Diabetes mellitus
NT – 15. 10. 2019
Regulace glykemie
hormonální
hlavní
inzulin
glukagon
modulující
glukokortikoidy
adrenalin
růstový hormon
nervová
sympatikus
parasympatikus
Kontraregulace inzulin/glukagon
Definice diabetes mellitus (DM)
̶ DM je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných
hyperglykémií v důsledku nedostatečného účinku inzulinu
̶ porucha sekrece inzulinu (absolutní nebo relativní)
̶ porucha citlivosti k inzulinu
̶ extrémně vysoká hladina glykémie může akutně ohrozit člověka na
životě
̶ hyperosmolarita, dehydratace, metabolická acidóza, koma
̶ chronická hyperglykemie vede ke vzniku pozdních projevů (= diab.
komplikací)
̶ sítnice
̶ ledviny
̶ Nervy (=neuropatie)
̶ velké cévy (= makroagiopatie)
̶ malé cévy (=mikroangiopatie)
Diagnostika DM, PGT a HGN
•pro diabetes svědčí
•(1) klasické symptomy diabetu + náhodná glykemie 11,1 mmol/l (vše žilní
plazma)
•náhodná = kdykoliv během dne bez ohledu na poslední jídlo
•symptomy zejm. polyurie a polydipsie
•(2) FPG (fasting plasma glucose) 7,0 mmol/l
•nalačno = min. 8 h od posledního jídla
•(3) 2-h PPG (postprandial glucose) 11,1 mmol/l během oGTT
•oGTT: odběr FPG, pak vypití 75g glukózy rozpuštěné ve vodě, stanovení
glykemie za 60 a 120 minut
•porušená glukózová tolerance (PGT, angl. IGT)
•vyloučení <7,8 mmol/l
•2-h PPG 7.8 - <11.1 mmol/l během oGTT
•porušená (hraniční) glykemie nalačno (HGN, angl. IFG)
•FPG 5,6 – <7 mmol
při FPG 5,6 mmol/l diabetes vyloučen
Interpretace glykemie
11,1 11,1
7,0
5,6
7,8 7,8
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
FPG 60 min 120 min
glycemia(mmol/L) diabetes
IGT
IFG
normal
Patofyziologie DM
• DM je heterogenní syndrom charakterizovaný hyperglykemií
způsobenou funkčním nedostatkem účinku inzulinu, a to
buď v důsledku
• jeho úplného chybění = absolutního deficitu
•destrukce  buněk Langerhansových ostrůvků
• relativního nedostatku
•abnormální molekula inzulinu (mutace v inzulinovém genu)
•defektní přeměna preproinzulínu na inzulin
•cirkulující protilátky proti inzulinu nebo receptoru
•inzulinová rezistence v cílové tkáni + sekundární selhání  buněk
Langerhansových ostrůvků
•receptorový defekt (mutace v genu)
•post-receptorová porucha
• prevalence DM
• v celkové populaci cca 5%
• nad 65 let je to již >20%
• roste celosvětově
Prevalence (%) diabetu (populace 20-79 let)
2010 – 4.3 MILIARD (ZE 7 MILIARD) LIDÍ
285 MIL. DIABETIKŮ
0,75 MIL. DIABETIKŮ V ČR
2030 – 5.6 MILIARD (Z 8.5 MILIARD) LIDÍ
30% VÍC
438 MIL. DIABETIKŮ 54% VÍC
1,2 MIL. DIABETIKŮ V ČR 60%
VÍC
[IDF Diabetes Atlas, 4th ed. International Diabetes Federation,
2009 ]
Klasifikace DM
1. Diabetes mellitus 1. typu (T1DM) ~5%
2. Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) ~90%
3. Jiné specifické typy:
a. genetické defekty B-bb
- monogenní DM typu MODY (1 - 6)
- mutace mitochondriální DNA
b. genetické defekty způsobující inzulinovou rezistenci
- inzulinová rezistence typu A, leprechaunismus, Rabson-Mendenhalův
syndrom, lipoatrofický DM
c. nemoci exokrinního pankreatu
- pankreatitida, tumor pankreatu, cystická fibróza, hemochromatóza
d. endokrinopatie
- Cushingův syndrom, akromegalie, feochromocytom, hypertyreóza
aj.
e. iatrogenní DM
f. jiné genetické syndromy asociované s DM
- Downův, Klinefelterův, Turnerův syndrom, …
4. Gestační diabetes mellitus
T1DM (dříve IDDM)
selektivní autoimunitní destrukce -bb LO u geneticky
disponovaných jedinců
chrom. 6 – HLA II. třídy
DR3-DQ2 a DR4-DQ8
chrom. 11 - gen pro inzulin
délkový polymorfizmus
v obou případech je důsledkem nedostatečná delece autoreaktivních Tlymfocytů
v thymu a tedy nedostatečné navození imunologické
tolerance
cytotoxická autoimunita (Th1) zprostředkovaná T-lymfocyty
časné stadium – zánět (insulitis), poté kompletní destrukce -bb.
tvoří se také protilátky proti  buňkám (ICA, IAA, GAD) – jsou ale pouze
markerem insulitidy (mají diagnostický význam)
častá asociace T1DM s jinými autoimunitami (celiakie, thyreopatie,
Addisonův syndrom)
T1DM
spouštěcí faktory autoimunity
virová infekce
nejč. zarděnky, spalničky, coxsackie B, CMV, EBV, enteroviry, retroviry
mechanizmus není jasný
cytolytické ( sekvestrace antigenů)
vytvoření neoantigenů
molekulární mimikry nebo superantigeny
zevní faktory – epidemiologická evidence – nárůst meziroční incidence 3% příliš
pro genet. změny
časné expozice cizorodým proteinům, zejm. proteiny kravského mléka (bovinní
inzulin)
 vitamin D – důvod pro severojižní gradient?
toxiny (dieta, voda, bakterie)
gluten???
dynamika
manifestace obvykle v dětství
v naprosté většině případů autoimunita dokončena, absolutní závislost na
exogenním inzulinu
Regulace glykemie
hormonální
hlavní
inzulin
glukagon
modulující
glukokortikoidy
adrenalin
růstový hormon
nervová
sympatikus
parasympatikus
Dynamika T1DM
Inzulinová rezistence … T2DM
•citlivost k inzulinu
•= jaký efekt na glykemii vyvolá určitá dávka inzulinu
•spojitá veličina s interindividuální variabilitou
•mění se u celé řady stavů = inzulinová rezistence
•fyziologicky v těhotenství
•patologicky např. při obezitě, zánětu, v důsledku
znečištění prostředí aj.
•pokud by bylo možné rostoucí inzulinovou
rezistenci nekonečně kompenzovat rostoucí
sekrecí inzulinu, nikdy by nedošlo k vzestupu
glykemie
•ale kapacita kompenzatorně zvyšovat sekreci
inzulinu bb-buňkami je zjevně omezená
T2DM (dříve NIDDM)
komplexní nemoc
genetická dispozice
•významný efekt faktorů zevního prostředí!!!
•manifestace ve stř. a vyšším věku
•90% jedinců obézních – metabolický syndrom
T2DM (dříve NIDDM)
•základní patofyziologickým faktorem T2DM je nerovnováha
mezi sekrecí a účinkem inzulinu
•při manifestním T2DM je současně přítomná inzulinová rezistence a porucha
sekrece inzulinu
Inzulínová rezistence
•vrozená složka – soubor “nevýhodných” genetických variant zejm. v genech kódujících součásti signální
kaskády inz. receptoru (tzv. “střádavý genotyp”)
•získaná složka
•kompetice glukózy a NEFA!!! (dieta)
•efekt adipokinů z tukové tkáně (obezita)
• mobilizace GLUT4 při fyzické inaktivitě
•down-regulace inz. Receptorů
•Inzulínová sekrece
•vrozená složka
•menší množství B-bb. (~20-40%)
•porucha první fáze sekrece inzulinu (~80% redukce)
•získaná složka
•– gluko- a lipotoxicita pro B-bb.
Mean geographical distribution of Pollutants
— PM2.5 [kg].
Sci Total Environ. 2019 May 21;683:489-
497.
„Civilizační“ nemoci
Komplexní etiologie mnoha komplexních („civilizačních“): genetika,
životní styl, znečištění prostředí chemikáliemi.
Nejúčinnější chemikálie: oxidy dusíku, polycyklické aromatické
uhlovodíky (PAHs), těžké kovy, pesticidy, plastikové komponenty,
polychlorované bifenyly (PCBs), dioxiny, furany, některá potravinová
aditiva, hormony, antibiotika.
Znečištění prostředí souvisí s nárůstem některých malignit a došlo také k
nárůstu mortality „all-cause“, rozvoji nebo exacerbaci kardiovaskulárních
nemocí, rekurentních infekcí, poškození intelektuálního a
psychomotorického vývoje dětí, rozvoje T2DM, nemocí dýchacího a
imunitního systému a degenerativních nemocí mozku.
Znečištění prostředí zvyšuje proto cenu zdravotnické péče.
T2DM
Nejenom faktory životního stylu (nedostatek pohybu, nutiční chování,
obezita), ale také znečištění prostředí může podporovat rozvoj T2DM.
Jedná se např. o POPs (dioxiny, PCBs, některé pesticidy), které se
akumulují v tukové tkáni zvířat i lidí. Tyto látky akumulující se v tuku
mohou vést k inzulinové rezistenci.
Podobně fungují těžké kovy (zvláště arzén a měď), které jsou
prokazatelné v pitné vodě, rýži a rybách.
Bisfenol obsažený v materiálu plastikových lahví zhoršuje sekreci
inzulínu a glukagonu a opět navozuje inzulínovou rezistenci svým vlivem
na svalové, tukové a jaterní buňky.
Vztah glykemie - sekrece inzulinu
Patogeneze T2DM
Dynamika T2DM
Sekundární selhání  buněk
hyperglykemie indukuje
oxidativní stres
stres endoplasmatického retikula
vysoká koncentrace volných
mastných kyselin (NEFA)
způsobuje lipotoxicitu
krátkodobě NEFA stimulují sekreci inzulinu
dlouhodobá expozice NEFA, zejm. nasyceným
(palmitát), vede k supresi sekrece inzulinu a zániku B-
buněk
 ceramid  apoptóza
Další typy DM
LADA (Latent Autoimmune Diabetes in
Adults ) = slow-onset T1DM
diagnóza > 30 let věku, zpravidla mylně jako
T2DM
zpočátku dobře kontrolovatelný dietou a PAD,
nevede k diabetické ketoacidóze
postupně však závislost na inzulinu (měsíce – 1
rok)
pozitivní protilátky (autoimunita), nízký C-peptid
negativní rodinná anamnéza T2DM
Další typy DM
MODY (Maturity-onset diabetes of the youngs) – cca 5% T2DM
skupina monogenních diabetů s familiárním výskytem a dobře definovaným mendelistickým
způsobem dědičnosti (zpravidla AD), časnou manifestací (dětství, adolescenci či časná
dospělost) a bez vztahu k obezitě
cca 6 typů (MODY1-6)
patofyziologie: geneticky podmíněná dysfunkce -buněk, ale dlouhodobě měřitelný C-peptid
bez známek autoimunity
dvě podskupiny
MODY v důsledku mutací v glukokináze (MODY2)
glukokináza = “glukózový senzor” (vázne uvolňování a produkce inzulinu)
lehčí forma bez výrazného rizika pozdních komplikací
MODY v důsledku mutací v transkripčních faktorech (ostatních 5 typů)
těžké defekty -buněk progresivně vedoucí k diabetu se závažnými pozdními následky
postižena glukózou stimulovaná tvorba a uvolnění inzulinu a proliferace a diferenciace -buněk
MODY lokus gen produkt prim. defekt závažn o s t k o m p l i k a c e
1 2 0 q HNF4A hepatocyte nuclear factor-4 pankreas vysoká časté
2 7 p GCK glukokináza pancreas/játra mírná vzácně
3 1 2 q TCF1 (HNF1A) hepatocyte nuclear factor-1 pancreas/ledviny vysoká časté
4 1 3 q IPF1 insulin promoter factor-1 pancreas vysoká ?
5 17q TCF2 (HNF4B) hepatocyte nuclear factor-1 pancreas/ledviny vysoká renální
6 2q32 NEUROD1 NEUROD1 pankreas vysoká ?
Shrnutí - základní charakteristiky
T1DM, T2DM a MODY
T1DM T2DM MODY
Nástup mládí (výjimečně
v dospělosti LADA)
dospělost mládí
Gen. predispozice ano (oligogenní) ano (polygenní) ano (monogenní)
Klinická manifestace často akutní
pozvolná či
náhodné zjištění
pozvolná
Autoimunitní proces ano ne ne
Inzulinová rezistence ne ano ne
Závislost na inzulinu ano ne ne
Spojení s obezitou ne ano ne
Diabetický “triumvirát” ???
Jaký efekt má rostoucí hladina
glukózy v plazmě ???
OSMOLARITA = 2 Na+ + urea + glukóza
275 - 295 = 2 x 140 + 2.5 + 5
> 300 = 2 x 140 + 2.5 + 35
Klinický obraz manifestního DM
důsledkem vzestupu
osmolarity krve,
osmotické diurézy a
dehydratace
klasické příznaky
polyurie (nokturie)
žízeň (polydypsie)
ztráta kožního turgoru, oschlé
sliznice
únavnost a malátnost
přechodné poruchy zrakové
ostrosti
poruchy až ztráta vědomí
(hyperosmolární koma)
extrémní hyperglykemie
(>40 mmol/l, osmolalita >350
mosmol/l)
diabetická ketoacidóza
hyperketonemie, metabolická
acidóza a hyperglykemie až
ketoacidotické koma (=ztráta
vědomí, dech páchnocí po
acetonu, hyperventilace)
hyperosmolární
neketoacidotická hyperglykemie
hyperglykemie, dehydratace a
prerenální uremie bez výrazné
ketoacidózy
laktátová acidóza
terapii biguanidy (typ
perorálních antidiabetik)
přidruženými hypoxickými
stavy (sepse, šok, srdeční
selhání)
Diabetická ketoacidóza
Pozdní projevy (komplikace) DM
mikrovaskulární – specifické
diabetická retinopatie
diabetická nefropatie
diabetická neuropatie
senzorická, motorická, autonomní
makrovaskulární – nespecifické
akcelerace nemoci velkých tepen
ICHS, ICHDK
kombinované
diabetická noha
další
parodontitida, katarakta, glaukom, makulární edém
Chronická hyperglykemie
Patogeneze komplikací
aldózareduktáza sorbitol sorbitoldehydrogenáza fruktóza
POLYOLOVÁ DRÁHANAD+ NADHNADPH NADP
glutathionreduktáza
GFAT glukosamin-6-P UDP-GlcNAc
HEXOSAMINOVÁ DRÁHA
Sp1 (TGF-b, PAI-1, ...)
ATP
glukóza
glyceraldehyd-3-P
fruktóza-6-P
glukóza-6-P
pyruvát
laktát
RAGE, TNF-a, LTA, endotelin-1
… další geny
PARP-1
O2-
NF-kB
IkB
NF-kB / IkB
poškození DNA
GAPDH
NADH
NAD+
Schiffova
báze
fruktosamin
NEENZYMATICKÁ GLYKACE
methylglyoxal
AGEs
(1) zesíťování extracel. proteinů
(2) modifikace intracel. proteinů
(ubiquitin / proteasom)
(3) vazba na receptory a aktivace
signálních drah
NAD(P)H oxidáza
eNOSDHAP glycerol-P
AKTIVACE PROTEIN KINÁZY C
PKCDAG
Poly ADP ribosyl
polymeráza ) opravuje
jednořetězcové zlomy
DNA
Pokročilé produkty glykace (AGEs)
zesíťovatění extracelulárních
proteinů
modifikace intracelulárních
proteinů a DNA
ubiquitin/proteasom
vazba na receptory a
aktivace signálních drah
Maillardova reakce – AGEs v dietě
AGEs jsou podobné produktům Maillardovy reakce (MRP)
vznikajícím při tepelné úpravě potravin
cukr + bílkovina
Louis Camille Maillard (1878 - 1936)
popsal reakce probíhající při tepelné úpravě potravy (“browning”), která
vede k tvorbě MRP (=AGEs)
ovlivňují chuťové vlastnosti, vzhled, vůni, životnost
biologické vlastnosti MRP
pozitivní – melanoidiny, polyfenoly
negativní – akrolein (karcinogen)
Akrylamidy
Tvorba akrylamidu v potravinách je výsledkem reakce známé jako Maillardova
reakce, což je chemická reakce mezi aminokyselinou (stavebním kamenem bílkovin)
a sacharidem jako je glukosa, fruktosa nebo laktosa.
Vysoká teplota je nutná pro zahájení reakcí, které vyvolávají celou kaskádu
chemických změn, jejichž výsledkem je „hnědnutí“ potraviny a tvorba různých
chuťových a vonných složek. Souhrn těchto reakcí zajišťuje charakteristický vzhled a
chuť tepelně upravených potravin. Jedním z nejznámějších příkladů Maillardovy
reakce je zahřívání plátků bílého chleba při přípravě hnědé topinky.
Kinetika AGEs v organizmu
Typy epigenetických procesů
Modifikace histonů
Nukleosom je základní jednotka chromatinu
skládající se z 146 bp DNA obtočené kolem
oktameru proteinů, který se skládá ze dvou
podjednotek všech 4 histonů : H2A, H2B, H3
a H4.
2 typy modifikací: acetylace a metylace
Role DNA metylace a
histonové modifikace v
regulaci genů.
A. Metylace cytosinu v CpG párech
povolává proteiny obsahující methylCpG-binding
domain (MBD), jako jsou
MeCP2. Pokud se MBD naváže, vytváří
komplex s histon deacetylázami
(HDAC) nebo přímo blokuje vazbu
transkripčních faktorů
B. MBD se nemohou vázat na
hypometylovanou DNA.
C. Acetylace pozitivně nabitých
lysinových amino skupin v histonech
histonovými acetyltransferázami (HAT)
neutralizuje náboj a uvolňuje vazbu
negativně nabitých fosfátů v DNA.
Takto“relaxovaná“ DNA podporuje
vazbu a aktivní transkripci.
Metabolická paměť a epigenetické mechanismy u komplikací diabetu
DM, hyperglykémie a AGEs aktivují mnohé cesty signální transdukce včetně těch, které ovlivńují oxidativní
stres, který reguluje transkripční faktory (TFs) a epigenetické faktory, jako jsou Histon metyl transferázy
(HMTs), Histon acetyl transferázy (HATs) a DNA methyl transferázy (DNMTs). Ty jsou schopny modulovat
posttranslační modifikace histonů (Histone PTMs) a metylaci DNA (DNA-me) v promotorech prozánětlivých
genů a genů extracelulární matrix (ECM) (geny jako MCP-1, IL-6, TGF-beta, PAI-1 a kolagen), což vede ke
změnám jejich exprese. Perzistence těchto epigenetických značek v oblasti cílových genů může být potom
hlavním mechanismem pro metabolickou paměť, která je patrně zodpovědná za rozvoj diabetických komplikací
i ve chvíli, kdy glykémie je pod kontrolou.
Clin Exp Pharmacol Physiol. Jul 2011; 38(7): 401–409.
Kontraregulace inzulin/glukagon
jak se dostává glukóza do buňky ???
Vzájemné přeměny látek v intermediárním
metabolizmu
GLYKOGEN G-1-fosfát
játra, svaly
glykogeneze, glykogenolýza
GLUKÓZA G-6-fosfát
pyruvát
ATP
laktát
ATP
acetyl-
CoA
citrátový
cyklus
dýchací ře t ě z e c
a a e r o b n í
f o s f o r y l a c e
CO2
Coriho (laktátový)
cyklus v játrech
glykolýza
LAKTÁT, GLYCEROL
GLUKOGENNÍ AK
glukoneogeneze
játra, ledviny, střev o
MASTNÉ KYSELINY
-oxidace
KETOLÁTKY
ATP
zopakovat!!!
intermediární
metabolismus, citrátový
cyklus, ox. fosforylace
glukoneogeneze není
prostým obrácením reakcí
glykolýzy
min. glykolýza je nezbytná
pro metabolismus MK (a
AK)
cyklus glukózy a MK
(Randlův) ve svalu
lipolýza
ketogeneze
Inzulin
exocytózou z B-bb do portální krve
50% inzulinu (ale ne C-peptidu!!) odbouráno při prvním průchodu játry
celková denní produkce u zdravého člověka ~20-40 U
~1/2 tvoří bazální (postabsorbtivní) sekrece = pulzatilní (5-15 min)
zásadní pro “vyladění” rychlosti produkce glukózy v játrech (glukoneogeneze) podle
okamžité glykemie
při poruše hyperglykemie nalačno
~1/2 stimulovaná (postprandiální) = bifazická
časná fáze (hotový inzulin v sekrečních granulech)
pozdní fáze (packing & syntéza de novo)
nutná pro normální odsun Glc do inzulin-dependentních tkání
stimulace sekrece
+++glukóza
++aminokyseliny
GIT hormony (inkretiny)
FFA
variabilně a pouze v součinnosti s Glc!
CAVE inzulin funguje rovněž jako periferní mediátor sytosti, dosahování sytosti po
mastných jídlech je opožděno
Stimulace exkrece inzulinu
bifázičnost sekrece inzulinu není zřejmě in vivo tak
jednoznačná, záleží hlavně na rychlosti a
absolutní velikosti vzestupu glykemie
1. fáze – Glc/KATP-dependentní
2. fáze – ostatní sekretagoga
Syntéza inzulinu
endoplazmatické retikulum
Golgiho orgán
mikrovezikuly
PREPROINZULIN (11.5 kDa)
PROINZULIN (9 kDa)
sekreční granula
11
INZULIN + C-PEPTID
prohormon-konvertáza 3prohormon-konvertáza 2
karboxypeptidáza
PROINZULIN
INZULIN + C-PEPTID
C peptid
•aktivita
•určité příznivé efekty na cévní stěnu (oxid dusnatý)
•zejm. diagnostické využití
•Odpovídá množství insulinu
•na rozdíl od insulinu C-peptid není degradován z
portální krve játry
•systémová koncentrace reflektuje endogenní produkci
insulinu
Z hlediska působení inzulinu rozeznáváme tkáně:
inzulin-non-senzitivní
všechny tkáně (vč. svalů, tuku a jater)
vychytávání glukózy je realizováno
facilitovanou difuzí pomocí GLUT1, 2,
3, 5, … permanentně lokalizovaných v
membráně
transport glukózy tak závisí na
koncentračním spádu
typu a hustotě transportérů
intenzitě glykolýzy
inzulin-senzitivní
(1) svaly a (2) tuk. tkáň
v obou integrace GLUT4 do cytoplazmatické membrány
facilitovaná difuze glukózy a následná tvorba zásob
(3) játra
metabolické účinky
stimulace glykogenolýzy
inhibice glukoneogeneze
Inzulinový receptor
inzulinový receptor je Tyr-kináza
signální transdukce spočívá v sérii fosforylací
intracelulárních proteinů, aktivaci dalších kináz a
konečně fosforylaci (tj. aktivaci či inhibici)
příslušných enzymů
hlavní efekty v insulin-dependentních tkáních:
(1)  “uptake” glukózy = translokace GLUT4
(2) metabolický: IRS  PI-3-K  PDK  PKB (=Akt)
 GSK (glykogen-syntáza-kináza) 
 glykogensyntéza
 cAMP fosfodiestráza 
inhibice lipolýzy (jen v tukové tkáni)
 glukoneogeneze
(3) mitogenní -  gen. exprese MAPK  transkripční faktory
Inzulinový receptor - detail
Souhrn hlavních metabolických efektů inzulinu
Inkretiny – enteroinzulární osa
hormon GIT zvyšující sekreci inzulinu
ještě před vzestupem glykemie,
zvláště pokud strava obsahuje mnoho
cukrů (= inkretinový efekt)
“dopředný” regulační mechanizmus –
anticipace vzestupu glukózy
2 hlavní inkretinové hormony
produkované endokr. bb. tenk. střeva
GIP („glucose-dependent insulinotropic
peptide“ či „gastric inhibitory peptide“)
GLP-1 (glucagon-like peptide-1)
Fetální programování
̶ Nepříznivé vlivy během fetálního života mohou změnit strukturu a funkci
jistých buněk, orgánových systémů a homeostatických cest, což způsobí
„programování“ daného jedince na zvýšené riziko nemocí v dospělosti,
zejména kardiovaskulárních nemocí a diabetu.
̶ Významná je zejména malnutrice matky a redukce uteroplacentárního
průtoku.
̶ U IUGR („intrauterine growth restriction“) se zvyšuje odpor placentární
vaskulatury, což zatěžuje srdce plodu. Zde zřejmě vzniká vazba mezi
alterovanou placentární strukturou a fetálním programováním pro
kardiovaskulární riziko.
„Fetal programming“
̶ Snížená aktivita placentární 11β-HSD-2 (11β-hydroxysteroid
dehydrogenáza , typ 2) může zvýšit expozici plodu mateřskému
kortizolu, což programuje fétus pro zvýšené riziko hypertenze a
metabolického syndromu. T
̶ Placenta zřejmě funguje jako nutriční senzor a reguluje transport
nutrientů dítěti dle možností matky. Musíme počítat také s možností
ovlivnit expresi placentárních genů prostřednictvím změny jejich
metylačních vzorců s následnou změnou působení oxidačního stresu
na placentu, což dále ovlivní její funkci.
Fetoplacentární jednotka
̶ Fetoplacentární jednotka se skládá z placenty, nadledvin plodu a jater plodu.
Jedná se o interaktivní endokrinní entitu.
̶ V této jednotce jsou nadledviny fétu primárním zdrojem dehydroepiandrosteronu. Ten
je dále metabolizován fetálními játry a placentou na široké spektrum estrogenů.
̶ Existuje několik nemocí, které mohou postihnout fetální i mateřské nadledviny během
těhotenství. Nejčastěji se jedná o deficit steroid 21-hydroxylázy, což vede k
abnormalitám v sexuálním vývoji a může vést až k ohrožení života novorozence.
̶ Těhotenství je poznamenáno změnami v několika endokrinních systémech, zejména
systému renin-angiotenzin-aldosteron a systému hypothalamus-hypofýza-nadledvina
(stres)
̶ Maternální abnormality jsou asociovány s markantním rizikem maternální morbidity a
mortality. Naštěstí jsou raritní.
Yates N, Crew RC, Wyrwoll C.
Vitamin D deficiency and
impaired placental function:
potential regulation by
glucocorticoids
Reproduction. 2017 Jan 30.
pii: REP-16-0647. doi:
10.1530/REP-16-0647. [Epub
ahead of print]
?
Gestační diabetes mellitus (GDM)
̶ Gestační diabetes mellitus (GDM) je syndrom vycházející z
metabolického kompromisu mezi matkou a dítětem.
̶ Dochází k poškození endotelu, redukovanému metabolismu adenozinu
jako vazodilatátoru a k fetální hyperinzulinémii. Tento fenotyp vede k
endoteliální dysfunkci fetoplacentární jednotky.
̶ Fetální endoteliální dysfunkce tak zahrnuje funkční linku mezi
adenozinem a inzulínem v podmínkách GDM.
Gestační diabetes mellitus
̶ GDM je syndrom charakterizovaný intolerancí glukózy, což vede k
maternální hyperglykémii, která se objevila až v těhotenství.
̶ GDM je asociován s abnormálním vývojem plodu a perinatálními
komplikacemi, jako je makrosomie a novorozenecká hypoglykémie.
̶ Tyto alterace jsou dány změnou nabídky D-glukózy fétu v důsledku
patologického stavu placenty (zvýšený transplacentární transport Dglukózy)
nebo endokrinní dysfunkce (porucha signalizace inzulínu).
Gestační diabetes mellitus (GDM) a obezita v
těhotenství (OP)
̶ Jsou oba patologické stavy spojené s placentární vaskulární dysfunkcí
a s metabolickými změnami fetoplacentárního endotelu v mikrocirkulaci
i v makrocirkulaci.
̶ GDM a OP zřejmě uvádějí placentární endotel do “alterovaného
metabolického stavu”, což vede ke změnám ve fetálním programování.
Tento fenomén je asociován s rozvojem chronických onemocnění, jako
jsou kardiovaskulární nemoci, obezita, diabetes mellitus (včetně
gestačního) and metabolický syndrom u novorozenců v dospělém věku.
Dyslipidémie během GDM
̶ Maternální dyslipidémie přímo ovlivňuje vývoj a růst fétu.
̶ Dyslipidémie jako častý fenotyp u GDM je zde definována jako
zvýšení hladiny triglyceridů, celkového cholesterolu, zvýšení
hladiny LDL a snížené hladiny HDL (=proaterogenní profil).
̶ To podmiňuje u plodu vysoké riziko kardiovaskulárních nemocí a
metabolického syndromu v dospělosti !!!
Hypertriglyceridémie v těhotenství
̶ Progresivní, na gestaci závislý nárůst triglyceridů (100-200%) v krvi
matky pozorujeme fyziologicky. Smyslem je akumulace zásob tuku v
časném a středním těhotenství, které mají být k dispozici v pozdním
těhotenství.
̶ Podpora produkce VLDL v játrech a snížené odstraňování VLDL z krve
v důsledku hormonálních změn, včetně inzulínové rezistence a
zvýšených estrogenů.
̶ Vztah k makrosomii fétu u GDM matky.
Hypercholesterolémie v těhotenství
̶ Maternální cholesterol roste během těhotenství o 40%–50%. Rozlišujeme
maternální fyziologickou hypercholesterolémii v těhotenství (MPH), která je
považována za adaptivní reakci matky k zajištění stoupajících nároků
rostoucího plodu. U části žen ale dochází k maladaptivní regulaci a rozvíjí se
maternální suprafyziologická hypercholesterolémie v těhotenství (MSPH).
̶ Fétus tvoří vlastní cholesterol, další část dodává matka transplacentárně.
Existuje korelace mezi mateřskou a fetální hladinou cholesterolu v prvním a
druhém trimestru těhotenství.
Endoteliální dysfunkce u obezity v těhotenství
̶ U obézních těhotných žen byly prokázány vysoké plazmatické hladiny
IL-6 a tumour necrosis factor α (TNFα).
̶ Endotel je nejbližší buněčná linie, které je jim exponována, což vede k
poruše tvorby NO v důsledku snížené exprese eNOS.
̶ Placenta matek s OP má prozánětlivý profil se zvýšenou expresí IL-1,
IL-8 a „chemoattractant protein 1“ oproti štíhlým matkám. Další práce
popisují nárůst hladin IL-6 a TNFα v placentární cirkulaci a vyšší
heterogenní makrofágovou infiltraci placenty u obézních těhotných.
Endoteliální dysfunkce u obezity v těhotenství
̶ Hyperleptinémie
̶ Inzulinová rezistence
Postnatální vývoj u potomstva v důsledku obezity v těhotenství
(OP) matky
̶ Vyšší hmotnost matky před těhotenstvím je asociována s vyšší
adipozitou u potomků a zvýšenými rizikovými faktory
kardiovaskulárních onemocnění u potomků.
̶ OP zvyšuje riziko metabolického syndromu u dětí. OP je už u
novorozenců asociována s redukcí inzulínové senzitivity a
zvýšenými prozánětlivými markery v krvi.
Mechanismy nepříznivého postnatálního vývoje
̶ Během normálního těhotenství mateřský insulin nepřestupuje placentu,
zatímco mateřská D-glukóza je fétu aktivně transferována. Vyvíjející se fetální
pankreas zvyšuje v odpovědi na mateřskou D-glukózu syntézu a uvolňování
vlastního inzulinu, který funguje jako fetální růstový hormon.
̶ Mateřská „overnutrice“ vede k hyperlykémii, což vede ke zvýšené produkci
fetálního insulinu podobně jako u GDM. Tato sekundární fetální
hyperinsulinémie je považována za intrauterinní programování obezity a
diabetu.
Mechanismy nepříznivého postnatálního vývoje
̶ V programování obezity se účastní také leptin.
̶ Jeho hladiny jsou zvýšeny u matek s OP a GDM; redukovány jsou
u dětí s intrauterinní restrikcí růstu.
̶ Hladiny leptinu v umbilikální krvi jsou považovány za marker
novorozenecké adipozity.
Preeclampsie
̶ Je syndrom se zvýšeným krevním tlakem matky a
proteinurií.
̶ Hlavní příčina maternální morbidity a mortality a
metabolických defektů plodu.
̶ Fetální komplikace dány nižším průtokem krve placentou.
̶ U preeklampsie vyšší hladiny adenosinu v umbilikální
véně ve srovnání s normálním těhotenstvím. Adenosin
zřejmě moduluje vaskulární tonus přes K+ kanály, kromě
toho stimuluje angiogenezu.
Děkuji Vám za pozornost
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity71
Děkuji vám za pozornost