Faktory ovlivňující účinek léčiva Mgr. Petra Amchová, Ph.D., Farmakologický ústav, LFMU Rozdělení faktorů Vztahující se k léčivému přípravku Vztahující se k nemocnému Vztahující se k léčivému přípravku i k nemocnému Faktory ovlivňující účinek léčiva Vztahující se k léčivému přípravku • fyzikální a chemické vlastnosti léčiva • léková forma • způsob podání Faktory ovlivňující účinek léčiva Vztahující se k nemocnému • věk • pohlaví • těhotenství, laktace • tělesná hmotnost a konstituce • cirkadiánní rytmy • patologický stav • genetické faktory (rasové, teritoriální) Faktory ovlivňující účinek léčiva Vztahující se k léčivému přípravku i k nemocnému • dávka • opakované podávání léčiva • kombinace a interakce léčiv • pozdní účinky léčiv Fyzikální a chemické vlastnosti léčiva CHEMICKÁ KONFIGURACE (velikost a tvar molekul) ROZPUSTNOST V TUCÍCH ACIDOBAZICKÉ VLASTNOSTI (disociační konstanta pK) STEREOIZOMERIE Rozhodují o: • specificitě (vazba na konkrétní struktury) • prostupu přes membrány ->vhodná léková forma • farmakokinetických parametrech léčiva (u některých látek) Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k samotnému léčivu Nepatrná změna v chemické struktuře vede k významné změně v účinku léčiva noradrenalin - účinky převážně α-mimetické isopropylnoradrenalin účinky převážně β1 a β2 mimetické Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k samotnému léčivu Chemická konfigurace velikost a tvar molekuly Většina terapeuticky používaných léčiv – molekulová hmotnost mezi 100 – 1000 Da Prostup přes membránu • malé polární molekuly bez náboje - ANO • větší nabité molekuly a ionty - POUZE spřažený transport, transportérové systémy, iontové kanály • velké proteiny - POUZE transportérové systémy závislé na ATP Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k samotnému léčivu Rozpustnost v tucích/ve vodě Látky hydrofilní • dobře se vstřebávají z GIT • příliš se neváží na plazmatické bílkoviny • vylučují se většinou ledvinami Látky lipofilní • hůře se vstřebávají z GIT, ale dobře kůží nebo sliznicemi • lepší prostup přes membrány • procházejí i HEB • obvykle se více váží na plazmatické bílkoviny • podléhají metabolismu v játrech, aby se staly hydrofilní Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k samotnému léčivu Acidobazické vlastnosti ̶ většina léčiv jsou slabé báze/kyseliny, vyskytují se tedy buď v ionizované nebo neionizované formě ̶ membránami lépe pronikají léčiva v neionizované formě ̶ absorbce, distribuce i exkrece jsou závislé na pH Disociační konstanta pK = hodnota pH, při které je přesně polovina molekul léčiva ionizovaná a polovina neionizovaná Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k samotnému léčivu Stereoizomerie (chiralita, optická izomerie) • tzv. opticky aktivní C (chirální uhlík)- výskyt ve formě svých zrcadlových obrazů • mohou mít rozdílné účinky (žádoucí/nežádoucí): jejich afinita k cílovým strukturám se může lišit • Ve formě racemátu (směs)/čistých enantiomerů (S, R) Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k samotnému léčivu ethylhexyl metoxycinamát (EHMC) Léková forma, aplikační způsoby • Farmaceutická dostupnost = jaký podíl z podané dávky je k dispozici pro absorpci Technologické vlastnosti – např. rozpadavost tablety • Biologická dostupnost = jaký podíl z podané dávky se absorbuje do krevního oběhu Lékové formy - generace Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k samotnému léčivu Současně podávaná potrava Absorbce • zpomalení - při současném podání léčiva a potravy • zvýšení – léčiva pomalu uvolňující LL - léčiva lipofilní, vitaminy rozp.v tucích Podávání léčiv na lačno: 0,5 – 1 h před jídlem, 1 – 3 h po jídle Snížení biologické dostupnosti • Tetracykliny + mléčné výrobky • Fluorochinolony + mléčné výrobky • Železo + černý čaj Ovlivnění clearance - změna pH moče Farmakodynamická interakce • Warfarin + vitamin K Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k samotnému léčivu Věk Kvantitativní odlišnosti • hmotnost, povrch těla, obsah vody v těle, odlišná distribuce, metabolická aktivita, renální exkrece, transdermální absorbce Kvalitativní odlišnosti • enzymy, konjugační mechanismy, imunitní systém, nezralost HEB, vazba na bílkoviny, HCl ANTIHISTAMINIKA vyvolají sedaci, ospalost, únavu X u dítěte k stimulaci CNS, neklid a křeče KYS. ACETYLSALICYLOVÁ – rozvoj Reyova syndromu Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k nemocnému Pohlaví Ženy mívají nižší hmotnost a vyšší procento tělesného tuku než muži -> rozdíly v kinetice léčiv TESTOSTERON je induktorem některých P450 -> intenzita biotransformačních procesů je u mužů vyšší než u žen -> ženy mají vyšší citlivost k toxickým účinkům léčiv ESTROGENY kolísají během menstruačního cyklu, snižují se v klimaktériu, zvyšují v graviditě -> ovlivnění nejen kinetiky, ale i dynamiky někt. léčiv (např. vyšší citlivost CNS na psychostimulancia, olanzapin má u žen nižší clearance) Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k nemocnému Těhotenství • Zvýšený obsah tělesné vody až o 8 litrů • Zvýšený objem plazmy • Zvýšený průtok ledvinami a vzestup GFR • Hypoalbuminémie a zvýšená vazba hormonů na plazm. proteiny • Zpomalená žaludeční a střevní motilita • Ovlivnění jaterních enzymů Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k nemocnému Těhotenství Přestup léčiva přes placentu • Molekulová hmotnost (pod 1000 Da volný prostup) • Vazba na plazmatické proteiny • Lipofilita /hydrofilita Kdy žádoucí: DIGOXIN – léčba supraventrikulární tachykardie plodu Některá antibiotika - léčba infekce plodu (Streptococcus agalactiae) Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k nemocnému Těhotenství Klasifikace léčiv z hlediska teratogenity - FDA A –léky, které jsou otestované na souboru těhotných žen bez zjištěné teratogenity B – léky, které jsou otestované na zvířatech bez zjištěné teratogenity C – léky, které jsou teratogenní u zvířat, u lidí se neví D – léky, které jsou teratogenní u lidí, ALE je možno je podat v kritických stavech pro jejich nenahraditelnost (imunosupresiva antiepileptika, cytostatika) X – léky, u nichž riziko převažuje nad prospěchem Nově registrovaná léčiva: hodnocení je slovní, je uvedeno v SPC a týká se : • reprodukčního potenciálu mužů a žen (vliv na fertilitu) • gravidity • kojení Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k nemocnému Laktace – přestup léčiv do mléka • Léčiva s nižší MH (<500 Da) • Léčiva rozpustná v tucích • Léčiva s menší vazbou na plazmatické bílkoviny • Léčiva s vyšším pK ̶ Mléko je oproti plazmě slabě kyselé (7,0-7,1) Slabé kyseliny v plazmě ionizovány – přestupují do MM HŮŘE Slabé báze přestupují SNADNĚJI (alkaloidy, kofein, metronidazol, ̶ lithium) Hmotnost a těl.konstituce • dávkování bývá vztaženo na hmotnost (mg/kg, mg/kg/věk) ALE není upraveno např. pro osoby kachektické nebo obézní O kinetice LL rozhoduje množství těl. vody, tuku a svalstva • Obézní - zvýšit dávku lipofilních léčiv vážících se na tukovou tkáň (benzodiazepiny) • Svalnatý jedinec - vyšší dávky léčiv vážících se na sval nebo ovlivňujících nervosvalovou ploténku (myorelaxancia) Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k nemocnému Cirkadiánní rytmy CHRONOFARMAKOLOGIE =oblast farmakologie zabývající se souvislostmi mezi účinkem léků, metabolismem léků a časem jejich podání s ohledem na biorytmy - také studuje biorytmy a patofyziologické děje (horečka v pozdním odpoledni, astmatické záchvaty v noci nebo těsně nad ránem, jaro/podzim-ulcerozní kolitida, fototoxicita v létě) VNS, KVS, jaterní a renální funkce, hormony jsou pod vlivem cirkadiánních rytmů Patologický stav, komorbidity • rozhoduje o volbě léčiva, lékové formy, dávkování léčiva • může být podmínkou účinku – např. horečka a antipyretika • ovlivňuje dynamiku i kinetiku léčiva • KI a relativní KI: • β-blokátory a bradykardie • parasympatolytika a glaukom • glukokortikoidy a vředová choroba • ovlivnění absorpce – sliznice GIT • patologie eliminačních orgánů: • postižení jater, ledvin • možnost intoxikace – nutnost úpravy dávkování • možnost nedostatečného účinku – proléčiva Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k nemocnému Genetické faktory • bodové mutace zdrojem kinetické i dynamické variability genetický polymorfismus – mutace zastoupená v populaci s frekvencí 1 % a vyšší • stanovení genotypu (PCR) • stanovení fenotypu (podání látky, detekce metabolitů) Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k nemocnému Dávka léčiva DOSIS THERAPEUTICA – singula, pro die DTS, DTD DOSIS MAXIMA – singula, pro die DMS, DMD DOSIS CURATIVA - léčebná dávka Informace o léčivém přípravku a dávkách: • SPC = Souhrnné informace o LP (Summary of Product Characteristics) • Brevíř • Databáze léků SÚKL http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php • AISLP -Automatizovaný Informační Systém LP Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k léčivu i nemocnému Opakované podávání • zesílení nebo zeslabení odpovědi na léčivo • léková závislost Kumulace léčiva – krátké intervaly mezi dávkami, které neodpovídají biol. poločasu Senzitizace – zvýšená citlivost na léčivo po dlouhodobém užívání Tolerance – nutnost zvyšovat dávku pro zachování účinku Tachyfylaxe – zeslabení účinku po dobu setrvávání léčiva v organismu (např. nitroglycerin) Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k léčivu i nemocnému Kombinace léčiv SYNERGISMUS Sumace (součet) - kombinace analgetik, cytostatik, antihypertenziv Potenciace (víc než součet) - digoxin a thiazidová diuretika - některá ATB ANTAGONISMUS Na úrovni receptorů (farmakologický) Fyziologický GKK a inzulín Chemický Heparin a protamin sulfát Pozor na LÉKOVÉ INTERAKCE Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k léčivu i nemocnému Pozdní účinky léčiv MUTAGENITA • změny genetického materiálu (mutace) způsobené mutageny KANCEROGENITA = KARCINOGENITA EMBRYOTOXICITA /FETOTOXICITA • toxický efekt látky, proniká placentární bariérou, projevuje se růstovou retardací, abnormálním vývojem TERATOGENITA • vede k VVV Faktory ovlivňující účinek léčiva vztahující se k léčivu i nemocnému