Dyslipidemie Úvod, základní pojmy Dyslipidemie = výchylka (↓/↑) v hodnotách krevních tuků. Obecný pojem, který zahrnuje nejčastěji: • Hypercholesterolemie • Hypertriglyceridemie … a méně často: • Vzácné formy – familiární hypercholesterolemie (FH) – dysbetalipoproteinemie (DBL) – familiární deficit LPL (FDL) Část I. Metabolismus cholesterolu Cholesterol Cholesterol • steroidní struktura Zdroje v těle: • vlastní syntéza… enzym HMG-CoA reduktáza (hydroxymethylglutaryl koenzym A reduktáza) • příjem potravou Proč cholesterol potřebujeme? Od struktury cholesterolu je odvozeno mnoho dalších látek: • steroidní hormony – androgeny – testosteron – estrogeny – estradiol – gestageny – progesteron • kortikoidy – mineralokortikoidy (aldosteron) – glukokortikoidy (kortisol, kortikosteron) • vitamíny (vit. D) • žlučové kyseliny (kyselina cholová, deoxycholová) Cholesterol je také součástí buněčných membrán. Čím nám cholesterol škodí? • vznik aterosklerózy (komplexní proces s účastí buněk imunitního systému) • poškození cév aterosklerotickými pláty • ICHS, IM, CMP, ICHDKK Jak je cholesterol v krvi přepravován? • cholesterol je přepravován v tzv. lipoproteinových částicích Dělení lipoproteinových částic Podle hustoty rozlišujeme: • Chylomikrony • VLDL částice (Very Low Density Lipoproteins) • IDL částice (Intermediate Density Lipoproteins) • LDL částice (Low Density Lipoproteins) • HDL částice (High Density Lipoproteins) LDL vs. HDL částice LDL částice • bohaté na cholesterol • distribuce cholesterolu periferním tkáním (pro potřeby buněk) • jsou proaterogenní (podporují vznik aterosklerózy) – pokud je jich mnoho, škodí nám. LDL cholesterol je jediným kauzálním rizikovým faktorem vzniku AS KVO. HDL částice • chudé na cholesterol • transportují jej z periferie do jater, kde je metabolizován K zapamatování … molekula cholesterolu je stále stejná. Biologický účinek cholesterolu v organismu je určen jeho transportní formou (zda se jedná o cholesterol obsažený v LDL nebo HDL částicích). Odbourání cholesterolu Cholesterolémii snižují: • hormony štítné žlázy zvyšováním počtu LDLreceptorů na cílových buňkách • estrogeny, které urychlují zánik částic LDL (proto je hladina CH u žen před menopauzou nižší) Cholesterol a hormony Část II. Hypercholesterolemie Hypercholesterolemie Prevalence hypercholesterolemie v ČR (celkový cholesterol, T-CH ≥ 5,0 mmol/l) 53,9 % (bez ohledu na pohlaví) *) Hodnoty cholesterolu závisí na věku a pohlaví --- *) Světová zdravotnická organizace (WHO): http://www.who.int/en/ Dyslipidemie v populaci v ČR 0 20 40 60 80 100 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 0 20 40 60 80 100 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 Muži Ženy Věkové skupinyVěkové skupiny % % Celk. ch. > 5.0 nebo HDL-ch. < 1.0 nebo LDL-ch. > 3.0 nebo TG > 2 mmol/l nebo léčba hypolipidemiky Hypercholesterolemie Typ dyslipidemie • patologicky zvýšená hladina cholesterolu v krvi • rizikový faktor vzniku aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění (IM, CMP, ICHDKK) Rozlišujeme: • Polygenní typ DLP • Monogenní (hereditární) typ DLP – vysoce závažný Polygenní hypercholesterolemie • nejčastější typ DLP • vliv mnoha genů malého účinku (= genetická predispozice) a zevního prostředí (životní styl, životospráva) Familiární hypercholesterolemie • monogenní typ DLP • frekvence výskytu 1:200 – 1:500 (mírnější forma FH) • mutace v DNA způsobí defekty ve stavbě a funkci těch struktur, které jsou odpovědné za metabolismus cholesterolu • geny pro LDL receptor, apoB, PCSK9 • vysoká koncentrace cholesterolu v krvi – urychlení procesu vzniku aterosklerózy • kumulativní dávky cholesterolu dosáhnuto daleko dříve – fatální IM, CMP již v časném věku • výskyt předčasných úmrtí na IM (event. CMP) v rodině Defekt v LDLR / apoB u FH Kumulativní dávka LDL - cholesterolu Část III. Triacylglyceroly Co jsou to triacylglyceroly (triglyceridy, TAG) • další druh krevních tuků • obsahují MK ve vazbě s glycerolem K čemu jsou TAG dobré? • TAG jsou energetickou zásobou (obsahují MK, které jsou energeticky velmi bohaté). • MK nemohou být ukládány do zásoby jinak, než ve formě TAG. U kterých pacientů můžeme očekávat hyperTAG? Špatně kompenzovaní diabetici a pacienti s poruchou glukózové tolerance – zvýšená nabídka glukózy Pacienti konzumující alkohol • metabolismem alkoholu vzniká acetyl-CoA = východisko pro syntézu lipidů. • vysoká koncentrace MK (jsou potřeba pro syntézu TAG) • alkoholické nápoje (pivo, víno) – kalorické, dostatek substrátu pro tvorbu TAG Pacienti s polygenní dyslipidemií (bývají méně závažné hyperTAG) Obézní pacienti (nadbytek energetických substrátů) Klinické dopady vysoké hladiny TAG • Mírné zvýšení do 10 - 11 mmol/l = riziko KVO • Velmi vysoké TAG v séru > 11 mmol/l = RF pro vznik akutní pankreatitidy*) • Incidence AP z důvodů hyperTAG 40 případů / 100 000 dospělých ročně (data pro USA)**) --- *) Kota SK, Jammula S. et al. Hypertriglyceridemia-induced recurrent acute pancreatitis: A case-based review Indian J Endocrinol Metab. 2012 Jan-Feb; 16(1): 141–143. **) Granger J, Remic k D., Acute pancreatitis: models, markers, and mediators. Shock. 2005 Dec;24 Suppl 1:45-51. Akutní pankreatitida • akutní zánět slinivky • život ohrožující stav! • dieta s vynecháním jakýchkoli tuků! • hospitalizace! Akutní pankreatitida K zapamatování Hypercholesterolemie • vysoká hladina cholesterolu • RF pro vznik IM, CMP, ICHDKK Hypertriglyceridemie • mírná = riziko KVO • velmi vysoká hladina TAG = RF pro vznik akutní pankreatitidy Část IV. Mastné kyseliny Mastné kyseliny (MK, FA – fatty acids) • součást lipidů (nejvíce TAG) • zdroj energie • výchozí substrát pro syntézu dalších látek Dělení MK Podle délky uhlíkatého řetězce rozeznáváme: • NMK (nižší MK) • VMK (vyšší MK) – 12 a více C atomů v řetězci Podle přítomnosti a počtu dvojných vazeb: • SAFA (saturated FA, nasycené) • MUFA (monounsaturated FA, mononenasycené) • PUFA (polyunsaturated FA, polynenasycené) Dělení MK podle uspořádání řetězce cis MK – v přírodních tucích trans MK – méně časté, např. vakcenová kyselina v mléčných tucích přežvýkavců • obsaženy v polevách, levných náhražkách čokolády, které jsou vyráběny ztužováním rostlinných olejů katalytickou hydrogenací, určitý podíl je např. i v másle či hovězím mase. • aterogenní, přispívají ke vzniku ICHS a kardiovaskulárních onemocnění Rostlinné tuky určené k použití za studena (na pečivo) nejsou vyráběny hydrogenací a neobsahují žádné trans MK Cis x trans mastné kyseliny Dělení MK podle syntézy v těle Podle toho, zda jsme schopni si MK syntetizovat, je dělíme na: Esenciální (nezbytné) • nejsme schopni je syntetizovat • NEMK s více dvojnými vazbami • ryby, rostlinné oleje Neesenciální (zbytné) • umíme je syntetizovat • buď nasycené nebo nenasycené s jednou dvojnou vazbou • obsaženy v živočišných tucích Zdroje MK Zdroje MK Část V. Ateroskleróza, RF, KV riziko Ateroskleróza • onemocnění tepen • komplexní patofyziologický proces (zánětlivý, s účastí buněk imunitního systému) Ukládání cholesterolu ↓ kalcifikace (ukládání vápníku do stěny cév) ↓ ztráta pružnosti, rigidita cév Ateroskleróza zužování (obliterace) cévy aterosklerotickým plátem ↓ při prasknutí plátu nasedají destičky, vytvoří se sraženina ↓ uzávěr tepny (okluze) ↓ ischemie (nedokrvení) tkáně za uzávěrem ↓ infarkt (odumření tkáně), není-li včas obnoven průtok krve Ateroskleróza Přidružené rizikové faktory vzniku aterosklerózy Špatný životní styl: • Kouření • Alkohol • Obezita • Onemocnění ledvin • Diabetes mellitus • Hypertenze • Hypercholesterolemie Kardiovaskulární riziko • pravděpodobnost, s jakou se pacient dočká ve výhledu 10 let fatální (smrtelné) KV příhody (IM, CMP). • výpočet z tabulek SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) • základní údaje k výpočtu: pohlaví, kuřák/nekuřák, věk, STK, hodnota celkového cholesterolu + další RF (individuálně modifikují výsledné KV riziko) Kategorie KV rizika • Nízké KV riziko (do 1 %) • Střední KV riziko (1-5 %) • Vysoké KV riziko (5 – 10 %) • Velmi vysoké KV riziko (více jak 10 %) Čím vyšší KV riziko, tím více je nutno snížit cholesterol, aby byla co nejvíce zpomalena progrese aterosklerotického poškození cév. Kouření jako RF vzniku KV onemocnění • Dg. F17: Poruchy duševní a poruchy chování způsobené užíváním tabáku. • Zdravotní problém (KVO, nádory plic aj., infekce dýchacích cest, CHOPN), psychická závislost • Ekonomický problém (náklady na léčbu kuřáka a jeho onemocnění) + cena cigaret • Společenský problém (zařazení do kolektivu nekuřáků, zápach) Kouření a KV riziko • Kuřáci mají dvojnásobné KV riziko oproti nekuřákům! • Eliminace tohoto RF je základním klíčem ke snížení KV rizika! Hypotyreóza a DLP Hypotyreóza (snížená funkce štítné žlázy) může způsobit sekundární DLP • hormony štítné žlázy podporují metabolismus živin v organismu • málo hormonů ŠŽ – zpomalený metabolismus včetně odbourávání tuků Část VI. Diagnostika DLP Diagnostika DLP Komplexní proces: • Anamnéza (výskyt předčasné AS v rodině) • Klinické vyšetření (přítomnost klinických známek DLP) • Laboratorní vyšetření (+ event. DNA analýza) • Doplňující vyšetření (UZ MMT, ergometrie, kalciové SCORE, SKG) Anamnéza • Informace o onemocnění v rodině, u samotného pacienta. • Výskyt předčasné ICHS v rodině (výskyt kardiovaskulárních onemocnění u prvostupňových příbuzných: před 55. rokem u mužů a před 60. rokem u žen) Klinické známky DLP Laboratorní vyšetření Standardní odběry, platí: • nalačno: 12 hod. před vyšetřením nic nejíst, pít dostatek neslazených tekutin (id. voda) • 3 dny před vyšetřením již žádný alkohol a žádná zvýšená fyzická aktivita (ovlivnění CK) • před vyšetřením nekouřit • ranní léky lze užít (neplatí ale pro aplikaci insulinu a léků na DM → riziko hypoglykemie) • v případě kontroly v ambulanci se lab. musí odebírat při medikaci hypolipidemiky, aby bylo možno posoudit jejich efekt • nedodržení těchto podmínek = sporná validita získaných hodnot! • odběry lipidů není vhodné provádět v období akutního onemocnění nebo bezprostředně po něm Chylózní sérum Význam stanovovaných parametrů • glukóza • ledvinné parametry (urea, kreatinin) • jaterní soubor (AST, ALT, ALP, GGT) • lipidové spektrum (TCH, LDL-CH, HDL-CH, triacylglyceroly, apolipoprotein A, apolipoprotein B, non-HDL CH) • štítná žláza (primárně TSH, pokud patologické, pak samotné hormony štítné žlázy) DNA analýza V případě podezření na familiární formu některé z DLP: • FH (geny pro apoB, LDLR, PCSK9) • familiární dysbetalipoproteinemie (apoE) • familiární deficit lipoproteinové lipásy (LPLD) Ultracentrifugace lipoproteinů • rozdělení lipoproteinů na základě rozdílné hustoty závislé na poměru mezi lipidovou a bílkovinnou složkou • se stoupající hustotou se velikost lipoproteinových částic zmenšuje • analyzovaná látka vystavena velmi vysokému gravitačnímu zrychlení • diagnostika dysbetalipoproteinemie Doplňující vyšetření UZ MMT (magistrálních mozkových tepen, krkavic) Doplňující vyšetření Ergometrie Doplňující vyšetření Selektivní koronarografie – při nálezu na ergometrii Pokročilé zobrazovací techniky - IVUS • Intravascular ultrasound • zavedení UZ sondy přímo do koronárních tepen • hodnocení průsvitu tepen, AS plátů a jejich tloušťky, vlastností tepenné stěny Část VII. Cílové hodnoty cholesterolu Aktuální platná doporučení 2019 • odborná doporučení k diagnostice a léčbě dyslipidemií • konsensus odborníků • základem je evidence based medicine Cílové hodnoty • vychází z ESC/EAS guidelines z r. 2019 • hodnoty LDL-CH považované za „bezpečné“, kdy dojde ke zpomalení, optimálně k zastavení progrese aterosklerózy Cílové hodnoty cholesterolu Čím vyšší kardiovaskulární riziko ↓ tím vyšší pravděpodobnost náhlé KV příhody ↓ přísnější cílové hodnoty (nutná o to více agresivní terapie a o to razantnější snížení LDL-CH., aby se co nejvíce zpomalilo poškozování cév) Cílové hodnoty (zjednodušeno) Nízké KV riziko • LDL-CH < 3,0 mmol/l Střední KV riziko • LDL-CH < 2,6 mmol/l Vysoké KV riziko • LDL-CH < 1,8 mmol/l Velmi vysoké KV riziko • LDL-CH < 1,4 mmol/l Koncept léčby Pro LDL cholesterol platí: Čím níže, tím lépe Část VIII. Možnosti léčby onemocnění, nefarmakologický přístup, ovlivnění KV rizika, eliminace RF Ovlivnění KV rizika, eliminace RF Některé RF vzniku aterosklerózy lze ovlivnit: • Kouření (lze přestat) – snížení KVR o 50 % • Hypertenze (lze léčit) • Cholesterol (lze snížit – bez medikace / medikací) Další faktory • DM (lze léčit) • Hypotyreóza (lze léčit) Neovlivnitelné faktory • Pohlaví • Věk • DNA (prozatím) Odvykání kouření Proč chci přestat kouřit? • kvůli sobě (zdravotní riziko, společenský handicap, společenská izolace – „zde se nekouří, běžte kouřit jinam“, finanční náklady) • kvůli druhým (nepříjemný zápach, zdravotní rizika) Zanechání kouření má většinou větší význam než snižování cholesterolu Společenská izolace – „klec“ pro kuřáky? Možnosti výběru Dietní doporučení Dietní doporučení Redukce příjmu: • nasycených tuků (smažené pokrmy, máslo, čokoládové polevy, krémové dorty, zákusky…) …vysoký obsah nasycených mastných kyselin, jsou silně proaterogenní. • cukrů (sladké pečivo, sušenky, cukrovinky, slazené nápoje!) Tuky ve výživě Díky vysokému obsahu vodíku ve strukturách MK se při jejich odbourání uvolňuje velké množství energie. • žádoucí příjem esenciálních MK, které neumíme syntetizovat (součást rostlinných olejů) • omezit příjem sádla a živočišných tuků obecně Zdroje esenciálních MK Oleje: • lněný • řepkový • olivový • další rostlinné oleje (slunečnicový, sójový…) Ne všechny vhodné ke smažení a fritování (málo odolné proti autooxidaci). Naučte se porozumět výživovým hodnotám na obalech potravin • https://www.nutridatabaze.cz/ Máslo Margarín Olivový olej Pohybová aktivita Samotná dietní opatření mají jistý vliv, ale nikoli tak výrazný jako tehdy, když jsou kombinována s pohybovou aktivitou. Dieta + pohyb = redukce hmotnosti, změna poměru svalové hmoty / tuk v těle Část IX. Možnosti léčby onemocnění, farmakoterapie Farmakoterapie Bez ohledu na typ zvoleného léku, základem léčby jsou vždy (!) nefarmakologická opatření • dietní opatření • pohybová aktivita Statiny Základní léčivo k léčbě hypercholesterolemie • inhibitory HMG-CoA reduktázy • snížení vlastní produkce cholesterolu v játrech • pro dlouhodobé užívání • mnoho klinických studií • účinné a bezpečné Statiny Bylo prokázáno, že statinovou léčbou, která sníží LDL-CH o 1 mmol/l, klesá riziko vzniku KV příhod o 20 - 25 %.*) --- *) Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670 - 81. Statinová skupina léčiv • Atorva - statin • Simva - statin • Fluva - statin • Rosuva - statin • Prava - statin • Pitava - statin Ezetimib Ezetimib (Ezetrol®) • inhibice absorpce cholesterolu ze střeva do krve • lze u pacientů, kteří z nejrůznějších důvodů netolerují statiny • v monoterapii velmi slabý účinek, nenahrazuje statiny • kombinace se statiny – synergistický účinek Ezetimib Studie IMPROVE-IT • pacienti s anamnézou akutního koronárního syndromu • přidáním ezetimibu ke statinu dochází k dalšímu snížení LDL-CH přibližně o 24 %. *) • kombinace simvastatinu s ezetimibem signifikantně snížila riziko KV příhod. *) --- *) Cannon CP., Blazing MA., Giugliano RP. et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387 - 97. Pryskyřice • chuťové vlastnosti • poměrně malý hypolipidemický efekt • použití u těhotných žen s familiární hypercholesterolémií a také u dětí. • cholestyramin (Vasosan P®) PCSK9 inhibitory PCSK9 = proprotein konvertáza subtilisin kexin typu 9. Protilátky proti molekule PCSK9 • evolocumab (Repatha®) • alirocumab (Praluent®) Princip účinku iPCSK9 PCSK9 inhibitory • snížení LDL- ch. v průměru o 50 – 60 % *) • do kombinace se statiny • prakticky žádné NÚ --- *) Whayne TF. Jr. PCSK9 inhibitors in the current management of atherosclerosis. Arch Cardiol Mex. 2016 Dec 27. Aplikace iPCSK9 • podkožní injekce jedenkrát za 2-4 týdny • předplněné pero Léčiva na hypertriglyceridemii - fibráty • zástupce: fenofibrát • aktivátor PPAR – α (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) • snižuje hladinu TG inhibicí jejich syntézy a zvýšením jejich clearance. • indukuje β – oxidaci MK a snižuje jejich dostupnost pro syntézu TG a tedy i pro sekreci VLDL částic • stimuluje aktivitu LPL, která TG odbourává • u diabetiků snižují riziko diabetické mikroangiopatie Kombinace léčiv • polypills • v jedné tabletě více účinných látek (komfortní pro pacienta) • jedna tableta na více onemocnění Léky na vysoký cholesterol jsou v kombinaci s: • léky na vysoký tlak • léky na vysoké TAG Část X. Možnosti léčby onemocnění, potravinové doplňky Potravinové doplňky • ω - 3 NEMK • red yeast rice • rostlinné steroly a stanoly