27.11.2019
1
Životní cyklus léčiva
• Preklinický výzkum • Klinické hodnocení •
• Registrace • Propagace léčiv •
Mgr. Jana Merhautová, Ph.D.
jmerhaut@med.muni.cz
Výzkum a vývoj nových léčiv
• Výběr kandidátní látky, lékový design:
• Modifikace struktury známých léčiv
• Vyhledávání nových účinků známých léčiv
• Analoga endogenních látek
• Testování látek přírodního původu
2
Výzkum a vývoj nových léčiv
• In silico metody – molekulové modelování
• Interakce látek s enzymy, iontovými kanály, receptory…
• Nutná znalost struktury cílovéhomísta účinku
• Fyzikální a fyz-chemickévlastnosti
• Klíčové:afinita, rozpustnost,přechod přes biomembrány
• Screeningové testy – testování velkého množství látek
• Odhad účinků, vč. toxických
3
https://youtu.be/4Z4KwuUfh0A
https://youtu.be/u49k72rUdyc
https://youtu.be/aNl7z0MOAVM
Preklinický výzkum
• Cíl: předpovědět terapeutický účinek a toxicitu látky
• Nezbytný před prvním podání člověku
• In silico – výpočetní technika (modelování, „superpočítače“)
• In vitro – mikroorganismy, buněčné a tkáňové kultury,
izolované orgány
• In vivo – animální modely onemocnění
• Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti
• (Ne)bezpečnost
• Účinnost u cílového onemocnění
5
Preklinika: toxikologické testy
• In vitro a in vivo metody
• Akutní toxicita a letální dávka (LD50)
• Subakutní a chronická toxicita
• Reprodukční toxicita, teratogenita
• Kancerogenita, mutagenita
• Speciální testy: kožní a oční dráždivost apod.
• Člověk ≠ laboratorní zvíře
6
27.11.2019
2
Preklinika: využití zvířat
• 1986, závazné pokyny pro EU země k ochraně obratlovců
užívaných pro experimentální účely
• Zásada 3R = replacement, reduction, refinement
• Zákon 246/1992 Sb. na ochranu zvířat proti týrání
• Vyhláška o ochraně, chovu a využití pokusných zvířat
• Člověk ≠ hlodavec → nutnost 1 nehlodavčího modelu
• Savci:
• Hlodavci (myš, potkan, křeček, morče)
• Zajícovci (králík)
• Šelmy (pes, kočka, fretka)
• Opice (makak,kočkodan) × nikdy lidoopi
7
Klinické hodnocení
• Systematické testování léčivých přípravků s účastí
lidských subjektů – nemocných nebo zdravých osob
• Dobrovolná účast ve výzkumu
• Schvaluje etická komise a SÚKL
• Cíle:
• Získat informace o farmakokinetice
• Zjistit správné dávkování
• Ověřit účinnost, ev. srovnat účinnost
• Zjistit bezpečnostní profil
8
Placebo
Nejlepší léčba
„Komparátor“
Klinické hodnocení: fáze IV
Klinickéstudie: Fáze I
Fáze II
Fáze III
Registrace a zavedení do praxe
Laboratorní vývoj
Preklinické testování
Fáze I
Fáze II Klinické hodnocení
Fáze III
Klinické hodnocení I. fáze
• První podání člověku
• Vždy za hospitalizace
• Hodnotí se bezpečnost, toxicita a farmakokinetika
• Stanovuje se maximální tolerovaná dávka (MTD)
• Nejprve nižší dávka
• Postupně se zvyšuje až k prvním projevům toxicity
• Navrhuje se dávka pro další fázi výzkumu
• Zdraví dobrovolníci,příp. i nemocní
• Krátké trvání
10
Klinické hodnocení II. fáze
• Zjišťuje se optimální dávkování
• Ověřuje se účinnost na dané
onemocnění
• Sledují se nežádoucí účinky
• Nemocní – desítky až stovky
• Často více ramen a randomizace
• Náhodné přiřazení subjektu
do ramene
• Omezení zkreslení výsledků
11
Klinické hodnocení III. fáze
• Srovnání účinnosti a bezpečnosti HLP se standardem
léčby nebo placebem
• Předchází registraci – posouzení SÚKL a uvedení na trh
• Nemocní – až tisíce → mezinárodní multicentrická KH
• Randomizace, zaslepení klinického hodnocení
• Omezení zkreslení výsledků
• Dvojité zaslepení – ani zkoušející lékař ani subjekt
neví, jakou léčbu dostává
12
27.11.2019
3
Klinické hodnocení IV. fáze
• Probíhá až po registraci přípravku
• Ověřují se účinky a bezpečnost v přípravku v reálné
klinické praxi → velké a různorodéskupiny nemocných
• Zpřesnění lékových interakcí, léčby ve specifických
populacích (děti, senioři, porucha funkceledvin a jater)
• Vzácné nežádoucí účinky
13
Registrace nového LP
= schvalovací řízení před uvedením na trh
• Schvalovatel: SÚKL / EMA
• Žadatel: výrobce → budoucídržitel rozhodnutí o registraci
• Dokumentace o LP – doklad bezpečnosti, účinnosti a
jakosti
• SÚKL dokumentaci posoudí → vydá pro něj rozhodnutí o
registraci
• Platí 5 let, poté ho lze prodloužit
15
Dokumentace k registraci LP
16
Výsledky z
preklinického
testování
Výsledky z
klinického
hodnocení
Informace o chem.
struktuře, fyz. a
biol. vlastnostech
léčivé látky a
přípravku
LP vs. doplňky stravy
• Zákon o léčivech
„Má léčebné nebo
preventivní vlastnosti […]
nebo lze použít za účelem
obnovy, úpravy či ovlivnění
fyziologických funkcí
prostřednictvím
farmakologického,
imunologického nebo
metabolického účinku.“
• Zákon o potravinách
„Potravina, jejímž účelem
je doplňovat běžnou stravu
a která je konc. zdrojem
[…] látek s nutričním nebo
fyziologickým účinkem […]
určená k přímé spotřebě v
malých […] množstvích.“
V praxi může být hranice mezi LP/DS tenká – např. https://www.puurex.cz/
Doplňky stravy nejsou léky
Léčivé přípravky:
• Klinická hodnocení
• Registraci provádí SÚKL/EMA
• Posuzuje se účinnost,
bezpečnost a jakost přípravku
• Národní/evropská autorita
potvrdila, že léčivo léčí
• Výroba – režim GMP:
pravidelné kontroly obsahu
přípravku, mikrobiologické
čistoty, proškolení pracovníků
atd.
Doplňky stravy:
• Nemusí se provádět žádné
klinické studie
• Notifikace Min. zemědělství +
posudek SZÚ:
• Soulad složení a označení s
platnou legislativou
• Schválená zdravotní tvrzení
• Laboratorní zkouška zdravotní
nezávadnosti
• Nesmí deklarovat, že léčí
• Národní autorita potvrdila, že
produkt je zdravotně
nezávadný
• Výroba: aplikuje se HACCP,
někteří výrobci mají i GMP
27.11.2019
4
Reklama na léčivé přípravky
= prezentace LP za účelem podpory zvýšení
předepisování a spotřeby
• Formy: internet, televize, tisk, rádio, návštěvy
medicínskýchreprezentantů…
• Z. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy
• Předmětem reklamy může být pouze registrovaný LP
• Informace v reklamě musí být v souladu s SPC
19
Reklama: LP na Rp. × OTC
• LP na předpis – reklama pouze pro odborníky
• Odborníci: osoby oprávněné LP předepisovat či vydávat =
lékař, lékárník (ne sestra, ostatní zdravotníci, studenti)
• Šíření pouze komunikačnímiprostředky určenými pro
odborníky
• Omezení neplatí pro vakcíny – lze i pro veřejnost
• Reklama musí obsahovat informaci o způsobu hrazení ze
zdravotního pojištění
• Informace musí být přesné, aktuální, ověřitelné a úplné
• Medicínský reprezentant = obchodní zástupce firmy
20
Reklama: LP na Rp. × OTC
• Volně prodejné LP (OTC) – reklama pro širokou veřejnost
• Nesmí obsahovat odborné pojmy, doporučení odborníka,
odb. společnosti či veřejně známých osobností
• Nesmí být zaměřena na děti
• Musí obsahovat určité povinné informace:
• Výrobek je určen pro člověka
• Název LP
• Informace nezbytné pro správné použití
• Čitelná výzva k pečlivému pročtení PIL
• I plakáty/televizních spoty v čekárnách u lékaře a materiály
lékáren
21
Reklama na doplňky stravy
• Léčivé přípravky:
• SÚKL (Oddělení dozoru nad reklamou)
• Rada pro rozhlasové a televizní vysílání
• Doplňky stravy
• Krajské živnostenské úřady,Státní zemědělská a
potravinářská inspekce (SZPI)
• Nesmí uvádět v omyl = doporučovat potraviny k
prevenci či léčbě onemocnění, odvolávat se na
nekonkrétní klinické studie
• Musí obsahovat dobře čitelný text „doplněk stravy“
• Z. 110/1997 Sb., o potravinách
• Vyhl. 446/2004 Sb., požadavky na doplňky stravy
22
Nežádoucí a zakázané prvky reklamy
• Reklama v rozporu s dobrými mravy – def. Z. o regulaci reklamy
• Užití motivu obav, strachu o zdraví jako motivace ke koupi výrobku
• Rasismus, sexismus, pornografie v reklamě
• Nekalé obchodní praktiky – def. Z. 634/1992 Sb., o ochraně
spotřebitele
• Jednání vůči spotřebiteli, které je v rozporu s požadavky odborné péče a je
způsobilé ovlivnit rozhodování spotřebitele tak, že může učinit obchodní
rozhodnutí, které by jinak neučinil.
• Agresivní obchodní praktiky – def. Z. o ochraně spotřebitele
• Obtěžování, donucování, včetně použití síly nebo nepatřičné ovlivňování,
které zhoršuje možnost rozhodnutí spotřebitele.
• Klamavá reklama – def. v Občanském zákoníku (NOZ)
• „Klamavou reklamou je taková reklama,...která klame nebo je způsobilá
klamat...“ ☺
• Klamavost = vlastnost, kterou je možné způsobit představu odlišnou od
objektivně vnímané skutečnosti
• Informace nepřesné, částečně pravdivé, mnohoznačné, zavádějící… 23
PRO ZAJÍMAVOST
„šmejdi“
Vztah firem a odborníků
• Dar/odměna nesmí být stimulem, který ovlivní objektivitu
odborníka při předepisování či výdeji léčiv
• Dar/odměna k podpoře předepisování, výdeje/prodeje LP
musí být nepatrné hodnoty = do 1500,-Kč/rok a musí mít
vztah k vykonávané odborné činnosti
• Např. kancelářské potřeby, odb. pomůcky, odb. literatura…
• Nepřípustné: věcné dary, výlety, návštěvy koncertů, divadel –
nesouvisí s odbornou činností
• Lze sponzorovat účast na odborných akcích (cestovné,
registrační poplatky, ubytování apod.), ale pouze do roční výše
stanovené SÚKL
• Firmou sponzorovaná akce:
• Rozsah bezplatného pohoštění a ubytování musí být přiměřený a nesmí
zastínit hlavní účel setkání, tj. výměnu nekomerčních odborných informací
• „Satelitní sympozia“ na kongresech 24
PRO ZAJÍMAVOST