Hereditární nádorová onemocnění MUDr Jana Šoukalová, OLG FN Brno 17.10.2018 Nádorová onemocnění- genetické souvislosti ▪ Jsou 2. nejčastější příčinou úmrtí ▪ Každý 3. člověk má riziko onemocnění malignitou ▪ 75-80%- sporadická forma onemocnění ▪ 10% familiární formy – kumulace nádorových onemocnění v rodině, není definován typ dědičnosti, vnímavé geny + zevní faktory ▪ 5-10% hereditární nádorová predispozice – germinální mutace v tumor supressorových genech, onkogenech či mismatch repair genech Familiární výskyt ▪2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2. stupně ▪výskyt v pozdějším věku ▪nejasná dědičnost ( náhodný výskyt, vliv zevního prostředí, genetické faktory - geny s nízkou penetrancí, polygenní dědičnost) Hereditární výskyt ▪2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2. stupně ▪časný výskyt ▪autosomálně dominanntní obraz dědičnosti Hereditární nádorové syndromymechanizmy onkogeneze ▪Knudsonova teorie- dvojzásahová Tumor-supressorový gen je vyřazen z funkce až mutací obou jeho alel ▪Vogelsteinova teorie- vícestupňový proces kancerogeneze Postupné hromadění genetických(a epigenetických) změn, některé mohou být vrozené, jiné mohou vznikat jako výsledek expozice kancerogenům nebo onkogenním virům Cíl genetického poradenství ▪Jedná se v rodině o v.s. hereditární predispozici? ▪Genealogie- kolik příbuzných v rodině, věk v době dg., typická kombinace nádorů ▪Vytipovat osoby v riziku ▪Zajištění molekulárně genetického vyšetření ▪Určení osob v rodině ,které predispozici získaly ▪Ve spolupráci s dalšími klinickými obory zajistit primární a sekundární prevenci u rizikových osob Suspekce na hereditární nádorovou predispozici ▪příbuzní I. a II. stupně se stejným typem tumoru ▪kombinace určitých typů nádorů u blízkých příbuzných (ca prsu a ovaria, kolorektální ca a ca endometria) ▪2 členové rodiny s identickým vzácným tumorem (ca štítné žlázy) ▪neobvykle časný výskyt tumorů ▪bilaterální tumor v párových orgánech ▪synchronní či metachronní metastázy, nádorové duplicity Genetické testování hereditárních nádorových dispozic Doporučení American Society of Clinical Oncology (ASCO): (J.Clin. Oncol., 2003, 21:2397-2406) Nabídnout genetické testování: 1. osobám s osobní nebo rodinnou anamnézou svědčící pro geneticky podmíněnou nádorovou predispozici 2. pokud může být genetický test adekvátně interpretován 3. pokud výsledky testu pomohou při stanovení diagnózy nebo ovlivní léčebnou nebo chirurgickou péči o pacienty nebo členy rodiny s hereditárním rizikem karcinomu. Genetické testování provádět jen v souvislosti s genetickou konzultací před a po testování Podmínky genetického testování ▪vyšetření indikuje klinický genetik ▪protokolární postupy ▪optimální je zahájení vyšetření u nemocného v rodině ▪genetická konzultace před i po testu ▪Informovaný souhlas ▪od testování může pacient kdykoli odstoupit či odmítnout znát výsledek ▪pokud není mutace u nemocného nalezena, neznamená to, že je hereditární forma v rodině vyloučena ▪vhodná i psychologická podpora Příklady onemocnění ▪ Ca prsu a ovaria - BRCA 1/2 ▪ Lynchův syndrom ( HNPCC) MMR geny: MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, MSH6 ▪ FAP - APC ,MUTYH ▪ Juvenilní polypóza – SMAD4/BMPR1A ▪ Peutz-Jeghers syndrom- STK11 ▪ Cowden syndrom- PTEN ▪ Hereditární difúzní Ca žaludku- CDH1 ▪ Li Fraumeni syndrom - TP53 ▪ Von Hippel Lindau- VHL ▪ MEN1 - MEN1 ▪ MEN 2 - RET ▪ Familiární melanom- CDKN2A ▪ Gorlinův syndrom- PTCH, SUFU ▪ Retinoblastiom - Rb1 ▪ Neurofibromatosa - NF1/2 ▪ Tuberózní skleróza- TSC1,TSC2 ▪ Wilms tumor geny WT1, WT2, WT3 ▪ Familiární papilární Ca ledvin- MET ▪ Syndromy chromosomální instability(AT,NBS,FA,Bloom sy) Formy genetického testování ▪ Testování individuálních rizikových genů- postupný proces testování využívající Sangerovo sekv., screeningové metody(HRM-vysokorozišovací analýza křivek tání, vysokorozlišovací kapalinová chromatografie) k detekci patol.fragmentů a následné sekvenaci ▪ MLPA( multiplexová ligačně podmíněná amplifikace) pro detekci genových a intregenových přestaveb. ▪ NGS, panelové skvenování (ThruSight Cancer panel, CZECANCA, BRONCO) ▪ Celoexomové, celogenomové sekvenování. NGS-panelové sekvenace ▪ Detekce mutací v desítkách-stovkách genů ▪ Diagnostika rychlejší zahrnující větší spektrum kauzálních genů ▪ Analýza výsledků je složitá a pracná, nutná filtrace nevýznamných variant, ověření potenciálně patogenních variant ▪ Ověření patogenní mutace nezávislou metodou(Sanger.sekvenování) ▪ Zachytí bodové mutace, ale rozsáhlejší delece/duplikace nezachytí- MLPA ▪ Obtížné vyšetření genů obsahujících pseudogeny Interpretace genetického testování ▪ Pozitivní záchyt patogenní mutace- lze testovat příbuzné ▪ Záchyt varianty nejasného významu- nelze testovat příbuzné, ale není vyloučena dědičná etiologie ▪ Žádný záchyt mutace- nelze testovat příbuzné, není vyloučena dědičnost, stanovení rizik a prevence empiricky(Clausův model u nádorů prsu), dle rodinné zátěže( obecně doporučováno sledování alespoň o 10 let dříve než se vyskytl nejčasnější nádor v rodině) Prediktivní testování ▪Možné pouze při nálezu mutace v rodině ▪od 18 let (výjimka FAP, MEN, VHL, Rb, NF, TSC … - tam kde lze nabídnout prevenci již u dětí) ▪Zcela dobrovolné ▪Genetická konzultace před testem- význam testování, informovaný souhlas,následné informace ▪Genetická konzultace po testu- sdělení výsledku, vyplývajících rizik,možnosti prevence( sledování, operace, chemoprevence) ▪Předání kontaktu na pracoviště(odborné lékaře) zajišťující preventivního sledování Problémy ▪etické: vzniku nádoru neumíme zabránit u nosičů celoživotní riziko kolem 80% u některých typů prevence obtížná (Li-Fraumeni syndrom) ▪psychologické: vyrovnání se s vysokým rizikem rozdělení rodiny- zdraví x nemocní vysoké riziko přenosu dispozice na děti ▪sociální: riziko diskriminace pojišťoven, zaměstnavatele Primární prevence ▪Omezit škodliviny - zákaz kouření, minimálně alkohol, u GIT zákaz alkoholu ▪strava s omezením tuků, masa, kořeněných jídel, uzenin ▪dostatek vlákniny, minimálně 4 -5 dávek ovoce a zeleniny denně ▪prevence stresu ▪prevence nadměrného slunění ▪pravidlená přiměřená fyzická aktivita Sekundární prevence ▪Cíleně podle onemocnění ▪Komplexní sledování ▪Zobrazovací vyšetření – UZ, MRI, CT, endoskopie… ▪Klinické sledování ▪Preventivní léčba ▪Preventivní operace HBOC-Hereditární nádor prsu a ovaria ▪ Incidence Ca prsu 6-8%, Ca vaječníků 1-2% ▪ Dědičná etiologie asi 5-10% ▪ 30%- mutace BRCA1 genu ▪ 29%-mutace BRCA2 genu ▪ Další geny… (TP53, MLH1, MSH2, MSH6, STK11, CDH1, PTEN, CDKN2A, geny středního rizika: ATM,CHEK2,PALB2, BRIP1, NBN) Indikační kriteria testování BRCA1,2 genů ▪ Sporadické: - Nádor prsu, včetně in situ- do 40- 45 let - Ca ovarií/vejcovodů, primárně peritoneální v jakémkoliv věku - Bilat. nádor prsu nebo ipsilat. 2 nezávislá ložiska-1.dg. do 50 let - Nádor prsu medulární nebo triple negat. do 60 let - Duplicita prs+ovarium v jakémkoliv věku - Nádor prsu u muže v jakémkoliv věku ▪ Familiární: - 3 příbuzní bez věkové limitace - 2 příbuzní s nádorem prsu , alespoň 1 do 50 let, nebo obě do 60 let - Nádor prsu a nádor ovarií nebo nádor prsu u muže bez věkové limitace - Nádor prsu a další 2 příbuzní s nádory pankreatu nebo prostaty Rizika malignity u nosičů mutace BRCA1/2 ▪ BRCA1 - Ca prsu do 40 let 19% - Ca prsu do 70 let 40-85% - Sekund.Ca prsu až 60% - Ca ovarií až 60% - Kolorektální Ca 4xvyšší - Ca prostaty 3x vyšší - Ca prsu u muže až 3% ▪ BRCA2 - Ca prsu 40-85% - Ca ovarií 10-20% - Ca žl.cest 5x vyšší - Ca žaludku 3x vyšší - Ca prostaty 4x vyšší - Maligní melanom 3x vyšší - Kolorektální Ca 4x vyšší - Ca prsu u muže 6% Schéma sledování zdravých nosičů mutace BRCA1/2 ▪ Samovyšetření prsů 1x měsíčně ▪ Sledování od 20-25 let ▪ Od 25-30 let střídavě MR/ UZ á 6 měs. ▪ Od 30-65 let střídat MR/ MMG á 6 měs ▪ Gynekol.vyš a TVUZ á 6 měs ▪ Ca markery á 6-12 měs ▪ UZ břicha 1x ročně ▪ Hemokult od 45 let 1x ročně ▪ Kolonoskopie od 45 let 1x za 3-5 let ▪ Kožní vyš. 1x ročně ▪ U mužů vyšetření prostaty od 45 let 1x ročně ▪ Profylaktická mastektomie Optimální věk 30 let 90% redukce rizika vzniku Ca prsu ▪ Profylaktická adnexektomie Optimálně 35-40 let 50% redukce Ca prsu 97% redukce Ca ovaria 3% reziduální riziko peritoneálního Ca Stanovení empirických rizik ▪ Clausův model - odhad celoživotního rizika vzniku nádoru prsu dle výskytu nádorů prsu a vaječníků v rodinné anamnéze- 9 tabulek (www.linkos.cz) ▪ Pecnův model - výpočet rizika vzniku nádoru dle osobní a rodinné anamnézy (www.koc.cz) Rozdělení do 3 rizikových skupin Riziko do 10%- nízké 10-20%- střední 20-30%- vysoké HNPCC- Lynchův syndrom ▪ Incidence kolorektálního Ca (CRC) v populaci 2-4% ▪ HNPCC u 4% případů CRC ▪ Mutace v MMR genech: MLH1,MSH2,PMS1,PMS2,MSH6 ▪ Další geny…. ▪ Muži: celoživotní riziko CRC 90% ▪ Ženy: celoživotní riziko CRC 70% riziko Ca endometria 40% riziko Ca ovaria 10-20% ▪ Obě pohlaví : riziko Ca žl.cest, Ca žaludku, Ca močových cest, riziko sekundárního nádoru 60% Indikační Amsterdamská kriteria II ▪ alespoň 3 příbuzní s Ca sdruženým s HNPCC( CRC, Ca endometria, tenkého střeva, ureteru, ledvinné pánvičky..) ▪ Jeden nemocný je I.st.příbuzný ostatních dvou ▪ Jsou postiženy alespoň 2 po sobě jdoucí generace ▪ Alespoň jeden nemocný do 50 let věku ▪ Je vyloučena FAP ▪ Nádory ověřeny patologem Dispenzarizace nosičů mutace v genech pro HNPCC ▪ Hemokult od 20 let 1x ročně ▪ Kolonoskopie od 20 let 1x za 2 roky ▪ Gastroduodenoskopie 1x za 3 roky ▪ Gynekologické vyš, TVUZ, CA 125 od 20 let 1x ročně, od 30 let 2x ročně ▪ Cytologie stěru děložní sliznice od 30 let 1x ročně ▪ UZ břicha od 30 let 1x ročně ▪ Vyšetření moče 1x ročně ▪ Kožní vyšetření 1x ročně ▪ Profylaktická HYE a AE - 35-40 let Empirická rizika CRC dle RA ▪ Populační riziko 2% * ▪ Příbuzný 1.st.s dg.CRC pod 45 let 5x (10%) ▪ Příbuzný 1.st.s dg.CRC nad 45 let 3x (6%) ▪ Příbuzný 1.a 2.st.v linii s dg CRC 4x (8%) ▪ Oba rodiče s dg CRC 5x (11%) ▪ Dva příbuzní 1.st.v linii s dg.CRC 8x (17%) ▪ Tři příbuzní 1.st.v linii s dg. CRC 25x (50%) * Kumulativvní riziko CRC v ČR do 74 let je pro muže 7,32%, pro ženy 3,6% Klin.Onkol 2009, 22(Suppl):S12-S15 Familiární adenomatózní polypóza FAP ▪ Incidence 1 na 10 000 ▪ Mezi 10-20 rokem života v tlustém střevě 100 až tisíce adenomatózních polypů ▪ Téměř ve 100% malignizace ▪ Polypy v žaludku, duodenu, tenkém střevě ▪ Extrakolické projevy: osteomy čelisti, desmoidní tumory, hypertrofie pigmentového listu sítnice(CHRPE) ▪ Mutace genu APC, MUTYH Dispenzarizace nosičů mutace v APC genu Od 10 let věku: ▪ Celkové vyšetření 1x ročně ▪ Endoskopie konečníku, pří nálezu polypů kompletní kolonoskopie 1x za 6 měsíců ▪ UZ břicha, AFP ▪ Oční vyšetření 1x ročně Od 30 let věku ▪ Gastroduodenoskopie od 25 let, četnost dle počtu a morfologie polypů á 6 měs-4 roky FAP prevence ▪ Proktokolektomie- při invazivním Ca, těžké polypoze, dysplázii vysokého stupně, následné sledování GIT á 1 rok ▪ Chemoprevence tvorby polypů- inhibitor COX-2(celecoxib) ▪ Prevence růstu desmoidů- Tamoxifen Li-Fraumeni syndrom ▪ Hereditární predispozice k onemocnění širokým spektrem nádorů: - Sarkomy ( měkkých tkání, kostí) - Nádory prsu( časný nástup) - Nádory mozku - Leukémie U dětí: - Adrenokortikální nádory - Rhabdomyosarkomy - Nádory chorioidálního plexu ▪ gen TP53 Indikační kriteria testování Li-Fraumeni ▪ Proband : sarkom, n.mozku, premenopauzální Tu prsu, ADC tu, leukemie, bronchovaskulární Ca plic( pod 46 let) ▪ Příbuzný 1. nebo 2. stupně s jedním z výše uvedených nádorů pod 56 let, nebo s několika primárními nádory ▪ Proband s několika prim.nádory z nichž 2 jsou typické pro LFS pod 46 let ▪ Proband s ADC tu nebo n. prsu pod 36 let bez mutace BRCA1/2 Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53 ▪ Samovyšetření varlat 1x měsíčně ▪ Samovyšetření prsů 1x měsíčně od 16 let ▪ Celkové vyšetření(v.,hm.,TK,moč)+ 1x za 6 měsíců ▪ UZ břicha a pánve á 6 měsíců ▪ KO,FW,LDH,bHCG, AFP, 17-OH-progesteron, testosteron, DHEAS á 6 měsíců ▪ Oční vyšetření 1x ročně ▪ MR mozku 1x ročně+ celotělové MR 1x ročně ▪ Kolonoskopie á 2 roky od 30 let, gastroskopie á 3 roky od 35 let ▪ Kožní vyšetření 1x ročně ▪ U žen sledování prsou a gynekol.sled. jako u BRCA+, včetně profylaktické mastektomie ▪ U mužů vyšetření varlat, prostaty, PSA 1x ročně od 40 let Syndromy chromosomální instability- SCI ▪ Ataxia teleangiektasia(AT)- sy Louis-Baarové Syndrom s neurologickými, imunologickými, endokrinologickými, kožními, jaterními projevy ▪ Nijmegen breakage syndrom(NBS) Mikrocefalie, pre- a postnatální růstová retardace, poruchy imunity ▪ Fanconiho anemie (FA) Pancytopenie, imunodeficience, mikrocefale, růstová retardace, mentální retardace, hluchota, abnormality palců ▪ Bloomův syndrom(BS) Pre- a postnatální růstová retardace, imunodeficience, fotosenzitivita, erytém s teleangiectasiemi ▪ Xeroderma pigmentósum(XP) Extrémní senzitivita na UV záření,xerodermie, poruchy pigmentace, kožní nádory, progerie, SCI ▪ recesivně dědičná onemocnění ▪ Vzácné syndromy ▪ Porucha reparace DNA ▪ Vysoká přecitlivělost buněk vůči mutagenům(ionizační záření-RTG,UV, chemické mutageny) SCI-klinický obraz ▪ Porucha reparace DNA- nejvíce patrná u buněk rychle se dělících - Poruchy imunity, opak.infekty - Poruchy růstu - Poruchy pohlavního zrání - Zvýšené riziko nádorů- leukemií, lymfomů( i pro přenašeče) - Pigmentové změny po ozáření kůže(UV,RTG) Laboratorní charakteristiky SCI ▪ Snížení imunoglobulinů, T a B lymfocytů ▪ Pancytopenie u FA ▪ Chromozomální a chromatidové zlomy a přestavby(ZCA) ▪ Enormní nárust ZCA po ozáření a styku s určitými chemikáliemi (DEB/MMC) ▪ Molekulárně genetické vyšetření- průkaz mutací daného genu SCI- mol.gen.diagnostika ▪ AT- gen ATM(11q22) ▪ FA- heterogenní, geny 18 komplementčních skupin FANCA(16q24),FANCB(Xp22),FANCC(9q22),FANCE(6p21), FANCF(11p14),FANCD1-BRCA2(13q12),… ▪ NBS – gen NBN(8q21) ▪ Bloom sy – gen RECQL3 (15q26.1) ▪ XP - heterogenní, geny 8 komplementačních skupin –XPA (9q22), XPB (2q14), XPC(3p25), XPD(19q13), XPE(11p11), XPF(16p13), XPG(13q33), XPV( 6p21) Prevence u SCI ▪ Prevence infekcí- trvalá imunostimulace ▪ Ochrana před ionizujícím zářením ▪ Trvale provitamín A,Ac.Folicum,C vitamín, E vitamín ▪ Při vyvinutí nádoru kontraindikace radioterapie a radiomimetických cytostatik, ostatní cytostatika minimální dávky(1/10) Prekoncepční poradenství ▪ Plánování těhotenství ▪ Získané chrom. aberace ▪ Rizikové těhotenství ▪ Prenatální sledování ▪ Kryokonzervace gamet ▪ Reprodukční obtíže - asistovaná reprodukce literatura ▪ Molekulární genetika v onkologii ( Foretová,Svoboda,Slabý a kol.) ▪ Klinická onkologie, Supplementum, ▪ OMIM ▪ ORPHANET ▪ GENETSTS