Mechanismy specifické buněčné imunity Jiří Litzman S0241X-001-f004 • •Downloaded from: StudentConsult (on 15 July 2006 09:09 AM) •© 2005 Elsevier top_logo •Dvě větve adaptivní imunity Aktivace T-lymfocytů •T-lymfocyty mohou být stimulován pouze komplexy antigen-HLA. •HLA antigeny musí být stejné, jaké má příslušný konkrétní jedinec = fenomén HLA restrikce. S0241X-003-f001 • •Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM) •© 2005 Elsevier top_logo •Interakce mezi TCR a komplexem HLA-polypeptid Thymová výchova T-lymfocytů •Pozitivní selekce buněk reagujících s nízkou afinitou s HLA antigeny na povrchu antigen- prezentujících buněk. Probíhá v kortikální oblasti. Zajišťuje přežití jen těch thymocytů, které později rozpoznají komplex antigen-HLA. •Negativní selekce – apoptózou hynou thymocyty reagující s vysokou afinitou s komplexy HLA-autoantigeny. Probíhá zejména v subkortikální oblasti thymu. Zajišťuje odstranění autorektivních klonů. •V průběhu obou procesů hyne více než 85% thymocytů. 4A - Thym_Selection_nri1085-f1 •Možný osud T-lymfocytů v thymu S0241X-004-f013 • Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 11:18 AM) © 2005 Elsevier •Thymová výchova T-lymfocytů Vývoj lymfocytů v thymu vývoj v Thymu Význam síly interakce TCR a APC v thymu na další osud lymfocytu Nestimulované buňky Pozitivní selekce Negativní selekce Síla interakce buňky zahynou T lymfocyty – centrální role v řízení imunitní odpovědi Antigen prezentujívcí buňka Antigen Th lymfocyt B-lymfocyt Tc lymfocyt Granulocyt Macrofág NK NK cell S0241X-005-f002 • •Downloaded from: StudentConsult (on 20 July 2006 09:34 AM) •© 2005 Elsevier top_logo •Klonálně-selekční teorie platí i pro T-lymfocyty Základní subpopulace T-lymfocytů •Cytotoxické T-lymfocyty (CD8+): zabíjejí cílové buňky. Rozeznávají komplex HLA-I-antigenní polypeptid. •Pomocné T-lymfocyty (CD4+): produkcí pomocných signálů umožňují aktivaci a diferenciaci B- lymfocytů a aktivaci makrofágů. Rozeznávají komplex HLA-II-antigenní polypeptid. •Regulační T-lymfocyty (CD4+): účastní se udržování imunitní tolerance Subpopulace Th lymfocytů •Th1 lymfocyty –Produkce IFN-g, IL-2, IL-3, –Stimulují funkci makrofágů, působí prozánětlivě –Účast v patogenezi např. roztroušené mozkomíšní sklerózy •Th2 lymfocyty –Produkce IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 –Stimulují produkci protilátek, včetně IgE –Účast v patogenezi např. atopických chorob •Th17 lymfocyty –Produkce IL-17 –Důležité v obraně proti infekcím. –Hrají důležitou roli při chronických zánětlivých procesech. – •Další subpopulace • •Th9 lymfocyty –Produkují hlavně IL-9 –Hraji roli při alergických a autoimunitních chorobách, v protinádorové imunitě •Th22 lymfocyty –Produkce IL-22 a TNF-alfa, ale ne IFN-gamma, IL-4, nebo IL-17. –Účast hlavně v kožních zánětlivých procesech (psoriáza) s dalších subepitelálních tkáních (alergické fenomény). ˇVýznam při hojení ran. •Th25 lymfocyty •Tfh lymfocyty –Nacházejí se především v lymfoidních foliklech –Vysoká exprese CXCR5, CD40L –Pomoc B-lymfocytům –Tvorba IL-21, IL-4 Vývoj TH1 a TH2 lymfocytů Bakterie TH 1 TH 0 TH 2 Makrofágy NK buňky Žírné buňky •O tom, kam se bude vyvíjet Th0 lymfocyt rozhoduje cytokinové prostředí Funkce Th1 and Th2 lymfocytů Žírné buňky Makrofágy Inhibitce Th1 lymfocyt Th2 lymfocyt B lymfocyt Eosinofilní granulocyt Th1 lymfocyty •Produkují zejména IFN-g, IL-2, IL-3. •Diferencují se pod vlivem IL-12, IL-18, IFN-g •Působí prozánětlivě, stimulují funkci makrofágů. •Snad se spolupodílejí se na patogenezi autoimunitní thyreoiditidy, roztroušené mozkomíšní sklerózy. •Produkcí IFN-g, tlumí funkci Th2 lymfocytů. •Hrají důležitou roli v akutní rejekci štěpu. Th1 bb aktivují Ma •Funkce Th1 buněk Th2 lymfocyty •Produkují zejména IL-3, IL-4, IL-5, IL-10. •Diferencují se pod vlivem IL-4 •Stimulují tvorbu protilátek. •Spolupodílejí se na patogenezi atopických chorob. •Jejich predominance se objevuje během těhotenství. •Produkcí IL-10 a IL-4 tlumí funkci Th1 lymfocytů. Th2 bb ativují B-lymfocyty •Pro tvorbu protilátek B-lymfocyty je nutná pomoc Th2 buněk Th17 lymfoycyty •Vznikají z antigenem-stimulovaných T-lymfocytů v prostředí TGF-b a IL-6. •Produkuji IL-17A , IL-17F a IL-23. •Mají význam v obraně proti extracelulárním patogenům. •Patogeneticky se uplatňují při chronických zánětlivých procesech a vzniku některých autoimunitních chorob ( ?Crohnova choroba, ?Revmatoidní artitida). TFH lymfocyty •Přítomny především v lymfatických uzlinách, kde se účastní aktivace a diferenciace B-lymfocytů – pregerminální a germinální TFH buňky. •Jsou CD4+, (CXCR5+/CCR7-) •Produkují IL-21 ale též IFNg, IL-4, IL-10, exprimují CD40L Cytotoxické T-lymfocyty •Jsou CD8+ •Rozeznávají cizorodý antigen prezentovaný na HLA-I antigenech. •Cytotoxicky působí perforin, dále různé mechanismy indikující apoptózu cílové buňky (granzymy, FasL, lymfotoxin). •Jsou i důležitými producenty cytokinů (Tc1 a Tc2 buňky) • • •Cytotoxická funkce CD8+ T lymfocytů •Cytotoxický efekt CD8+ lymfocytů •Cytotoxická granula Základní typy regulačních T-lymfocytů Regulační T-ly Treg lymfocyty •Samostatná subpopulace přirozeně regulačních buněk. •Vývoj v thymu, za určitých okolností je možný vývoj i v periferii. •Transkripčním faktorem je FOX-P3 (možné terapeutické využití, využití při diagnostice) •Jsou CD4+CD25+. •Přímo působí na jiné T-lymfocyty prostřednictvím molekuly CTLA-4 a snad i membránovou formou TGF-b. •Tvoří asi 5-10% CD4+ lymfocytů. •Zajišťují autoleranci, brání rozvoji autoimunitních chorob. •Zajištují ale také „autotoleranci“ nádorových buněk. • TR-1 lymfocyty •Jedná se o indukované regulační CD4+ buňky. •Vznikají z aktivovaných T-lymfocytů působením IL-10. •Produkují vysoké hladiny IL-10, IFN-g, TGF-b, ne však IL-2. •Není jasný vztah k obdobným tzv. Th3 buňkám. T-buněčný receptor Shody TCR a BCR gd-T-lymfocyty •Tvoří asi 5% lymfocytů periferní krve, výrazně častěji se objevují např. mezi epiteliemi. •Jsou CD3+, CD4-CD8-. •Mají nízkou antigenní specificitu. •Thymus není nutný pro jejich vývoj. •Mohou reagovat s nativními antigeny nebo antigeny předloženými jinými molekulami než HLA (např. HSP). •Zvýšené počty jsou nacházeny u mykobakteriálních onemocnění, Erlichiózy, listeriózy, některých nádorů a autoimunitních chorob. Intraepiteliální T-lymfocyty •TCR typu ab i gd •Extrathymická diferenciace •První linie specifické imunitní odpovědi •Většina je CD8+ •Nízká antigenní specifita TCR Aktivace T-lymfocytů Dva typy antigenů podle typů stimulace B-lymfocytů •T- dependentní: Iniciace odpovědi vyžaduje spolupráci Th lymfocytů, B-lymfocytů a antigen prezentujících buněk (APC).Jedná se o nejčastější typ imunitní odpovědi. • •T-independentní: Pro stimulaci B-lymfocytů nejsou T-lymfocyty (a APC) nutné. Příkladem jsou některé polysacharidy. Dochází k tvorbě pouze IgM (nedochází k izotypovému přesmyku). Nevzniká žádná imunitní paměť. HLA-I antigeny •Exprimovány na všech jaderných buňkách •Prezentují antigeny CD8+ lymfocytům •Prezentované antigeny jsou produkty buněčné proteosyntézy •Polypeptidové řetězca mají asi 10 amínokyselin • HLA-II antigeny •Exprimovány na profesionálních antigen-prezentujících buňkách (monocyty a makrofágy, aktivované dendritické buňky, B-lymfocyty) •Antigeny jsou předkládány CD4+ buňkám •Antigeny jsou exogenního původu •Polypeptidové řetězce mají asi 20 aminokyselin S0241X-003-f011 • •Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM) •© 2005 Elsevier top_logo •Vazba antigenu na HLA-I a HLA-II antigeny Prezentace endogenních antigenů na HLA-I Antigen je v proteasomu rozštěpen na krátké polypeptidy Endogenní antigen TAP MHC-I Jádro Golgiho aparát T-buňka TCR CD 8 Endoplazmatické retikulum S0241X-003-f009 • •Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM) •© 2005 Elsevier top_logo •Vazba antigenního polypeptidu na molekulu HLA •Specificita vazby peptidu na na HLA molekuly S0241X-003-f001 • •Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM) •© 2005 Elsevier top_logo •Interakce TCR-polypeptid-HLA molekula Kostimulační molekuly účastnící se interakce mezi T-lymfocytem a antigen-prezentující buňkou •APC •T-lymfocyt Profesionální antigen-prezentující buňky •Aktivované dendritické buňky •Monocyty a makrofágy •B-lymfocyty Stimulace T-lymfocytu antigenem je komplexní reakcí vyžadující vždy 2 signály PAMP Klidový T-lymfocyt Patogen antigen Toll-like receptor Antigen-presenting cell MHC Il peptid T-cell receptor B 7 CD 28 Aktivace schema2.png Aktivace imunitního systému antigenem B-cell receptor Antigen Tvorba protilátek Interleukin 4,5,6 Aktivace B-buněk Interleukin 4 Antigen prezentující buňka B cell peptid DC80/86 MHCII CD28 Th0 T Cell Th2 T Cell Interleukin 4 schema_2_1-01.png Aktivace TCR antigenem a superantigenem MHC class II Aktivační signál Superantigen T cell APC TRC Aktivační signál α β α β α β α β Antigen Superantigeny •Váží se na invariantní oblasti HLA-II antigenů a TCR. •Následkem vazby je polyklonální stimulace T-lymfocytů bez přítomnosti specifického antigenu. •Stimulace může vést k indukci autoimunity •Velké množství uvolněných cytokinů může způsobit těžké postižení organismu. •Příklady: stafylokový enterotoxin, erytrogenní toxin streptokoků