02.10.2019 1 Mgr. Kristýna Nosková Mgr. Jana Merhautová, Ph.D. Farmakokinetické procesy a parametry Farmakokinetika • osud léčiva v organismu • časový průběh koncentrací léčiv/metabolitů v biologických tekutinách a tkáních • farmakokinetické děje: ABSORPCE A DISTRIBUCE D METABOLIZMUS M EXKRECE E + vztah těchto dějů k farmakologickému účinku léčiv „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ invaze eliminace Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organismu 1. Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva lipofilní vs. hydrofilní, rozpustnost, velikost, náboj 2. Prostup léčiva biologickými membránami lipofilní – pasivní difuze hydrofilní – prostup přes póry aktivní transport vezikulární transport – pinocytóza, fagocytóza 3. Vazba léčiva plazmatické bílkoviny vazba na krevní buňky vazba ve tkáních vazba na receptor 4. Perfuze tkání vysoká – mozek, srdce, játra a ledviny nízká – tuková tkáň, kůže Absorpce • Průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do systémového řečiště • Nutná pro celkový (systémový) účinek • Nevýhodná u léčiv s účinkem místním (lokálním) Rychlost absorpce Cmax – maximální koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání Tmax – čas, kdy léčivo dosáhne maximální koncentrace v plazmě Rozsah absorpce F – biologická dostupnost Biologická dostupnost = podíl podané dávky, který se dostane do systémové cirkulace • Nitrožilní podání F = 100 % (resp. 1) • Extravaskulární podání F = 0-100 % (resp. 0-1) • F 0-20% (0-0,2) → obvykle se léčivo touto cestou nepodává (výjimky!) • Měřítko biologické dostupnosti = plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC – area under the curve) 𝐅 = 𝐀𝐔𝐂 𝐩𝐨 𝐀𝐔𝐂𝐢𝐯 Interaktivní schéma: http://icp.org.nz/icp_t6.html AUC – area under the curve 02.10.2019 2 Presystémová eliminace Efekt prvního průchodu játry Interaktivní schéma: http://icp.org.nz/icp_t6.html P-glykoprotein – transmembránová pumpa = aktivní eflux molekul z buňky – ochrana vnitřního prostředí organismu Faktory ovlivňující absorpci • Způsob podání a plocha absorpce, prokrvení v místě podání • Rozpustnost léčiva, koncentrační spád • Patofyziologický stav, věk, pohlaví, tělesná hmotnost • Současné podání léčiv – vliv na pH, motilitu, adsorpce… • Současné podání potravy – zvýšení i snížení rychlosti i rozsahu absorpce (záleží na liposolubilitě, ev. složce stravy) T [min] s.c. p.o. i.m. i.v.c Distribuce • dynamický děj rychlost distribuce – závisí na: vazbě na plazmatické a tkáňové proteiny průniku přes biomembránu (lipofilita/hydrofilita léčiva) průtoku krve orgánem Distribuční objem Vd • hypotetický, zdánlivý objem • poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací Interaktivní schéma: http://icp.org.nz/icp_t3.html 𝐕𝐝 = 𝐃 . 𝐅 𝐂 𝟎 𝐥 Faktory ovlivňující distribuci • Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva • Věk (poměr vody a tuku v organismu, méně albuminu v plazmě) • Obezita/podvýživa • Hypalbuminemie – při onemocnění jater, ledvin, při kachexii 02.10.2019 3 Eliminace léčiva z organismu Kinetika eliminace podle 1. řádu (= lineární farmakokinetika) • rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací LČ v plazmě Kinetika eliminace podle 0. řádu (= nelineární farmakokinetika) • rychlost eliminace se s koncentrací LČ v plazmě nemění Interaktivní schéma – saturační kinetika: http://icp.org.nz/icp_t9.html Kinetika eliminace 0. a 1. řádu čas1 2 3 4 5 10 8 6 4 2 konc. čas1 2 3 4 5 10 8 6 4 2 5 2.5 1.25 2 2 2 nelineární lineární Eliminace léčiv – farmakokinetické parametry Biologický poločas (T1/2) - čas potřebný k tomu, aby se množství léčiva v organismu snížilo na polovinu [hod] - léčivo je z organismu úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů Clearance (Cl) - objem plazmy, která se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l/hod] 𝐂𝐥 𝐓𝐎𝐓 = 𝐂𝐥 𝐑𝐄𝐍 + 𝐂𝐥 𝐇𝐄𝐏 + 𝐂𝐥 𝐏𝐔𝐋 … Metabolizmus (biotransformace) • Játra, ale i stěna střevní, ledviny a jiné tkáně Enzymatické procesy • bioaktivace (proléčiva, prodrugs) levodopa – dopamin enalapril – enalaprilát cyklofosfamid – fosforamid-N-yperit • biodegradace Metabolizmus (biotransformace) 1. fáze: • oxidace, redukce, hydrolýza → zvyšuje se hydrofilita molekuly • cytochrom P450, dehydrogenázy 2. fáze: • konjugace → zvyšuje se velikost molekuly i hydrofilita Metabolit - účinný („více/méně“) - neúčinný - toxický (změněné biologické vlastnosti) Cytochrom P450 Léčiva jsou nejčastěji substráty: • CYP3A4 • CYP2C19 • CYP2C9 • CYP2D6 • CYP1A2 • částečná substrátová specifita • genetické polymorfismy Inhibitory • Azolová antimykotika • Makrolidy • Inhibitory virových proteáz • Grepfruit, pomelo Induktory • Karbamazepin • Rifampicin • Třezalka • Alkohol chronicky • PAH (kouření) • Brukvovitá zelenina 02.10.2019 4 Faktory ovlivňující metabolizmus • Věk, pohlaví, funkční stav biotransformačních orgánů • Potrava: • Induktory/inhibitory CYP450 • Induktory konjugačních enzymů – brukvovitá zelenina, sója, citrusy Exkrece • Játra/žluč → stolice • Ledviny/moč • Plíce/dech • Kůže/pot • Bronchiální žlázky/hlen • Sliny, slzy • Mateřské mléko – užívaní léčiv při kojení nejvýznamnější cesty Ledviny – hlavní exkreční cesta • glomerulární filtrace • MW < 60 000 D • tubulární sekrece – transportéry • organické kyseliny • furosemid, thiazidová diuretika • peniciliny • konjugáty glukuronidy • organické báze • morfin • tubulární reabsorpce • diazepam alkalizace hydrogenuhličitan sodný acidifikace chlorid amonný kyselina askorbová Exkrece játry • Látka prostupuje 2 membránami hepatocytu – bazolaterální, apikální • Metabolity LČ se vylučují hlavně pasivní difuzí, dále aktivním transportem (glukuronidy, žlučové kyseliny, peniciliny, tetracykliny atd.) ENTEROHEPATÁLNÍ OBĚH • Metabolity ve střevě – enzymatické hydrolýza (mikrobiota) → uvolnění lipofilní molekuly → opětovné vstřebávání Faktory ovlivňující exkreci • Věk, funkční stav exkrečních orgánů Potrava • pH moči – souvislost se způsobem stravování • Stav střevní mikrobioty – enterohepatální recirkulace Videa ke zopakování a shrnutí https://youtu.be/NKV5iaUVBUI https://youtu.be/uOcpsXMJcJk