Funkce hypothalamu a
adenohypofýzy.
Neuroendokrinní regulace
THALAMUS
- NESPECIFICKÁ JÁDRA
- SPECIFICKÁ SENZORICKÁ JÁDRA
- SPECIFICKÁ NESENZORICKÁ JÁDRA
- ASOCIAČNÍ JÁDRA
HYPOTHALAMUS
- SYSTÉM NĚKOLIKA DESÍTEK JADER
- PARAVENTRIKULÁRNÍ
- MEDIÁLNÍ
- LATERÁLNÍ OBLAST
HYPOFÝZA
- PARS DISTALIS (STH, PRL, TSH, FSH, LH,ACTH)
- PARS TUBERALIS (FSH, LH)
- PARS INTERMEDIA (MSH)
HypothalamusVentrolaterální medula
(srdce, žaludek)
Amygdala
(asociační oblasti neokortexu,
čichový bulbus, hippokampální
formace, podkorové struktury
včetně mozkového kmene)
Hipokampus
(asociační oblasti neokortexu,
thalamu, jader RF a dalších)
Nucleus solitarius
(viscerosensitivní informace –
srdce, plíce, GIT, cévy –
baro/chemoR) Locus coeruleus
(prefrontální kortex, N.
paragigantocellularis – integrace
vnějších a autonomních stimulů
– stres, panika)
Orbitofrontální kortex
(senzorické vjemy, reakce na
odměnu/trest)
Řízení tělesné teploty
Neuroendokrinní řízení
Apetitivní chování (hlad,
žízeň, sexuální chování)
Obranné reakce
Autonomní nervový
systém (modulace)
Biorytmy a jejich řízení
Lamina terminalis
(krev a její složení)
Chování
Cirkumventrikulární orgány
CC – corpus calosum
OC – chiasma opticum
ac – commisura anterior
pc – commisura posterior
AP – area postrema
CP – choroidní plexus
ME – eminentia mediana
NH – neurohypofýza
OVLT – organum vasculosum
laminae terminalis
PI – šišinka
SCO – subkomisurální orgán
SFO – subfornikální orgán
Eminentia mediana
- Aferentní senzorický orgán
- Funkční spojení mezi hypothalamem a
hypofýzou
- Místo vstupu některých hormonů z
cirkulace (fenestrace) – leptin
- PŘEVOD HUMORÁLNÍ FAKTORY HYPOTALAMICKÉ
REGULAČNÍ
NEURONY
OVLT
- Regulace autonomních procesů
- Termoregulace
- Osmolalita krve
- Regulace sekrece GnRH stimulovaná
estrogeny
Subfornikální orgán
- Homeostáza tělesných tekutin
- Regulace krevního tlaku (R pro ANP a ATII)
- Regulace sekrece oxytocinu
Area postrema
- Aference (n. vagus, n. glossopharyn-
geus)
- R pro GLP-1 a amylin
- Chemosenzorické neurony s osmoR
- „detekce“ přítomnosti toxinů
- Koordinovaná regulace TK (R pro
ATII, ADH, ANP)
Subkomisurální orgán
- Převážně neznámá funkce
- R pro neuropeptidy a neurotransmitery
- ? Produkce somatostatinu
- „vychytávání“ monoaminů z CSF
Anatomické a funkční spojení hypothalamu a hypofýzy
Neurosekrece
SON – supraoptické jádro
PVH – paraventrikulární jádro
PeVH – periventrikulární jádro
Arc – arkuátní jádro
LHA – laterální hypothalamická oblast
Magnocelulární a parvicelulární neurony –
neurotransmitery a neuromodulátory
Magnocelulární neurony
Parvicelulární neurony
Paraventrikulárníjádro
Arkuátníjádro
- Angiotensin II
- Cholecystokinin (CCK)
- Dynorfiny
- Glutamát
- Oxid dusnatý
- Oxytocin
- ADH
- Angiotensin II
- GABA
- ANP
- CCK
- GRP
- neuromedin B
- CRH
- dopamin
- Endokanabinoidy
- Enkefaliny
- Galanin
- IL-1
- Neuropeptid Y
- Oxid dusnatý
- SST, TRH
- VIP
- Acetylcholin
- GABA
- Agouti-related peptid
- CART
- Dopamin
- Dynorfin
- Endokanabinoidy
- Enkefaliny
- Galanin, Galanin-like peptid (GALP)
- Glutamát
- GnRH
- GHRH
- Kisspeptiny
- Melanokortiny, včetně ACTH
- Neurokinin B
- Pankreatický polypeptid
- Prolaktin
- POMC
- SST
- další
Hormony hypothalamu
Hormony hypothalamu jsou uvolňovány v oblasti
eminentia mediana a díky fenestracím vstupují do
portálního oběhu
Oblastí eminentia mediana prochází axony neuronů
syntetizující oxytocin a ADH, které jsou sekretovány v
neurohypofýze
PIH (prolactin-inhibiting hormone) = dopamin
Environmentální faktory
Nervové stimuly
Hormonální stimuly
Syntéza a sekrece
hypothalamických
hormonů
Integrace signálů za účelem regulace endokrinních funkcí a udržování homeostázy
Thyreoliberin (TRH, thyrotropin-releasing hormone)
Charakteristika
- Fylogeneticky značně starý peptid (primitivní obratlovci)
- Centrální i periferní účinky
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Regulace sekrece TSH a PRL (význam – prolaktinémie, galaktorea)
- Žádný efekt na sekreci dalších hormonů AH (výjimky – stimulace sekrece
GH u akromegalie, jaterních chorob, anorexia nervosa, psychotické
deprese; stimulace sekrece ACTH u Cushingova syndromu)
Další místa tvorby/sekrece TRH
- Kůra mozečku
- Cirkumventrikulární struktury
- Neurohypofýza
- Buňky endokrinního pankreatu
- GIT
- Srdce (pozitivní inotropie a chronotropie)
- Funkce neuromodulátoru
- Význam v centrální termoregulaci
Klinický význam
- Dříve diagnostika hyperthyroidismu
(hypothalamické X hypofyzární
příčiny)
- Možný klinický přesah v léčbě
depresí, spinální svalové atrofie a
amyotrofické laterální sklerózy
- Léčba některých syndromů (West,
Lannox-Gastaut, časná dětská
epileptická encefalopatie)
Thyreoliberin
- regulace sekrece
- Neurální kontrola
- Cirkadiánní rytmy (maximum mezi 21:00 a 5:00 a
mezi 16:00 a 19:00, píky v 90 – 180 min intervalech
- Teplota (chlad) – vyšší syntéza u lidí z chladných
oblastí v zimě – společně s autonomním nervovým
systémem (katecholaminy)
- Stres – inhibice syntézy a sekrece TRH (nepřímá
negativní zpětná vazba mezi glukokortikoidy a
vlivem na hippokampus)
- Hladovění – snížení sekrece TRH („úspora“
energie); vliv leptinu
- Tělesná hmotnost - systém POMC (-) a ARGP (+)
Kortikoliberin (CRH, corticotropin-releasing hormone)
Charakteristika
- Významná složka CNS v modulaci odpovědi na stres
- Skupina příbuzných peptidů (CRH, urokortin, urokortin II, urokortin III,
urotensin, sauvagin) s různou distribucí v CNA a afinitou CRH-R1 a CRH-
R2
- Výhradně CRH-R1 kortikotropních buněk (AC)
- CRH-1 – neokortex, kůra mozečku, subkortikální struktury limbického
systému, amygdala, vaječníky, endometrium, kůže
- CRH-vazebný protein
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Rychlá sekrece ACTH
Další místa tvorby/sekrece CRH
- Limbický systém
- Amygdala, substantia nigra
- Nucleus tractus solitarius
- Parabrachiální jádro
- Placenta (3. trimestr)
- Lymfocyty, autonomní nervy, GIT
- Kardiovaskulární systém
- Regulace chování, úzkosti, strachu
- Anorexigenní faktor
- Zvýšený tonus sympatiku
Klinický význam
- Možná léčba obezity
- Antagonisté CRH-R1 – léčba úzkosti
a deprese
- Regulace TK (snížení)
- Negativní chronotropie
- Imunitní systém, reprodukce
Kortikoliberin –
regulace sekrece
- Neurální kontrola – stres různého původu
- Aktivace hypothalamo-hypofyzární osy
- Aktivace sympatoadrenální osy
- Vazba na ADH a oxytocin
- Zajištění požadavků v nouzových situacích
- Zánět a cytokiny
- IL-1B a aktivace hypothalamo-hypofyzární
osy
- Cirkadiánní rytmy - diurnální rytmy
Somatoliberin (GHRH, growth hormone-releasing hormone)
Charakteristika
- Dva typy přítomné v hypothalamu
- GHRH receptor (cAMP)
- R – homologie s R sekretin, GLP-1, glukagon, kalcitonin, PTH, PTHrP
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Rychlá sekrece GH
- GHRH není jediným modulátorem sekrece GH!
- Synergie s estrogeny, glukokortikoidy a hladověním
- Somatostatin, věk a obezita – snížení sekrece
Další funkce a místa tvorby
- Regulace spánku (SCN)
- Orexigenní faktor
- Hojení ran - kůže
- Vaječníky, děloha
- Placenta
- Neznámý význam
- Možný alternativní sestřih
Klinický význam
- Dnes bez klinického významu
- GHRP
Somatostatin (GHIH, growth hormone–inhibiting hormone )
Charakteristika
- SST-14 (CNS) a SST-28 (GIT)
- Neurotransmiter – neuromodulátor
- SSTR1-SSTR5 (GP – cAMP – PLC, PLA, MAPK, iontové kanály)
- R s rozdílnou distribucí (zejména CNS)
- SSTR5 – inhibice sekrece inzulinu
- SSTR2 – inhibice sekrece glukagonu
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Regulace sekrece GH
- Inhibice TSH
- Inhibice sekrece PRL a ACTH
Další funkce a místa tvorby
- Myenterický plexus
- Epiteliální buňky GIT
- Endokrinní pankreas – autokrinie i parakrinie
- Cortex, laterální septum, amygdala, retikulární jádro thalamu
- Hypokampus, jádra mozkového kmene
- Kortistatin s afinitou k SSTR1-5 – neuromodulátor (ant. Ach)
- neurotransmiter
- parakrinie
Klinický význam
- Analoga somatostatinu (oktreotid,
lanreotid, vapreotid, seglitid,
pasireotid)
- Terapie akromegalie, nádorů
produkujících TSH a
neuroendokrinních nádorů
- ! Nežádoucí GIT účinky
- Zobrazovací metody (111In-
somatostatin)
- Možné uplatnění v léčbě
nádorových onemocnění
Hlavní účinky somatostatinu
Inhibice sekrece hormonů Inhibice GIT Další
Adenohypofýza – TSH, GH, ACTH,
PRL
Žaludeční a duodenální sekrece
včetně HCl
Inhibice aktivovaných imunitních
buněk
GIT – gastrin, sekretin, motilin,
GLP-1, GIP, VIP
Vyprazdňování žaludku Inhibice růstu (proliferace) nádorů
Endokrinní pankreas – insulin,
glukagon, (somatostatin)
Sekrece pankreatických enzymů a
bikarbonátů
Ledviny - renin Odtok žluči
Snížení průtoku krve GITem
Stimulace intestinální absorpce
vody a elektrolytů
- Stimulace sekrece GHRH
- Ghrelin
- Leptin
- Galanin
- GABA
 a2-adrenergní a dopaminergní input
- Inhibice sekrece GRHR
- CRH
 b2-adrenergní input
- Inhibice sekrece somatostatinu
- Ach
- 5-HT-1D
Somatoliberin, somatostatin
– regulace sekrece
Stimulace sekrece GH
Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory
Cvičení Arginin, lysin Akromegálie
Stres různého původu Neuropeptidy (ghrelin, RHRH, galanin,
opioidy – m receptory, melatonin)
TRH, GnRH
Spánek Neurotransmitery (agonisti a2-AR,
antagonisti b-AR, M1 agonisti, 5-HTD1
agonisti, H1 agonisti)
Glu, Arg
Pokles posprandiální glykémie GABA IL-1, 2, 6
Hladovění Dopamin (D2R) Deplece proteinů
Inzulinem navozená hypoglykémie Estrogeny Hladovění, anorexia nervosa
Testosteron Selhání ledvin
Glukokortikoidy (akutně, ne chronicky) Jaterní cirhóza
DM 1. typu
Inhibice sekrece GH
Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory
Postprandiální hyperglykémie, infuze
glukózy
Somatostatin Akromegálie
Zvýšené množství FAA v plazmě Kalcitonin L-DOPA
Zvýšená koncentrace GH v plazmě Neuropeptid Y Agonisti D2R
Zvýšená koncentrace IGF-1 v plazmě CRH Phentolamin
REM spánek Neurotransmitery (antagonisti a1,2AR,
agonisti b-AR, H1 antagonisti,
antagonisti serotoninových
receptorů, agonisti nikotinových
cholinergních receptorů)
Galanin
Stárnutí (věk) Glukokortikoidy (chronicky) Obezita
Hypothyroidismus
Hyperthyroidismus
Dopamin (PIH, prolactin-inhibiting hormone)
Charakteristika
- D2R (inhibice G prot, AC, snížení cAMP, inhibice K+ kanálů typu shaker,
MAPK, PAK – proliferace!)
- D1R (aktivace)
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Inhibice sekrece PRL (D2R) – laktotropní buňky
- ! Laktotropy s vysokou kontinuální produkcí PRL
- Sekrece PRL regulována na i na úrovni adenohypofýzy (parakrinie,
autokrinie)
- Neuroendokrinní regulace sekrece PRL – těhotenství, laktace,
menstruační cyklus, senzorické vstupy
Další funkce a místa tvorby
- Cévy – vazodilatace (fyziologické koncentrace)
- Ledviny – sekrece sodíku
- Endokrinní pankreas – snížení sekrece inzulinu
- GIT – snížení motility
- Vliv D na imunitní systém
Klinický význam
- Farmaka a vliv na sekreci dopaminu
a PRL
- Kardiální šok
- Neurodegenerativní onemocnění
(Parkinson)
- Antipsychotika (antag.)
- Významný zpětnovazebný mechanismus (krátká smyčka)
regulace sekrece PRL
- Cirkadiánní rytmicita (maximum ranní hodiny)
- Dráždění bradavek (1-3 min, pík 10 – 20 min)
- Význam studie sekrece PRL a její regulace –
psychofarmaka !
Dopamin – regulace sekrece
PROLACTIN-RELEASING FACTORS (PRF)
- TRH, oxytocin, VIP
- Za specifických podmínek ADH, ATII, NPY, galanin,
substance P, GRP, neurotensin
- prolactin-releasing peptide (PrRP) – stres, sytost (jiné
části CNS)
Enkefalin, dynorfin
(m a k receptory)
Gonadoliberin (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone)
Charakteristika
- Specifický původ GnRH neuronů mimo CNS
- GnRH-I, GnRH-II, (GnRH-III) – Gq/11 (PKC, MAPK)
- Významná up a down regulace (steroidní hormony, gonadotropní
hormony)
- Down regulace – malnutrice, laktace, sezónní vlivy, stárnutí, kontinuální
GnRH
- Upregulace – vliv GnRH na gonadotropy (menstruační cyklus)
- GNRH1 – hypothalamus; GNRH2 – jiné oblasti CNS
Hypothalamo-hypofyzární osa
- FSH, LH
- Význam frekvence pulzů GnRH (glykosylace)
- Menstruační cyklus, puberta a její nástup
Další funkce a místa tvorby
- CNS – neurotransmiter (preoptická oblast)
- Placenta
- Gonády
- Nádorová tkáň (prostata, endometrium)
Klinický význam
- Kontinuálně podávaná analoga GnRH –
léčba estrogen/steroid-dependentních
nádorů reprodukčního systému
- Léčba předčasné puberty (leuprorelin –
agonista!)
- Neznámá funkce
- Vstupy z různých oblastí CNS (mozkový kmen,
limbický systém)
- Převažující inhibiční efekt pohlavních hormonů s
výjimkou estradiolu (negativní-pozitivní zpětná
vazba)
- Význam kisspeptinu u žen
- Inhibiční vliv PRL
- Vliv cirkulujících substrátů (FA, Glu)
- Leptin (NPY, kisspeptin)
- Stres různého původu
- Akutní – porušení MC bez vlivu na fertilitu
- Chronický – narušení fertility, snížení hladiny
cirkulujících pohlavních hormonů
Gonadoliberin – regulace
sekrece
Neurohypofýza
Syntéza - magnocellulární neurony (SON, PVN)
Zakončení (neurohypofýza, eminentia mediana)
Prekurzorový protein (signální peptid, hormon,
neurofyzin 2, glykopeptid kopeptin)
Posttranslační modifikace – ADH/OT + neurofyziny +
kopeptin
Sekrece – napěťově řízené Ca2+ kanály
Cirkulace – volné, eliminace – ledviny, játra
Neurofyziny – význam – transport a sekrece ADH
Oxytocin
Charakteristika
- Mechanoreceptory/taktilní receptory
- Magnocelulární neurony (PVN, SON)
- Inhibice endogenními opioidy, NO, GABA
- Autokrinie (+ ZV)
- Prolaktin, relaxin (-), Estrogeny (+)
- OXT receptory (Gq/11) – význam up/down regulace
- Působí spolu s prolaktinem a pohlavními hormony
Funkce
- Laktace (do 1 min)
- Porod
- rytmické kontrakce hladké svaloviny (gap-junction,
stimulace syntézy prostaglandinů – extracelulární matrix)
- poporodní krvácení
- involuce dělohy
- Ejakulace (muži)
- Chování
Další funkce a místa tvorby
- CNS
- Stimulace sekrece ACTH prostřednictvím CRH
- Stimulace vazokonstrikce navozené ADH
- Stimulace sekrece prolaktinu
- Inhibice vybavování paměťových stop
- Mateřské chování
Klinický význam
- Analoga oxytocinu
Receptory pro OT
- OXT receptory (Gq/11)
- Myoepiteliální buňky,
- Myometrium
- Endometrium
- CNS
- PLC, IP3, Ca2+
- Cílová molekula – MLCK (myosin
light chain kinase)
Antidiuretický hormon (ADH, vasopresin, AVP)
Charakteristika
- Magnocelulární neurony (PVN, SON)
- AVP receptory (G prot.)
- V1R - V1a (Gq/11) – játra, hladká svalovina, CNS, nadledviny –
ADH výhradním ligandem
- V2R (Gs) – ledviny
- V3R - V1b (Gq/11) – kortikotropní buňky (CNS), ledviny, thymus,
srdce, plíce, slezina, děloha
Funkce
- Reabsorpce vody (distální tubulus, sběrací kanálek) –
tubulární systém s odlišnou prostupností pro vodu v
jednotlivých částech
- AQP1 – proximální tubulus, sestupné raménko HK – 90 %
reabsorpce vody
- AQP2 – sběrací kanálek (pouze ADH; akutní X chronický efekt)
- AQP3, AQP4
- Vazokonstrikce (hemoragický šok, sepse)
Další funkce a místa tvorby
- CNS – zvyšuje vybavování paměťových stop
- Periferie – stimulace tvorby faktoru VIII a von Willebrandova
faktoru
fosforylace
Regulace sekrece ADH
- Osmotická regulace
- Regulace objem-tlak
- Převážně inhibiční vliv R na magnocelulární N
ADH je hlavním hormonem regulující vodní
homeostázu a osmolalitu, RAAS systém je hlavním
systémem regulujícím objem krve a krevní tlak.
Osmotická regulace sekrece ADH
- Organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) – „Osmostat“
- Necitlivost na ureu a glukózu
- AQP2
- Akutní efekt (min.)
- Chronický efekt – cirkulující ADH (spolu s a AQP3) – přetrvává až 24
hod.
plasma
moč
moč
Žízeň
- Vzestup osmolality plasmy (2 – 3 %)
- Pokles objemu IVF (nad 10 %, obvykle 20 – 30 %)
- Přední oblast hypothalamu – osmoreceptory
- Nízko- a vysokotlaké baroreceptory
- Společně s ATII
Max. 1.0 – 0,5 pg/ml
Těhotenství – RESET OSMOSTATU
- Pokles osmolality, zvýšení objemu IVF
- Od 5. – 8. týdne až 2. týden po porodu
- Vazodilatace
- Efekt relaxinu (+) a estrogenů (+ NO)
Stáří - nižší citlivost k ADH, hypo-/hypernatremie
Vazokonstrikční účinek ADH
Ca2+.CaM
Aktivace MLCK
Zvýšená aktivita myozinové
ATPázy
IP3 a mobilizace Ca2+
ADH – klinické aspekty
Diabetes insipidus (DI)
- Primární polydipsie
- Snížená syntéza/sekrece ADH (gen pro ADH)
(neurogenní)
- Snížená citlivost ledvin (nefrogenní)
SIADH – syndrom hypersekrece antidiuretického
hormonu
- Zvýšená syntéza/sekrece ADH
- Absence fyziologických stimulů pro sekreci ADH
Absence žízně po osmotické stimulaci
Ethanol snižuje sekreci ADH
Neregulovaná sekrece ADH
Zvýšená bazální
sekrece ADH
Reset osmostatu
Snížená sekrece
ADH
Adenohypofýza
PRODUKCE HORMONŮ POD PŘÍMOU KONTROLOU HYPOTHALAMU
- ACTH – adrenokortikotropní hormon
- TSH – thyreotropin hormon
- GH – růstový (somatotropní) hormon
- PRL – prolaktin
- LH – luteinizační hormon
- FSH – folikuly stimulující hormon
Buňky
adehohypofýzy
Zastoupení
Hypothalamický
hormon(y)
Hormony
adenohypofýzy
Lokalizace
Laktotropní Až 25 % dopamin prolaktin Celá AH
Kortikotropní Cca 20 % CRH POMC – ACTH, bLPH,
a-MSH, b-
end.
Anteromediální
region
Thyreotropní Cca 5 % TRH TSH Anteromediální
region
Gonadotropní Až 15 % GnRH LH/FSH Posterolaterální
region
Somatotropní Cca 40 % GHRH/GHIH GH Posterolaterální
region
Hormony adenohypofýzy
Nervovázakončení–eminentiamediana
neurohormony
+/- Receptory(Gprot.)
Suprachiasmatické jádro Cirkulující hormony Systém zpětných vazeb
Cirkadiánní
rytmy
Spánek
(dvlny)
Spánek–TSH
(st.1a2.NREM)
Fyziologickáúčinnost–udrženíhomeostázy
Hormony adenohypofýzy
Receptory spřažené s G proteinem
JAK/STAT signalizace
Glykoproteiny - TSH
Charakteristika
- Heterodimer
 b podjednotka – transkripční faktory GATA2 a Pit1
- Negativní zpětná vazba T3 – inhibice transkripce a podjednotky);
dopamin (a i b)
- Pozitivní zpětná vazba – TRH
- Kotranslační glykosilace a sbalení (- T3, + TRH)
Funkce
- Stimulace syntézy H štítné žlázy
- Růstový faktor pro štítnou žlázu
Regulace sekrece
- 2-3 h pulzy + tonická nepulzní sekrece
- Pík mezi 23:00 a 5:00
- Stabilní 24 hod. sekrece bez vlivu dalších faktorů (pohlaví, BMI, atd)
- TRH (parakrinie), transportéry OATP a MCT
- T3 – dejodázy 2 (+T3) a 3 (-T3) s rozdílnou expresí
- Katecholaminy – zvýšení setpointu pro inhibici TRH
- Somatostatin (-), glukokortikoidy (-), NSA (-)
- Dopamin (-)
Klinický význam
- TSH deficience (mutace v genech pro
receptory TRH a TSH)
- Analoga somatostatinu
- ! (+) metabolismus kortizolu
Glykoproteiny – FSH a LH
Charakteristika
- Heterodimer, rozdílná exprese podjednotek, glykosilace
- Strukturální blízkost s hCG (placenta)
Regulace sekrece
- Pohlavní hormony, lokální faktory – parakrinie (aktiviny,
inhibiny, follistatin)
- (+) – glutamát, noradrenalin, leptin
- (-) – GABA, opioidy
- Klíčový význam kisspeptinů, neurokininu B a substance P v
sekreci GnRH – FSH/LH
- Estrogeny, progesteron, androgeny – přímý vliv na
gonadotropy, nepřímý vliv prostřednictvím GnRH
- Estrogeny (-) – inhibice transkripce (a), kisspeptin –
NEG
- Estrogeny (+) shift
- Progesteron (-) – vliv na pulzní sekreci GnRH
- Testosteron, estradiol (-) – muži, kisspeptinové
neurony a AR
- GnRHR – mobilizace Ca2+
- Rozdílný poločas pro cirkulující LH a FSH
Aktiviny a inhibiny
Inhibiny
– dimerní peptidy (a + 1 nebo dvě bA nebo bB)
– cirkulující hormony produkovány gonádami
– inhibin A – dominantní folikul, corpus luteum
– inhibin B – testes, luteální a časná folikulární fáze MC
Aktiviny
– dimerní peptidy – dimery b podjednotek
– stimulace FSH
– autokrinní/paraktinní faktory produkované
– další tkáně – růst a diferenciace tkání
Folllistatin
– monomerní polypeptid
– inhibice FSH
- „doplňková“ regulace sekrece FSH a LH
- aktiviny = regulace transkripce, follistatin a inhibiny = inhibice
aktivinů vazbou na příslušný receptor pro aktivin
Funkce FSH a LH
ŽENY
- FSH
- Růst a vývoj folikulární buňky (maturace)
- Biosyntéza estradiolu
- Regulace syntézy inhibinu během folikulární fáze
- Upregulace LH receptorů (preovulatorní folikuly)
- Výběr dominantního folikulu
- Nábor dalších folikulů pro následující cyklus
- LH
- Stimulace syntézy estrogenu na různých úrovních (théka)
- Maturace oocytu (preovulatorní folikul)
- Ruptura ovulatorního folikulu, ovulace
- Konverze stěny folikulu na corpus luteum
Klinický význam
- Možná deficience gonadotropinů
- Hypogonadotropní hypogonadismus
- Kallmannův syndrom
- Syndrom Prader-Willi
- Reprodukční dysfunkce
MUŽI
- LH
- Intratestikulární syntéza testosteronu (Leydigovy buňky)
- FSH
- Spermatogeneze (Sertoliho buňky)
Proopiomelanokortin
- POMC
Charakteristika
- Adenohypofýza - krátký transkript
- CNS
- Placenta
- Kůže
- Gonády
- GIT
- Játra
- Ledviny
- Dřeň nadledvin
- Plíce
- Lymfocyty
Stimulace exprese
- CRH, cytokiny, ADH, katecholaminy, VIP
Posttranslační modifikace
- Význam prohormon konvertáz (PCs)
dlouhý transkript se vznikem
produktů regulujících energetický
metabolismus
Funkce peptidů odvozených od POMC
Nadledviny - ACTH
- jediný hormon POMC s vlivem na nadledviny
- MC2R receptor pro melanokortin)
- Glukokortikoidy, androgeny, minoritně
mineralokortikoidy
- Mitogenní efekt na nadledviny (N terminální peptid)
Pigmentace kůže – ACTH, b-LPH, g-LPH
- MC1R
- Parakrinní regulace (melanocyty, keratinocyty)
Regulace chuti k jídlu – a-MSH
- Inhibice inhibičního vlivu leptinu
- Aktivace MC3R a MC4R (hypothalamus)
Imunitní funkce – a-MSH
- Inhibice migrace leukocytů
- Inhibice funkcí makrofágů
- Modulace antigen-prezentujících buněk a T buněk
Analgesie – b-endorfin
- Cirkulující pravděpodobně bez vlivu na CNS
Placentární POMC
- 2. trimestr
- Pokles 3 dny po porodu
- Bez korelace k ACTH/kortizolu matky
- Neznámá fyziologická funkce
Ektopická tvorba POMC/ACTH
- Zejména nádory s různou mírou schopnosti
posttranslačních úprav
ACTH
Sekrece
- Cirkadiánní a ultradiánní rytmy
- Vzestup od 16:00 s píkem před 19:00
- Nejnižší hladina mezi 23:00 a 3:00
- Pulzní sekrece (cca 40/den, více u mužů)
ACTH a stres
- Komplexní – periferní a centrální adaptory na stres
- Vasovagální a sympatická aktivace (katecholaminy), sekrece cytokinů
- Bolest, infekce, zánět, krvácení, hypovolémie, trauma, hypoglykémie, psychický stres
- Zvýšená amplituda pulzů ACTH
Regulace sekrece
- Velmi komplexní - neuroendokrinní kontrola stresové odpovědi a homeostázy
- Regulační molekuly – CNS, hypothalamus (CRH, ADH, dopamin) – kortikotropní buňky
- Cytokiny (IL-6, LIF), růstové faktory – adenohypofýza – lokální kontrola (parakrinie)
- Glukokortikoidy
- Mechanismus negativní ZV – inhibice sekrece CRH, snížení bazální sekrece ACTH
- Modulace inhibičního vlivu somatostatinu (downregulace R)
- Dopamin
- Fyziologická regulace sekrece – cvičení (atleti – hyperkortisolismus)
Funkce
- Velikost, struktura a funkce
nadledvin
- Stimulace steroidogeneze
Klinický význam
- Deficience ACTH
- Hypersekrece ACTH
- Testování - inzulin
Prolaktin - PRL
Charakteristika
- Laktotropní bb. (pouze PRL)
- Mammosomatotropní bb. (PRL a GH)
- Hyperplazie - těhotenství a laktace
- Exprese regulována estrogeny, dopaminem, TRH a hormony štítné žl.
- Polypeptid cirkulující ve třech formách (mono-, di-, polymerní)
- Monomerní PRL s nejvyšší biologickou aktivitou
- Monomerní prolaktin dále štěpen (8/16 kDA)
- 16 kDA PRL – antiangiogenní funkce
- PRLR – mléčná žl., adenohypofýza, nadledviny, játra, prostata, vaječníky,
varlata, tenké střevo, plíce, myokard, SNS, lymfocyty
Regulace sekrece
- Pulzní sekrece – 4 – 14 pulzů/den
- Nejvyšší hladiny během spánku (REM, nonREM)
- Nejnižší mezi 10:00 a 12:00
- Pokles sekrece s věkem
- TIDA buňky – dopamin (-, D2R)
- Parakrinní – endothelin-1, TGF-b1, kalcitonin, histamin (-)
- FGF, EGF (+)
- TRH, estrogeny, VIP, serotonin, GHRH ve vyšších koncentracích (+)
- CCK - ?
Prolaktin - funkce
Produkce mateřského mléka během těhotenství a laktace =
funkce nezbytná pro přežití
Další funkce – metabolické, syntéza melaninu, mateřské
chování
Vývoj mléčné žlázy a laktace
- Puberta – vývoj mléčné žlázy díky GH a IGF-1
- Vliv estrogenů a progesteronu
- V 8 – 13 letech
- Během těhotenství proliferace alveolů a tvorba
proteinů mateřského mléka a kolostra
- Během třetího trimestru – tvorba kolostra (PRL,
estrogeny, progesteron, GH, IGF-1, hormony placenty)
- Laktace – vzestup PRL po porodu, bez kojení pokles po
cca 7 dnech
- Akumulace mateřského mléka brzdí jeho další tvorbu
- Význam OT
Reprodukční funkce PRL
- Laktace = amenorrhea a sekundární infertilita
- Inhibice sekrece GnRH
- Význam kisspeptinových neuronů (PRLR)
- Možný význam metabolických faktorů
Imunitní funkce PRL
- Protizánětlivý účinek ?
Klinický význam
- Hyperprolaktinémie – léčiva včetně některých
antihypertenziv, chronické selhání ledvin
- Makroprolaktinémie
- Galaktorrhea – význam GH (akromegálie)
- Deficience PRL
Růstový hormon (GH)
Charakteristika
-hGH genom – 5 produktů včetně lidského choriového
somatomammotropinu
-hGH-N – somatotropy – 20/22 kDA
-hGH-V – placenta – zpětněvazebná regulace
-Cirkulující GH:
- 20 (25 %) a 22 kDA (75 %) monomery
- Acetylovaná 22 kDA forma
- Desaminované formy
Regulace sekrece
-GHRH, somatostatin, ghrelin, IGH-1, hormony štítné žlázy,
glukokortikoidy
-Poměrně komplikovaný systém regulace:
- Neuropeptidy
- Neurotransmitery
- Endogenní opioidy
Růstový hormon (GH) – regulace sekrece
- GHRH (kontinuální), somatostatin (pulzní sekrece)
- Desensitizace R pro GHRH
- IGF-1 - somatostatin
- Ghrelin
- GHS receptory – stimulace sekrece GHRH
- Syntéza – žaludek a CNS, regulace příjmu
potravy
- Diurnální rytmicita s maximem během spánku
(první epizoda spánku pomalých vln)
- Velmi nízká bazální sekrece, pokles spolu s věkem
(pík v pubertě, poté první pokles)
Růstový hormon (GH) – regulace sekrece
- „jet lag“
- Cvičení
- Fyzický stres včetně infekcí a sepsí
- Malnutrice (+)
- Obezita (-)
- Glukóza (-)
- Arginin, leucin (+)
- FFA (-)
- leptin
GH a interakce s dalšími hormonálními osami
ACTH – Glukokortikoidy
- Akutně (+) – efekt po cca 3 hod
- Chronicky (-)
TRH – TSH – hormony štítné žlázy
- Nezbytný pro sekreci GH
- Hypothyroidismus (-)
GnRH – FSH a LH – pohlavní hormony
- Testosteron (+)
- Estrogeny (+) – jen p.o. – snížení inhibice IGF-1 + ZV
- ALE – aromatizace androgenů ovlivňuje syntézu a
sekreci GH (parakrinní efekt estrogenů v CNS)
TRANSPORT
-GHBPs
-20 kDA s nízkou afinitou
-60 kDa s vysokou afinitou
-Obezita (+)
-Těhotenství (+)
-p.o. estrogeny (+)
-Malnutrice (-)
-Cirhóza (-)
-Hypothyroidismus (-)
-Androgeny (-)
-Glukokortikoidy (-)
GH – receptory a buněčná signalizace
- GHR (dimer)
- JAK-STAT
- Játra
- Tuková tkáň
- Kosterní svaly
- Vzájemná integrace
signálních drah?
GH a jeho účinky
METABOLICKÉ
-Energetický metabolismus
-Spolu s inzulínem (metabolismus cukrů, tuků, bíkovin)
-Lipolýza a oxidace MK (+) (hormon-senzitivní lipáza, + LDL)
-Glukóza – přímý nebo nepřímý účinek,
- (+) uptake Glu
- (-) oxidace Glu
- (+) glukoneogeneze
-Proteiny
- (+) anabolismus, (-) močovina
- (+) transport AMK
- (+) inkorporace AMK do proteinů
- (-) oxidace proteinů
RŮSTOVÉ
-Zprostředkovány IGF-1 (auto-/parakrinie)
GH – klinické aspekty
GH deficience – získaná nebo kongenitální – nejčastěji tumory nebo záněty
- nespecifické symptomy (př. ztráta energie, sociální izolovanost, poruchy koncentrace)
- změny myokardu (levá komora)
Nadprodukce GR
GHR – mutace
Význam markerů (IGF-1, IGFBP3)
Substituční terapie – široká škála nežádoucích účinků, kontraindikace – nádorová onemocnění
„Ještě“ stále experimentální indikace:
- katabolické stavy (př. rozsáhlé popáleniny)
- osteoporóza
- HIV/AIDS
- sportovní medicína
- stárnutí
MSH – melanotropiny
α-MSH: Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
β-MSH: Ala-Glu-Lys-Lys-Asp-Glu-Gly-Pro-Tyr-Arg-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Ser-Pro-Pro-Lys-
Asp
γ-MSH: Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly
- Těhotenství (+)
- Nadledviny (hypofunkce)
Klinický význam
-Syntetická analoga
-Afamelanotid – fotoprotekce
-Melanotan II – zvýšení libida
-Bremelanotid – afrodisiakální efekt (MC3R a MC4R)