Imunodeficitní stavy Jiří Litzman Imunodeficitní stavy lPrimární –Následek genetické poruchy –Obvykle závažné, poměrně řídké lSekundármí –Důsledek jiného onemocnění, léčby, malnutrice, infekce, stresu... –Velmi časté, s výjimkou AIDS a granulocytopenií obvykle mírně probíhající Klinická manifestace imunodeficiencí lVýskyt závažných infekčních komplikací: pneumonie, sinusitidy, meningitidy, abscesy. lInfekce mohou být způsobeny atypickými agens (oportunními patogeny). lInfekce špatně odpovídají na konvenční léčbu. lZvýšená frekvence banálních infekcí. lČastěji než v běžné populaci se objevují některá nádorová onemocnění. Těžký kombinovaný imunodefcit (SCID) Deficit T- i B-lymfocytů SCID nejčastější klinické příznaky lVelmi časný nástup obtíží - první měsíce života lZávažné a obtížně léčitelné infekce zejména bronchopulmonální, pokašlávání neodpovídající na běžnou antibiotickou léčbu lChronické průjmy, ne vždy lze prokázat etiologické agens. lKožní infekce, exantémy lNeprospívání i při nepřítomnosti průjmů SCID nejdůležitější laboratorní nálezy lOpakovaně nalezená lymfopenie. lVelmi nízké počty T-lymfocytů. lPorušená proliferativní odpověď po stimulaci mitogeny. lPočty B-lymfocytů a NK buněk jsou variabilní. lObvykle nízké hladiny IgM a IgA, hladiny IgG nestoupají. l SCID infekce způsobené atypickými patogeny lPneumocystová pneumonie lCytomegalovirová pneumonitida lDiseminovaná BCG-itis lAtypické mykobakteriózy lKandidiáza orofaryngu, kůže l l Poruchy tvorby protilátek lProjevují se především komplikovanými a častými infekcemi dýchacích cest. lMohou se objevit i meningitidy nebo průjmy. lKauzálním agens většiny infekcí jsou opouzdřené baktérie (Haemophilus, Pneumokok..). X-vázaná (Brutonova) agamaglobulinémie lOpakované a závažné infekce zejména respiračního traktu - otitidy, bronchitidy, pneumonie. lPříčinou infekcí jsou zejména opouzdřené baktérie. lManifestace začíná obvykle mezi 4-12 měsícem. lDůležitý je anamnestický údaj o časných úmrtích v rodině ukazující na možnou X-vázanou dědičnost. lLaboratorně nacházíme obvykle velmi nízké hladiny všech imunoglobulinových tříd a nepřítomnost B-lymfocytů. Běžná variabilní imunodeficience (CVID) lHypogamaglobulinémie manifestující se v jakémkoliv věku, obvykle až v dospělosti. lDominují příznaky infekcí dýchacích cest - opakované sinusitidy, pneumonie, bronchititidy. Může dojít k vývinu bronchiektázií a/nebo plicní fibrózy. lNěkteří pacienti udávají i častější průjmy, případně jiné lokalizace infekcí. lČastý je výskyt autoimunitních chorob - hlavně perniciózní anémie. lLaboratorně nacházíme pokles hladin imunoglobulinů, B- lymfocyty bývají přítomny. Selektivní deficit IgA lPrevalence v naší populaci 1:400 osob. lVětšina IgA deficitních osob je zcela bez klinických obtíží. lKlinickou manifestací je nejčastěji zvýšená náchylnost k banálním respiračním infekcím, hlavně v předškolním věku. lJe prokázán i zvýšený výskyt autoimunitních chorob, snad i alergií. lPozor na výskyt anti-IgA protilátek! l T-lymfocytární primární imunodeficity lVětšinou v kombinaci s dalšími neimunodeficitními příznaky. lNáchylnost k virovým, mykotickým a mykobakteriálním infekcím. DiGeorgeův syndrom lPorucha vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky. lPoruchy vývoje srdce a velkých cév- Fallotova tetralogie, truncus arteriosus, interrupce aortálního oblouku, aberantní pravá a. subclavia. lPorucha vývoje příštitných tělísek ® hypokalcemické křeče. lPorucha vývoje thymu ® T-lymfocytární imunodeficit. lTypická facies: dozadu rotované a nízko posazené uši, mikrognacie, hypertelorismus, široké a krátké philtrum. lDiagnóza: mikrodelece 22q11.2 . Deficience komplementového systému lC1-C4 : častý vývoj systémových imunokoplexových chorob (SLE-like), náchylnost k pyogenním infekcím. lC3-C9: zejména náchylnost k pyogenním infekcím. U deficitu C9 jsou typické opakované meningokové meningitidy. lC1 INH: hereditární angioedém. Hereditární angioedém lZpůsoben deficitem C1 INH lDominantně dědičný lDochází k nekontrolované aktivaci komplementového systému při traumatech, stomatologických výkonech, infekcích, menstruaci... lVazoaktivní peptidy (C3a, C5a, ale zejména bradykinin) způsobují zvýšenou vaskulární permeabilitu se vznikem edémem. lKlinické příznaky- nesvědivé kožní otoky, dechové obtíže, průjmy, křeče v břiše Manózu vážící lektin (MBL, MBP) lPo vazbě na manózové zbytky na povrchu baktérií aktivuje C2 a C4. lAsi u 25% populace lze prokázat heterozygótní deficit. lDeficit MBP je asociován s vyšší frekvencí banálních infekcí a komplikací při cytostatické léčbě. Poruchy fagocytózy lManifestací je především sklon ke tvorbě abscesů (případně flegmón). l Z mikrobů se uplatňují především baktérie a plísně. Chronická granulomatózní choroba lOpakované abscesy nejčastěji postihující játra, periproktální oblast, plíce, objevují se hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy. lGranulomy mohou působit útlak, například žlučovodů. lVětšinou poměrně časný nástup obtíží, první příznaky se však vzácně mohou objevit i v dospělosti. lPříčinou je porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku. Deficit leukocytárních integrinů (LAD) lOpožděné odhojování pupečníku s omfalitidou. lAbscesy s malou tvorbou hnisu. lČasto postižena periproktální oblast, objevují se gingivitidy, lymfadenitidy, kožní infekce. l Porucha hojení ran. lV krvi výrazná leukocytóza i mimo akutní infekci. lPříčinou syndromu je porucha syntézy CD18, nevytváří se komplex CD11/CD18. Další dobře definované imunodeficity lVětšinou komplexní vrozené imunodeficity doprovázené dalšími neimunodeficitními příznaky. Wiskottův-Aldrichův syndrom lX-vázaná dědičnost. lAtopický ekzém, někdy i další alergické . lTrombocytopenie s krvácivou diatézou. lImunodeficit - postiženy zejména plíce. lSklon ke vzniku B-lymfomů. lLze prokázat abnormality tvorby imunoglobulinů i T-lymfocytů. lLéčebně je nejúspěšnější transplantace hematopoetických buněk. l Ataxia telangiectasia lMozečková ataxie lOkulokutánní telangiektazie lImunodeficit s projevy hlavně v respiračním traku lVysoký sklon k malignitám lLaboratorní diagnostika: vysoká hladina AFP, vysoká lomivost chromozomů Léčba primárních imunodefciencí lSCID a další těžké kombinované imunodeficity: transplantace hematopoetických buněk, pokusy o genovou terapii. lProtilátkové imunodeficity: imunoglobulinová substituce lNěkdy antibiotická profylaxe l Sekundární imunodeficity lPoruchy metabolismu - urémie, diabetes, malnutrice lIatrogenní vlivy - cytostatika, imunosuprese lNádorová onemocnění lVirová onemocnění - AIDS, spalničky, CMV infekce, infekční mononukleóza lSplenektomie lStres lÚrazy, operace, celková anestézie l Imunodeficience po splenektomii lZpůsobena poruchou fagocytózy ve slezině i na periferii (deficit tuftsinu), snížená tvorba antipolysacharidových protilátek. lNejzávažnější komplikací je rozvoj hyperakutní pneumokové sepse. lPrevence: očkování proti pneumokokovi, Haemophilu influenzae B a meningokokovi, profylaktické podávání PNC. Sekundární hypogamaglobulinémie lPoruchy tvorby protilátek –Chronická lymfatická leukémie –Lymfomy –Myelom lZvýšené ztráty imunoglobulinů –Nefrotický syndrom –Exudativní enteropatie –Střevní lymfangiektázie –Menetriérova choroba l Onemocnění způsobené HIV Způsob přenosu HIV l1. Sexuálně - nechráněným l stykem s HIV+ l2. Parenterálně - nitrožilní narkomané, l příjemci krve l a krevních derivátů l3. Vertikálně - z HIV+ matky na dítě S0241X-012-f007a •Struktura HIV HIV infikuje: llymfocyty T s transmembránovým glykoproteinem CD4 =subpopulace Th lplicní makrofágy lmozkovou mikroglii ldendritické buňky v kůži a v lymfatických uzlinách Buněčné receptory pro HIV lCD4 – vazba na gp120 l lCCR5 a CXCR4 – chemokinové receptory (nosiči alely CCR5Δ32 jsou výrazně rezistentnější proti infekci pohlavní cestou a mají při infekci lepší prognózu) S0241X-012-f008 •Cyklus HIV v napadené buňce •Vliv počtu CD4+ lymfocytů na symptolatologiii HIV infekce Klasifikace HIV infekce podle CDC l3 klinické kategorie l lA asymptomatický průběh lB „malé“ oportunní infekce lC „velké“ oportunní infekce l a jiné stavy definující AIDS Klasifikace HIV infekce podle CDC 3 laboratorní kategorie Klinická kategorie A lasymptomatická HIV infekce lperzistující generalizovaná lymfadenopatie lakutní (primární) HIV infekce HIV PRIMOINFEKCE lakutní retrovirový syndrom,primární HIV infekce, syndrom infekční mononukleózy, („mononucleosis-like syndrom“) l50-70% infikovaných l2-6 týdnů po expozici Příznaky HIV primoinfekce lhorečky, lymfadenopatie, faryngitida lexantém, obvykle prchavý, často morbiliformní lmyalgie, artralgie, průjem, cefalgie lnauzea, zvracení, hepatosplenomegalie lsoor, lneurologická symptomatologie laftózní stomatitida… Perzistující generalizovaná lymfadenopatie - lDéle než 3 měsíce l1/3 HIV infikovaných lpočet CD4 lymfocytů nerozhoduje luzlinky 0,5-2,0 cm, mobilní, nebolestivé lbiopsie - nespecifická lymfadenitida l s hyperplázií folikulů lTerapie - žádná Klinická kategorie B lhorečka >38,5 st.C déle než měsíc lprůjem déle než měsíc lorofaryngeální kandidová infekce lvulvovaginální kandidová infekce l (chronická nebo obtížně léčitelná) lherpes zoster recidivující nebo postihující více dermatomů lorální „vlasatá“ leukoplakie Klinická kategorie C ( AIDS ) lpneumocystová pneumonie ltoxoplazmová encefalitida lezofageální, tracheální, bronchiální nebo plicní kandidóza lchronický anální herpes simplex nebo herpetická bronchitida, pneumonie nebo ezofagitida lCMV retinitida, generalizovaná CMV infekce lprogresivní multifokální leukoencefalopatie lmykobakteriální infekce l Klinická kategorie C ( AIDS ) lKaposiho sarkom lmaligní lymfomy (Burkittův, imunoblastický a primární cerebrální lymfom) AIDS - syndrom získaného imunodeficitu lJe definován jako soubor klinických forem onemocnění, především oportunních infekcí a malignit, které se rozvinou v důsledku destrukce funkcí imunitního systému virem HIV. lVirus přetrvává v organismu od jeho získání nepřetržitě, infekce probíhá s neúprosnou progresí a končí smrtí. lKlinické známky onemocnění se vyvíjejí tak, že lze postupně rozlišovat různá vývojová stádia, která jsou v současnosti formulována v mezinárodně uznávané klasifikaci. Klinická kategorie C ( AIDS ) lHIV encefalopatie l„wasting syndrom“ Terapie AIDS lAntiretrovirová –Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy –Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy –Inhibitory HIV proteinázy –Inhibitory fůze –Inhibice integrázy – lProfylaxe pneumocystové pneumonie (co-trimoxazol), antivirotika, antimykotická antibiotika STRATEGIE LÉČBY lHAART - Highly l Active l Anti l Retroviral l Therapy l lMega-HAART Diagnostika HIV infekce lPůkaz protilátek – ELISA –Western blott l lPrůkaz antigenu p 24