Imunologická přecitlivělost • •Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU •FN u sv. Anny v Brně • •Roman Hakl • Imunopatologické reakce jsou klasicky děleny do 4 základních typů podle Gella a Coombse: • •Reakce I. typu = časná přecitlivělost „anafylaktického typu“ (zprostředkovaná IgE protilátkami) • •Reakce II. typu = cytotoxická (zprostředkovaná protilátkami jiného typu než IgE, tvorba IgG a IgM schopnost aktivovat komplement, hemolytická choroba novorozenců, orgánově specifické autoimunity) • •Reakce III. typu = imunokomplexová (zprostředkovaná nejčastěji IgG a komplementem, GF, vaskulitidy, artritidy) • •Reakce IV. typu = pozdní, buněčná, také oddálený typ přecitlivělosti (zprostředkovaná T lymfocyty a makrofágy) • • • • • •(Bach J. F.: N Engl J Med 2002; 347: 911-920) Inverzní vztah mezi incidencí infekčních a imunologických chorob v letech 1950 - 2000 Epidemiologie Situace České republice •35% atopiků (3,5 milionu) •25% alergiků (2,5 milionu) • 8% astmatiků (800 tisíc) •12% lidí s alerg. rýmou (1,2 milionu) •10% ekzematiků (1 milion) • PREVALENCE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ NEUSTÁLE STOUPÁ ! 1996 2001 2006 Alergie 16,9% 24,7% 31,8% Alergická rýma 5,7% 13,7% 16,1% Asthma bronchiale 3,3% 6,7% 8,2% • •N=7075, věk: 5-9-13-17; V. Špičák, J. Kratěnová, Alergie 2007,Suppl. 2 •Epidemiologie •VZESTUP PREVALENCE V ČESKÉ REPUBLICE Prevence alergie Hygienická hypotéza •Nedostatek expozice infekčním činitelům, symbiotickým mikroorganismům (např. střevní flóře nebo probiotikům) a parazitům zvyšuje náchylnost k alergickým onemocněním, prostřednictvím utlumeného vývoje imunitního systému…. David P. Strachan 1989 Definice Přecitlivělost (hypersenzitivita) •Objektivně reprodukovatelné příznaky nebo projevy vyvolané expozicí definovanými podněty v dávce, která je u normálních jedinců tolerována. •Pokud je navozena specifickými alergickými mechanismy, mluvíme o alergii. Definice Atopie •Atopie je osobní a/nebo rodinná dispozice, stát se, většinou v dětství nebo dospívání přecitlivělým a tvořit IgE protilátky jako odpověď na běžnou expozici alergenům. •Pojmy atopie a atopický by měly být vyhrazeny k vyjádření genetické predispozice k IgE senzibilizaci na alergeny běžně se vyskytující v prostředí, jimž je každý vystaven, ale většina lidí na ně tvorbou IgE protilátek nereaguje. Definice Alergen •Alergen exogenní antigen, který predisponovaných osob vyvolává abnormální (alergickou) reakci •Chemicky glykoproteiny a proteiny • Bennich HH, Ishizaka K, Johansson SGO, Rowe DS, Stanworth DR, Terry WD: Immunoglobulin E, a new class of human immunoglobulin (Bull World Health Org 1968; 38: 151-152) • •Ishizaka K, Ishizaka T: Identification of a gama-E antibodies as a carrier of reaginic activity (J Immunol 1967; 99: 1187-98) • •Johansson SGO, Bennich H, Wide L: A new class of immunoglobulin in human •serum (Immunology 1968;14: 265-272) Patofyziologie Alergická reakce I. typu Regulace tvorby IgE: •Tvorby zvyšují zejména IL-4 a IL-13 - produkty TH2 lymfocytů •Tlumivě působí zejména IFNg - produkt TH1 lymfocytů Mediátory žírných buněk •Preformované: Histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily •Nově syntetizované: leukotrieny, prostaglandiny, PAF •Cytokiny: TNF-a (aktivace fagocytů), TGF-b (fibrotizace stěny bronchů), IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) , IL-6 (mj stimulace tvorby imunoglobulinů, včetně IgE). Mediátory pozdní fáze alergického zánětu •Prostaglandiny: PGD2 - zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce •Leukotrieny: LTB4: chemotaxe granulocytů •LTC4 a LTD4: kontrakce hladké svaloviny cév, spasmus průdušek •Destičky aktivující faktor (PAF): stimulace makrofágů k tvorbě IL-1 a TNF-a. Aktivace destiček, neutrofilů a eozinofilů. Nejúčinnější chemoatraktant pro eozinofily. •RANTES - produkován T-lymfocyty. Působí chemotakticky na lymfocyty a eozinofily. Buňky účastnící se zánětu při alergické reakci •Eozinofily - produkce leukotrienů, PAF, Th2 cytokinů, toxických produktů, TGF-b •Žírné buňky - produkce histaminu a mediátorů pozdní zánětlivé reakce •Neutrofily - tvorba kyslíkových radikálů, cytokinů, chemokinů •Makrofágy - tvorba zánětlivých cytokinů, ale i TGF-b a dalších růstových faktorů pro fibroblasty •Epiteliální buňky - mj. produkce eotaxinu •Th2 lymfocyty •Fibroblasty - fibrotická přestavba zánětlivé tkáně • Eozinofilní granulocyty •Jejich produkce je stimulována IL-5 a IL-3. •Pozitivně chemotakticky na mě působí zejména, PAF, RANTES, C5a, LTB4, eotaxin. •Toxické produkty: major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein (ECP), eosinophil-derived neurotoxin (EDNT), eosinophil peroxidase (EPO) - jedná se o proteiny toxické pro řadu buněk, včetně epitelií dýchacích cest. •Produkce cytokinů: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TGF-b, RANTES Genetika, senzibilizace, faktory prostředí • K rozvoji alergie v organismu, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemné součinnosti: • •Genetická predispozice •Senzibilizace vůči alergenům •Působení nespecifických adjuvantních vlivů Genetika, senzibilizace, faktory prostředí Genetické aspekty atopických chorob •Pravděpodobnost atopie u dítěte : –jsou-li oba rodiče atopici je asi 80%, –je-li jeden atopikem: 50%, –není-li nikdo atopik: 15%. – •Konkordance astmatu u monozygotních dvojčat je pouze 50-69% Kandidátní oblasti lokusů atopických chorob •5q31-33 : cytokiny a jejich receptory: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 •11q13: vysokoafinitní receptor pro IgE •6p: geny HLA, TNF-a •1q, 4q,7q31, 12q14.3-q24.31, 14q11.2-g13, 16p21, 17q, 19q Genetika, senzibilizace, faktory prostředí Senzibilizace •Primární senzibilizace nastává působením alergenů již intrauterinně (od 22. týden těhotenství) a pokračuje již v prvních dnech a týdnech života dítěte. •Podstatou je porucha vztahu mezi subpopulací Th0 a Th2 lymfocytů. •Z hlediska indukce atopie je kritickým obdobím prvních 6 měsíců dítěte, kdy dochází k postupnému snižování podílu lymfocytů Th0 a zvyšování podílu Th2 lymfocytů. •Alergické onemocnění se začíná zpravidla projevovat mezi 6.až 12. měsícem života, mezi 1. a 4. rokem života má již typický klinický obraz. • Alergeny •Inhalační: –Pyly – traviny, stromy, plevele –Roztoči domácího prachu –Zvířecí alergeny –Plísně •Potravinové –Mléko –vejce –Ořechy –Mořské plody •Léky –Penicilinová antibiotika, lokální anestetika •Injekční –Jed blanokřídlého hmyzu Zkřížená realktivita alergenů /cross reaktivity/cross allergy •Shodnost (identita) nebo podobnost (homologie) bílkovin •Významnost shody AK sekvencí přes 50% •Optimální je 70-80% „překrytí“ •Nad 80% panalergeny-profiliny BETv2, tropomyoziny…. • Nejdůležitější zkřížené reakce: • • •Bříza(čeled břízovité: bříza, olše lískovité: líska, habr bukovité: buk, dub)ořechy, "české stromové ovoce" jablko, slupka brambor, kiwi, broskev, kořenová zelenina-mrkev, celer, bodavý hmyz, •Platan: ořech, broskev, kukuřice •Trávy: rajče, slupka brambor, arašidy •Pelyněk: celer, koření: muškátový oříšek, pepř, bazalka, estragon, fenykl, kmín, kopr, slunečnicový olej •Ambrozie: banán, okurka, meloun •Jitrocel: meloun •Oliva: broskev, ořechy •Soja: arašidy, čočka •Latex:(latex fruit syndrom) mango, kiwi, papaja, banán, ananas, avokádo, meloun, plísně •Peří: bílek, drůbeží maso •Kravské mléko: kozí mléko, ovčí mléko, hovězí maso •Kočka: vepřové maso •Roztoči domácího prachu: "dary, plody moře" : korýši: humr, krab, kreveta langusta a měkkýši: chobotnice, mušle, sépie, škeble, ústřice a suchozemští hlemýždi • Genetika, senzibilizace, faktory prostředí Senzibilizace •Navození senzibilizace: klíčová role potravinových, pylových, zvířecích a roztočových alergenů. • • potravinové alergeny alergizují v nejranější fázi života, druhá vlna maximálního výskytu je ve zralé dospělosti • inhalované (pylové, zvířecí, roztočové) a lékové alergeny klinické projevy až v pozdějším předškolním, školním, v období adolescence, raném zralém věku • alergie na hmyzí jedy v dospělosti • • • Klinické projevy atopické přecitlivělosti •Alergická konjunktivitida •Alergická rýma •Astma bronchiale •Alergie GIT traktu •Kopřivka a angioedém •Atopický ekzém •Anafylaktický šok Alergická rýma •Alergická rýma (AR) je zánětlivé onemocnění nosní sliznice •Příznaky jsou: převážně svědivá iritace nosní sliznice, kýchání, vodnatá hypersekrece a obturace nosu •Chronická rýma je definována přítomností alespoň dvou uvedených příznaků minimálně l hodinu denně po většinu dní •Prevalence alergické rýmy podle různých zdrojů kolísá od 10 do 20% • Klinický obraz onemocnění •Sezonní alergická rýma, polinóza (SAR) Charakteristika : výskyt obtíží výhradně v pylové sezoně ( konec února - listopad, maximum květen-srpen), téměř pravidelně současné postižení oční spojivky, dominantní kýchání, hypersekrece, svědění, často přítomná bronchiální hyperreaktivita, někdy zkřížená alergie na ovoce, zeleninu a koření.( tzv. orální alergický syndrom ) •Celoroční alergická rýma (PAR) Charakteristika: výskyt obtíží celoročně, převaha kongesce sliznice, závislost na expozici alergenům méně nápadná, často provokace nespecifickými faktory, často komplikující sinusitidy a bronchiální astma. • Terapie alergické rýmy •Režimová opatření a edukace pacienta •Alergenová imunoterapie (AIT) •Farmakoterapie • Astma bronchiale •Definice: Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, ve kterém se účastní mnoho buněčných populací a buněčných produktů. •Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. •Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je reverzibilní buď spontánně nebo po léčbě /GINA 2008/ •Astma je respirační manifestace systémového zánětu • Astma bronchiale epidemiologie •Prevalence ČR -celková 8%, u dětí 11-15% -vzestup (postihuje osoby všech věkových kategorií, nelze jej vyléčit) •Astma v naší populaci postihuje až 800000 lidí •→ správně rozpoznáno (a léčeno) méně než 50% astmatiků (GB 40%) • ◄variabilita nemoci, obtížnost objektivního zachycení všech projevů • •- 2/3 případů diagnostikovány v dětském věku •- v dětství převaha chlapců ♂ : ♀ = 2:1 •- v pubertě ústup příznaků častěji u chlapců •- nad 40 let věku převaha žen •Na světě cca 300 milionů nemocných s AB Vyšetření: • •labor. - KO - eosinofilie, IgE celk., IgE spec., ECP, krevní plyny • funkční testy - spirometrie, bronchodilat. a bronchokonstrikční testy • sputum - přítomnost eosinofilů, vyloučení infekce • vydechovaný vzduch - koncentrace feNO koreluje s kompenzací asthmatu • výdechový koncentrát - detekce leukotrienů B4/C4/D4/E4 • - cytokiny • rtg plic (CT-HRCT při susp. na postižení bronchiolů) • ORL - polypy, chron. záněty, anatom. změny • alergologické vyšetření Spirometrie §Základní funkční vyšetření plic, ne/přítomnost bronchiální obstrukce, reverzibilita bronchiální obstrukce po podání bronchodilatačních léků §Křivka průtok/objem, založeno na manévru usilovného výdechu (spolupracující pacienti, děti od (3)5-6 let §Hodnotíme : • FVC=vitální kapacita při usilovném výdechu, FEV1=objem vydechnutý během usilovného výdechu za první vteřinu, poměr FEV1/FVC, PEF=největší průtokovou rychlost, MEF=maximální výdechové rychlosti na různých objemových hladinách MEF 75-50-25 • FEV1 a PEF ↓obstrukce ve větších dýchacích cestách; ovlivnitelnost vůlí • MEF25-75 ↓obstrukci v menších dýchacích cestách; nezávislé na vůli • § Provokační bronchomotorické testy §Bronchomotorické testy: k vyvolání obstrukce – Provokace inhalací histaminem, acetylcholinem, metacholinem ve stoupajících koncentracích. – Hodnocení: pokles FEV1 o 20% – Provokace nepřímo působícím stimulem např. tělesnou zátěží-běh, jízda na bicyklovém ergometru. • Bronchodilatační test: průkaz reverzibility obstrukce po inhalaci β2-mimetika • •Kauzální léčba •←zabránění vzniku a rozvoje zánětlivých změn •→preventivní léčba • •Symptomatická léčba •←zklidnění potíží z bronchiální obstrukce •→úlevová léčba Léčba astma bronchiale •Farmokoterapie astmatu vychází ze zásady stupňového •postupu léčby podle tíže nemoci, protizánětlivé preventivní •léčby a zvládání akutních potíží záchranným •bronchodilatačními léky. •Preferujeme inhalační podávání léků. • •Léky úlevové(symptomatické, záchranné, rychle účinná bronchodilatancia) •Léky preventivní( protizánětlivé, preventivní, udržovací) Farmakoterapie astmatu Alergie na potraviny •Potravinová alergie je stav, který musí mít •imunologický podklad a nejčastěji vzniká na •podkladě imunopatologické reakce I. a IV., •popřípadně III. typu. Prevalence potravinové alergie •2-3,2% (prevalence bez zohlednění věku) • •Zohledňujeme: •věk, zeměpisné rozšíření a tradice, původ potraviny • • • Potravinová alergie •Ořechy (lískové, burské, vlašské) •Ryby (ve světě treskovité, u nás „bílá“ ryba sladkovodní) •Měkkýši, korýši •Sója, mouka, sýry, mák, aditiva • Diagnostika •Anamnéza •Dvojitě zaslepený placebem kontrolovaný expoziční test •Otevřené expoziční testy •Specifické IgE •Kožní prick testy •Endoskopie a bipsie jícnu, žaludku, střev.. • Léčba potravinové alergie •Eliminační dieta •Léčba alergie na bílkovinu kravského mléka (kojenci, batolata) : hydrolýza •Medikamentózní léčba: antihistaminka, kromoglykát sodný, symptomatická léčba, střevní eubiotika Neimunologické reakce (farmakologický mechanismus) •Histaminoliberátory: jahody, čokoláda, alkohol… •Histamin: ryby, rajčata, ementálský sýr…. •Serotonin: banán, ananas, avokádo… •Tyramin: sýry, citrusové plody, pivo, makrela, sledi… •Tryptamin: salámy, šunka, feferonky… •Kapsaicin: papriky •Fenyletylamin: sýry, kakao, čokoláda.. •Jiné vazoaktivní peptidy: avokádo, citrusové plody, vše z kvašení… •Lektiny: luštěniny •Tartrazin (žluť): nápoje, výrobky z ovoce •Plísně: sója, kukuřice, obilí, víno, pivo, sýry, kakao •Éterické oleje: cibule • Alergie na léky • Alergie – imunopatologický mechanismus vzniku • • Diferenciální diagnostika lékové alergie • •Toxicita •Intolerance •Idiosynkrazie – intolerance na podkladě jiného defektu •Jiné vedlejší účinky léků •Symptomy probíhajícího onemocnění Anafylaxe definice •Anafylaktická reakce (anafylaxe) je akutní alergická reakce, vznikající na podkladě imunopatologické reakce I.typu mediované protilátkami IgE. •Nejtěžší, život ohrožující formou anafylaktické reakce je anafylaktický šok. • Potraviny, léky , hmyzí jedy , diagnostické a léčebné alergenové extrakty (vakcíny), latex… • • Prevalence anafylaxe •Prevalence 3 až 30 případů na 100 000 obyvatel, ČR 500-3000 případů ročně (odhad) •33-36% potraviny •15% hmyzí bodnutí •17% léky •7% námaha •idiopatická anafylaxe • •20% anafylaxí proběhne dvoufazově •37% postižených má zkušenost s předchozí anafylaxí •Fatální případy 0,5% (u potravin 5%) Klinický obraz anafylaxe •Závisí na typu alergenu, jeho alergenové potenci, způsobu a místě vstupu do organismu a stupni senzibilizace postiženého. •Rozlišujeme projevy místní a celkové. Místní projevy anafylaxe •oběhový systém: bledost, studený pot, nitkovitý puls, tachykardie, hypotenze, arytmie •kůže: pruritus, erytém, exantém, urtikárie, edém •dýchací trakt: rýma, chrapot, kašel, dušnost, astmatický záchvat •zažívací trakt: nauzea, bolest břicha, zvracení, průjem •urogenitální systém: spazmy dělohy, močového měchýře, renální kolika •nervový systém: nervozita, strach, neklid, bolesti hlavy, porucha vědomí • Celkové projevy anafylaxe • Vystupňování a kombinace projevů místních, dochází k rozvoji šokového stavu (bezvědomí, křeče, povolení svěračů) a k selhání respiračního a kardiovaskulárního systému. Terapie anafylaxe •Lékem první volby je adrenalin (Adrenalin Léčiva inj., Adrenalin 1:1 000 Jenafarm inj) •injekční antihistaminikum, např. Dithiaden •Kortikosteroid •Plasmaexpandéry, volumexpandéry •Inhalační beta-2 mimetikum Protišokový balíček •Adrenalin (např.autoinjektor Epipen 0,3mg pro dospělé, Epipen Junior 0,15 mg pro děti) •Perorální nebo rektální kortikosteroid (např. Prednison forte, Medrol, Rectodelt) •Perorální antihistaminikum (např.Dithiaden tbl, Zyrtec gtt a pod.) •Inhalační beta-2 mimetikum ( např. Ventolin, Berotec aerosol) •Škrtidlo, event. dezinfekce, jehla, injekční stříkačka •Návod k použití Anafylaktoidní reakce • Pokud podstatou obtíží není imunologická reakce zprostředkovaná protilátkami IgE, ale jiným typem protilátek (např.IgG), imunokomplexy či anafylatoxiny, nebo se vůbec nejedná o imunitní mechanismus, mluvíme o reakci anafylaktoidní. Anafylaktoidní reakce mechanismy vzniku •přímé uvolnění mediátorů z žírných buněk a bazofilů •- léky, fyzická zátěž, fyzikální faktory (chlad, sluneční záření), neznámá příčina •poruchy metabolismu kyseliny arachidonové •- aspirin, nesteroidní protizánětlivé léky •imunní agregáty •- séra, imunoglobulíny (i.v., i.m.), transfúze krve ( IgG-antiIgA), dextran, albumin •ostatní mechanismy •- radiokontrastní látky, polysacharidy, opiáty, • Diagnostika alergie •Důkladná anamnéza •Fyzikální vyšetření •Alergologické testy: in vivo / in vitro • provokační / eliminační •„Zlatý standard“ kožní test poprvé byl proveden Charles Harrison Blackleym (*5.4.1820, †4.9.1900) roku 1870. • Blackley, C. H. (1873) • Experimental Researches on the Causes and Nature of Catarrhus • Aestivus (Hay-Fever or Hay-Asthma). • Blackley, C. H. (1880). • Hay Fever: Its Causes, Treatment, and • Effective Prevention. Diagnostika alergie Alergie diagnostika in vivo •Použití standardizovaných extraktů •Pozitivní a negativní kontrola •Provedení testů na normální kůži •Zhodnocení dermografismu •Medikace užívaná pacientem •Odečtení za 15 min •Měření pupenu Diagnostika alergie Alergie diagnostika in vivo •Princip : zavedení malého množství dobře charakterizovaného alergenového extraktu do epidermis. •Žírné buňky 5-12 000/mm3 v závislosti na lokalizaci, věku •+ reakce : Alergenové přemostění alergen-specifických molekul IgE na povrchu kožních žírných buněk → indukce signálu → degranulace, uvolnění histaminu + novotvorba dalších mediátorů (vazodilatace, ↑cévní permiability) • → tkáňový otok, pupen •Prick test (inhalační alergeny, potravinové alergeny) •Intradermální test (hymenoptera) Diagnostika alergie Alergie laboratorní diagnostika •Stanovení celkového a specifického IgE •Eozinofilie v KO •Test aktivace bazofilů •Testy uvolnění mediátorů •Testy aktivace a transformace lymfocytů po stimulaci alergenem • Provokační testy, eliminační testy •Bronchoprovokační testy •Nazální provokační testy •Konjunktivální provokační testy •Expoziční potravinové testy, eliminační dieta Terapie alergie •Eliminace alergenů •Farmakoterapie úlevová/profylaktická terapie •Imunoterapie alergenem = jediná kauzální léčba alergie • • Terapie alergie Farmakoterapie •Antihistaminika (blokátory H1 receptorů) •Kortikosteroidy – lokálně nebo celkově (největší protizánětlivý účinek), jsou základem současné terapie alergií •Anticholinergika (inhibice působení acetylcholinu na muskarinové receptory, tlumí takto vyvolanou bronchokonstrikci a snižují vagový tonus) •Antileukotrieny (inhibitory 5-lipooxygenazy, antagonisté cysteinylových leukotrienových receptorů) •Kromony (stabilizace membrány ŽB) •Metylxantiny (inhibice fosfodiesterázy →zvýšení koncentrace cyklického adenozinmonofosfátu→bronchodilatace, stimulace bráníce i dechového centra, snížení cévní plicní rezistence, zvýšení perfuze myokardu) •Monoklonální protilátka anti-IgE – zejména u těžkých forem astmatu •Sympatomimetika ( zejména, ß2mimetika ) při terapii atmatu •Alfamimetika – při alergické rýmě • Terapie alergie: chorobu modifikující léky alergenová imunoterapie, desenzibilizace, hyposenzibilizace AIT: formy AIT •SCIT (s.c injekce) •SLIT (kapky) Terapie alergie alergenová imunoterapie, desenzibilizace, hyposenzibilizace AIT: formy AIT •