Godasal, Acylpyrin, Aspirin, Stacyl
~ 100 (200) mg denně
~ účinek po celou dobu života trombocytu
~ nutno vysadit minim. 5-10 dnů před operacemi
~ ostatní antirevmatika (NSAID):
• indobufen (Ibustrin)
- 2x200 mg
- reverzibilní účinek 12-24 hod
- neprokázán příznivý klinický efekt
Thienopyridiny
• Irreverzibilní blokáda ADP receptorů P2Y12:
– Vznik disulfidových můstků mezi lékem a cysteinem receptoru
– Již ve fázi megakaryopoezy – nutno před operacemi vysadit 5-10 dnů
• Proléčivo:
– Aktivní forma vzniká v játrech působením cytochromu P450
• Ovlivnění i jinými léčivy
• CYP2C19*1, pomalejší metabolismus u alel *2, *3
• CYP3A4
• CYP1A2
• CYP3A5:
• Inhibice:
– CYP2B6
• Větší variabilita účinku na destičky než ASA
Thienopyridiny
~ Ticlopidin (ApoTic)
~ 2x250 mg denně
~ Clopidogrel (Plavix)
~ 75 mg denně
~ Prasugrel
~ Také pro-léčivo
~ Menší variabilita efektu
Přímá léčiva, ne proléčiva, méně variabilní účinek:
~ Ticagrelor (Brilic): p.o.
~ Cangrelor: i.v.
~ Elinogrel: p.o. + i.v.
Agregace trombocytů – indukce kolagenem
Monitorace antiagregační léčby - ASA
Klinicky:
– recidiva IM, CMP, ICHDKK
Laboratorně – definice (?) účinnosti-rezistence:
• Agregace indukovaná ADP 10 M/ml v PRP:
– maxim agregace < 70%
• Agregace indukovaná ARA 0,5 mg/ml v PRP:
– maxim. agregace< 20%
• Agregace indukovaná kationickým propylgalátem v PRP:
– pokles strmosti křivky < cca 50%/min.
– doba k dosažení 50% maxima > cca 100 sec.
• PFA-100:
– prodloužení CT po kolagenu s epinefrinem nad horní hranici normy
•  metabolitu: tromboxanu-2 v séru (11-dehydro v moči)
Monitorace antiagregační léčby
clopidogrel
Agregace indukovaná ADP 5 nebo 20 M/ml v PRP:
– pokles o 10-30% v absolutní hodnotě oproti před léčbou
VASP-P:
– fosforylace vasodilatátorem (PGE1) stimulovaného fosfoproteinu
– stimulace receptoru P2Y12 blokuje fosforylaci VASP
– měří se fosforylace VASP po přidání ADP po předchozí
stimulaci PGE1
– je-li P2Y12 blokován clopidogrelem, přidání ADP nesníží
fosforylaci VASP
– účinná léčba – fosforylace po přidání ADP neklesne  50%
Monitorace antiagregační léčby
agregace plné krve Multiplate®
• impedanční agregometr
• plná krev
• indukce agregace
– ARA (ASPI test) - monitorace: ASA
– ADP clopidogrelu
– ADP+PGE1 clopidogrelu
– trombinem (TRAP test) blok. IIb/IIIa
VerifyNow
Monitorace inhibitorů GP IIb/IIIA
~ monoklonální protilátky, peptidy a malé molekuly
• Agregace v plné krvi - impedanční metoda
Multiplate®:
• TRAP test:< 30 U
• VerifyNow Assay®:
– Platelet Aggregation Units (PAU)
– abciximab (ReoPro®) eptifibitide (Integrilin®)
• 0-44 PAU - > 80% inhibice 0-31 PAU - > 80% inhibice
• 0-13 PAU - > 95% inhibice 0-10 PAU - > 95% inhibice
Závěr
• Dosud neexistuje doporučení standardně
monitorovat antiagregační terapii a dle výsledků
testů upravovat terapii
• Doporučeno je pouze v rámci klinických studií
Trombolytika
• streptokináza (Streptase, Kabikinase, Awelyzin)
• urokináza(Ukidan), prourokináza (scu-PA)
plazminogen
Streptokináza + plazminogen urokináza
plazmin
– monitorace TČ 30-90 s
• r-tPA (Actilyse)
– vázaný na fibrin aktivuje plazminogen
– krátkodobá aplikace, která se nemonitoruje (fibrinogen)
Substituční léčba inhibitory koagulace
(měříme přímo jejich funkční aktivitu)
Antitrombin III
1 jednotka zvyšuje hladinu o 1 - 1.5 %
– vrozený defekt
• profylakticky perioperačně, v graviditě s profylaxí LMWH/UFH
• při léčbě TEN s LMWH/UFH
– získaný defekt s poklesem < 50 %
• sepse
• TEN
Protein C
– vrozený homozygotní defekt s purpurou fulminans
– případný těžký defekt získaný – meningokoková sepse