Nežádoucí účinky léčiv Lékové interakce Léčba otrav MGR. JANA KUBÁTOVÁ, PH.D. Nežádoucí účinek (NÚ) • Odezva organismu na léčivý přípravek, která je nepříznivá a nezamýšlená • Všechna léčiva mohou způsobit NÚ • Bezpečné léčivo = přínosy > riziko poškození • Informace o NÚ – web SÚKL: • SPC • Zpravodaj Nežádoucí účinky léčiv • http://www.sukl.cz/sukl/rok-2020 • Vedlejší účinek – žádoucí i nežádoucí Farmakovigilance • Dozor nad bezpečností léčiv v klinické praxi i v klinickém výzkumu • Sběr dat o NÚ: • Spontánní hlášení od zdravotníků a pacientů • Klinická hodnocení, zdrav. statistiky • Publikovaná medicínská literatura • Údaje od farmaceutických společností • Farmakoepidemiologické (observační) studie Farmakovigilance • Dozor nad bezpečností léčiv v klinické praxi i v klinickém výzkumu • Monitoring dosud neznámých NÚ a změny u známých NÚ • Zhodnocení poměru přínosů a rizik léků • Zavádění opatření k omezení rizik: • Změny indikace, kontraindikace, dávkování… • Zrušení registrace = „stažení LP z trhu“ • Změna způsobu výdeje (volný výdej → Rp.) Charakter NÚ • Závažný NÚ: • Úmrtí pacienta nebo ohrožení života • Hospitalizace nebo její prodloužení • Vznik vrozené vady u potomka • Omezení schopností • Vyžaduje intervenci, aby se předešlo trvalému poškození zdraví • Neočekávaný NÚ: v rozporu s informacemi v SPC (reg.) nebo s dosud známými info o látce v klinickém výzkumu (nereg.) = dosud nepopsaný NÚ Četnost (frekvence výskytu) NÚ • Velmi časté (≥ 1 z 10) • Časté (1 z 10 až 1 ze 100) • Méně časté (1 ze 100 až 1 z 1000) • Vzácné (1 z 1000 až 1 z 10 000) • Velmi vzácné (< 1 z 10 000) Příklad: hormonální antikoncepce Logest (ethinylestradiol + gestoden) • Časté NÚ: nauzea, bolest břicha, zvýšení tělesné hmotnosti, bolest hlavy, depresivní nálada, změny nálady, bolest a napětí prsů • Méně časté NÚ: zvracení, průjem, retence tekutin (otoky), migréna, snížení libida, hypertrofie prsů, vyrážka, kopřivka • Vzácné NÚ: žilní a arteriální tromboembolismus, snížení hmotnosti, zvýšení libida, změny vaginální sekrece, erythema multiforme Nízký terapeutický index: srdeční glykosidy, antiarytmika, antikoagulancia, cytostatika, aminoglykosidová antibiotika… Charakter NÚ – typologie TypA (Adverse/Augmented) – předvídatelné Typ B (Bizzare) – nepředvídatelné Typ C (Continous) – při dlouhodobém podávání Typ D (Delayed) – opožděné reakce Typ E (End of use) – po vysazení léčiva Nežádoucí účinky – typ A • Vystupňování účinku léčiva až do toxicity • 95 % všech NÚ léčiv • Shodný mechanismus → předvídatelnost + závislost na dávce • Podání vysoké dávky: • Předávkování inzulinem → hypoglykemie • Předávkování antikoagulanciem → krvácení • Omezení eliminační schopnosti organismu: • Předávkování při onemocnění jater (↓ metabolismu, ↓ exkrece) • Předávkování při onemocnění ledvin (↓ exkrece) Nežádoucí účinky – typ B • Nezávislé na dávce a MÚ léčiva → nepředvídatelnost • Příčina: genetické/imunologické pozadí jednotlivce • Idiosynkrazie = kvalitativně odlišná reakce na léčivo • Mutace v genech pro enzymy, imunologické odlišnosti • Objevuje se obvykle hned po první dávce léčiva • Hematotoxicita – agranulocytóza (někt. antipsychotika, propylthiouracil), aplastická anemie (chloramfenikol) • Hepatotoxicita – iatrogenní hepatitida (mnoho různých léčiv) • Maligní hypertermie – někt. inhalační celková anestetika • Alergická reakce: • Po opakovaném podání léku (senzibilizace) • Interakce antigen-protilátka → humorální/buněčná odp. • Přítomnost protilátek v plazmě • Peniciliny, sulfonamidy, kontrastní látky, salicyláty, vakcíny… Nežádoucí účinky – typ C • Vyvolány dlouhodobým užíváním léčiva • Vznik patologického stavu, navození tolerance, ev. závislosti • Příklady: • Nesteroidní antiflogistika → nefropatie, gastroduodenální vředy • Glukokortikoidy → Cushingův syndrom, osteoporóza, diabetes… • Dráždivá laxativa → dysfunkceGIT („líné střevo“) Nežádoucí účinky – typ D • Projevují po delší době latence nebo až u potomků léčených pacientů • Zásahy do DNA, ireverzibilní změny • Embryotoxicita/teratogenita = poruchy prenatálního vývoje, vrozené vady • Mutagenita = genotoxicita, poškození DNA • Kancerogenita = vznik nádorového onemocnění • Teratogenní léčiva: retinoidy, cytostatika, ACE inhibitory, tetracykliny, benzodiazepiny, valproát… Nežádoucí účinky – typ E • Projeví se při ukončení podávání účinné látky • Abstinenční syndrom – látky vyvolávající závislost (např. opioidy, bezodiazepiny) • „Rebound fenomén“ – zhoršení pův. obtíží po vysazení léčiva nejčastěji z důvodu změny počtu/aktivity receptorů • Betablokátory – hypertenzní krize • β1-sympatomimetika – otok nosní sliznice („sanorinismus“) • Anxiolytika – úzkostný stav • Antiepileptika – epileptický záchvat Lékové interakce Lékové interakce • Ovlivnění jednoho léčiva vlivem současného podání jiného léčiva • Léčivo × léčivo • Léčivo × doplněk stravy/složka stravy • Léčivo × aspekt životosprávy • Interakce žádoucí a nežádoucí • Vyšší pravděpodobnost: • Polypragmazie, senioři • Onemocnění jater a ledvin • Induktory/inhibitory jaterních enzymů Typy lékových interakcí • Farmaceutické (technologické) • Vzájemná reakce dvou LL/LL a PL • Chemická reakce, změna fyz-chem vlastností, vznik sraženiny… • Farmakokinetické • OvlivněníADME • Farmakodynamické • Ovlivnění účinku • Synergismus a antagonismus v organismu Farmakokinetické interakce • Mění plazmatické koncentrace léčiva Absorpce • Chem. reakce, fyz-chem interakce v GIT • Příklady: • Ca2+ a tetracykliny → nevstřebatelné komplexy → neúčinnost léčby • Lipofilní léčiva a orlistat → snížení vstřebávání Distribuce • Vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny → zvýšení volné frakce léčiva → NÚ, toxicita • Např. antidiabetika + nesteroidní antiflogistika → hypoglykemie Farmakokinetické interakce • Mění plazmatické koncentrace léčiva Metabolismus • Inhibitory CYP450 → zpomalení metabolismu → zvýšení plazmatické koncentrace → NÚ, toxicita • Induktory CYP450 → zrychlení metabolismu → snížení plazmatické koncentrace → neúčinnost léčby • Inhibice/indukce konjugačních enzymů (II. fáze metabolismu) Exkrece • Vliv pH moči na vylučování léčiv • Kyselá moč – podpora exkrece léčiv povahy bází • Zásaditá moč – podpora exkrece léčiv povahy kyselin • Ovlivnění specifických transportérů Farmakodynamické interakce • V místě mechanismu účinku – enzym, receptor, iontový kanál, orgánový systém… • Synergismus = zesílení účinku • 5-fluorouracil + leukovorin • Antihypertenziva + diuretika • Peniciliny + inhibitory betalaktamáz • Benzodiazepiny + ethanol • Antagonismus = zeslabení účinku • Warfarin + vitamin K • Metotrexát + kyselina listová • Vakcinace + glukokortikoidy • Agonista + antagonista (nebo parc. agonista) receptoru • Např. morfin + naloxon Zásady léčby otrav Otrava, intoxikace • Náhodné nebo úmyslné požití jedovaté látky, lékové omyly • Pracovní expozice (BOZP) • Nejčastěji: léky, čisticí přípravky, průmyslovými přípravky, jedovatými rostlinami a houbami • Léky: psychofarmaka, nesteroidní antiflogistika, analgetika, antihistaminika, antihypertenziva… • Vitamínové přípravky (děti) • Smrt nejčastěji poškozením CNS, KVS a jater Hlavní zásady léčby otrav • Dekontaminace = zabránit další absorpci • Výplach žaludku/střev, vyvolání zvracení, podání adsorbencií • Eliminace látky z organismu = urychlit vyloučení • Laxativa, diuretika (forsírovaná diuréza) • Hemodialýza, hemoperfuze • Podání antidota = specifický „protijed“ • Symptomatická terapie = podpora životních funkcí, léčba specifických symptomů otravy • Léčba křečí, srdečních arytmií, iontové dysbalance, dehydratace… • KPR, umělá plicní ventilace Výplach žaludku • Ideálně do 1 hod po požití látky, lze do 3 ‒ 4 hod • Speciální kit – žaludeční sonda • Vlažný solný roztok (izotonický, hypertonický) • Podávání a odsávání, dokud není obsah žaludku čirý • Alternativa u osob při vědomí – mechanická indukce zvracení • Ne u silných kyselin a zásad – poleptání jícnu • Potom adsorbens – aktivní uhlí (asi 30 g) • Výplach střeva – roztok osmoticky aktivních látek, nepůsobí laxativně, pouze propláchne střevo Forsírovaná diuréza • Cílem je eliminace látek ledvinami → jedovatá látka musí být schopna vyloučit se močí (např. vhodná MR) • Vyšší příjem tekutin → vyšší diuréza → snížení zpětné resorpce jedovaté látky z primární moče • Krystaloidy (roztoky elektrolytů) – 500 ml/hod. i.v. • Podpora diuretiky (mannitol, furosemid) • Alkalizace nebo acidifikace moči: • Alkalizace – hydrogenuhličitan sodný • Acidifikace – chlorid amonný Hemodialýza a hemoperfuze • Mimotělní odstraňování jedovatých látek Hemodialýza = „umělá ledvina“ • Filtrace krve přes semipermeabilní membránu • Přítomnost jedovaté látky především v plazmě • Minimální vazba na tkáně a plazmatické proteiny • Vhodná MR • Např. lithium, etylenglykol, salicyláty, metanol, teofylin, valproát, paracetamol… Hemoperfuze • Filtrace krve přes kapsli se sorbenty (např. aktivní uhlí) • Např. karbamazepin, teofylin, antipsychotika… Podání antidota • Různé mechanismy působení: • Snížení biologické dostupnosti jedovaté látky • Ovlivnění distribuce jedovaté látky v organismu • Zpomalení přeměny látky, která vede k aktivaci toxicity • Urychlení přeměny vedoucí k inaktivaci jedovaté látky • Urychlení eliminace jedovaté látky • Antagonismus na receptorech • Co nejrychlejší podání • Některá antidota jsou finančně velmi nákladná Jedovatá látka Antidotum benzodiazepiny flumazenil paracetamol N-acetylcystein těžké kovy EDTA opioidy naloxon inhibitory AChE atropin, oximy warfarin vitamin K metanol etanol, fomepizol heparin protaminsulfát digoxin, Digitalis digitalisový antitoxin Toxikologické informační středisko • Nepřetržitá celorepubliková telefonická informační služba • Pro laiky i zdravotníky – informace o první pomoci a léčení akutních otrav • Léky, rostliny, houby, chemikálie, jedovatí živočichové... • Od roku 1963 v rámciVšeobecné fakultní nemocnice v Praze • Telefon: 224 91 92 93, 224 91 54 02 • http://www.tis-cz.cz Základní rada: Každá domácnost by měla mít minimálně 1 balení aktivního uhlí k dispozici. Výroční zpráva 2019