Ledviny FUNKČNÍ ANATOMIE LEDVIN Andreas Versalius' 1543 illustration of the male genitourinary tract. Although most anatomic details are correct, the left kidney is placed lower than the right kidney. (From Book 5 De Humani Corpus Fabrica.) FUNKCE LEDVIN -Vyloučení dusíkatých látek (močovina, kreatinin, močová kyselina, urobilinogen, xenobiotika) -Isoionie (Na, K, Cl, Mg, Ca, H, HCO3-) -Isovolemie (ECV, objem plazmy) -Isotonie (homeostáza osmotického tlaku) -Isohydrie (homeostáza ACB rovnováhy, H+ a HCO3-) – pH 7,36 – 7,44 -Regulace TK (renin, kininy, prostaglandiny) -Metabolismus (proteiny, peptidy, toxiny, glukoneogeneze) -Tvorba hormonů (calcitriol, erytropoetin, renin) -Účinek hormonů (ADH, aldosteron, adrenalin, parathormon atd.) - Homeostatická funkce ledvin -Řízení objemu krve a krevního tlaku – filtrační tlak -Zvýšený objem krve: -Srdeční výdej -Zvýšená glomerulární filtrace -Zvýšená sekrece atriálního natriuretického peptidu -Snížená sekrece ADH a reninu -Snížený objem krve -Aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron -ADH, retence vody -Udržování koncentrace iontů v plazmě -Na+, K+, Cl- = aldosteron -Ca2+ a fosfáty = parathormon -Udržování acidobazické rovnováhy -Změna výdeje bikarbonátových iontů a vodíkových iontů - Endokrinní funkce ledvin -Renin -Snížená perfuze ledvin, stimulace autonomním systémem, zvýšená koncentrace sodíku a chloru v distálním tubulu -Systém renin-angiotenzin-aldosteron -Renin aktivuje angiotenzinogen (játra) na angiotenzin I -Angiotenzin I konvertován v plicích na angiotenzin II -Angiotenzin II: -Vasokonstrikční efekt (vas eferens) -Stimulace produkce a sekrece aldosteronu -Aldosteron po vazbě na receptory v distálním tubulu zvyšuje resorpci sodíku -Erythropoetin -Trombopoetin -Vitamín D -1-hydroxyláza – konverze 25-hydroxycholekalciferolu na 1,25-dihydrocholekalciferol -Parathormon - odbourávání - Glykoprotein, 39 000, a2-globulin. Rekombinantní erytropoetin. Malé množství v plazmě, moči, lymfě, fetální krvi. Inaktivace: játra Vznik: ledviny (85-90%) – endotelové buňky peritubulárních kapilár ledvinné kůry, játra (10-15%) Stimulace vyplavení: tkáňová hypoxie libovolného původu (ledviny), alkaloza, soli kobaltu, androgeny, katecholaminy (b-receptory) Účinky: Kmenová buňka citlivá na erytropoetin (erythropoetin responsive cell) – diferenciace do erytroidní řady: •zvýšení syntézy nukleových kyselin •zvýšení resorpce železa v erytroidních buňkách •stimulace uvolňování buněk z dřeně do oběhu Aklimatizace – adaptace na vysokou nadmořskou výšku ERYTROPOETIN HIF signaling in cells of the osteoblastic lineage regulate EPO expression in bone under physiologic and pathophysiologic conditions. Osteoblasts – next cellular source of erythropoietin In addition to regulating erythropoiesis, EPO has also been implicated in the regulation of bone formation and repair. Wu C, Giaccia AJ, Rankin EB: Osteoblasts: a Novel Source of Erythropoietin. Current Osteoporosis Reports 2014, 12(4):428-432. Lamon S, Russell AP: The role and regulation of erythropoietin (EPO) and its receptor in skeletal muscle: how much do we really know? Frontiers in Physiology 2013, 4. EPO and brain Rabie T, Marti HH: Brain Protection by Erythropoietin: A Manifold Task. Physiology 2008, 23(5):263-274. Lundby C, Olsen NV: Effects of recombinant human erythropoietin in normal humans. Journal of Physiology-London 2011, 589(6):1265-1271. = megakaryocyte growth and development factor (MGDF) Glykoprotein, míra homologie s erythropoetinem (prvních 155 AMK) Vznik: ledviny (buňky proximálního tubulu), játra (parenchym, sinusoidální endoteliální buňky), v menší míře další buňky Regulace: vazba trombopoetinu na receptory trombocytů (CD110) = snížená hladina trombopoetinu Účinky: Stimulace produkce a diferenciace megakaryocytů (proliferace, maturace) Možné terapeutické využití – problém s produkcí autoprotilátek proti trombopoetinu a následnou trombocytopenií po aplikaci rekombinantního trombopoetinu Trombopoetin de Graaf, C. A., Metcalf, D., 2011. Thrombopoietin and hematopoietic stem cells. Cell Cycle. 10, 1582-1589. Metabolická funkce ledvin -Glukoneogeneze, a to v závislosti na podmínkách (stresová reakce) -Cca 10 – 20 % Glu při stresové odpovědi organismu -Glukoneogeneze – kortikální části ledviny, zdrojem energie jsou zde MK -V postprandiální periodě paradoxní zvýšení glukoneogeneze -U jater je tomu naopak -Vazba mezi orgány? – reciproční provázanost mezi játry a ledvinami -Utilizace glukózy – medulární část, anaerobní glykolýza -Ledviny nejsou schopné glykogenolýzy – chybí enzymatická výbava + velmi malé zásoby glykogenu -Produkce inzulinázy – odbourávání inzulinu - Princip funkce ledvin uGlomerulární filtrace = primární moč (voda, nízkomolekulární látky krevní plazmy) uZpětný transport látek v tubulu a sběracím kanálku lDle druhu látky (př. glukóza X močovina) lDle potřeby vyloučení látky (regulace) = resorpce uExkrece = vyloučení zbytku filtrátu lRole sekrece Renální cirkulace a nefrony Korové x juxtamedulární nefrony Dvojí kapilární síť v sérii za sebou Významný minutový průtok krve (1250 ml/min) - 90 % kůra, 10 % dřeň Tlak krve 60 mm Hg (glomerulární kapiláry) X 15 mm Hg (peritubulární kapilární síť) Funkční histologie ledvin -Nefron -Bowmanovo pouzdro -Klubko kapilárních vlásečnic = glomerulus - - GLOMERULÁRNÍ FILTRAČNÍ TLAK ŘÍZENÍ GLOMERULÁRNÍ FILTRACE uFaktory ovlivňující GFP: lPermeabilita glomerulárních kapilár lVelikost kapilárního řečiště – mezangiální buňky = změna filtrační plochy lHydrostatický a osmotický tlak uLokální regulační mechanismy lMyogenní autoregulace lTubuloglomerulární zpětná vazba http://image.slidesharecdn.com/lecture23-theurinarysystem-150909060739-lva1-app6892/95/lecture-23-t he-urinary-system-32-638.jpg?cb=1441778968 Mezangiální buňky Buňky macula densa Granulární buňky TUBULÁRNÍ FUNKCE DĚJE V PROXIMÁLNÍM TUBULU DĚJE V HENLEOVĚ KLIČCE DĚJE V DISTÁLNÍM TUBULU A SBĚRACÍM KANÁLKU Organické látky – sekundární aktivní transport (kotransport), glukóza – SLGT2/1 – pozn. saturovatelnost! Oligopeptidy – glutathion, angiotenzin II, atd. – enzymy (gama-glutamyltransferáza, aminopeptidázy, endopeptidáza – volné AMK Nehydrolyzovatelné volné dipeptidy – intaktní molekuly, kotransportní nosič pepT2, který je poháněn H+ gradientem Proteiny – albumin, lysozym, mikroglobuliny – receptorově zprostředkovaná endocytóza, ! Saturována již za fyziologických podmínek SEKRECE ORGANICKÝCH IONTŮ DETOXIKACE XENOBIOTIK! -NEZMĚNĚNÁ PODOBA -ENZYMATICKÉ PŘIPOJENÍ –OH NEBO –COOH -KONJUGACE (kys. glukuronová, sírová, acetát, glutathion) -Konjugáty jsou vyloučeny močí -Proximální tubulus! -Aktivní transportní mechanismy -Přenašeče pro organické anionty (OA-) -Přenašeče pro organické kationty (OK+) -Saturovatelnost! Anionty -OAT1 = transportér organických aniontů – VÝMĚNOU ZA DIKARBOXYLÁTY -hNaCD-1 = sekundární aktivní transport -Výstup OA- je pasivní -MRP-1 – ATP-dependentní konjugátová pumpa Kationty -Nosič pro OK+ poháněný ATP = MDR-1 -Výměnný přenašeč OK+/H+ -Polyspecifický přenašeč OCT SEKRECE ORGANICKÝCH IONTŮ RESORPCE GLUKÓZY DIURÉZA A DIURETIKA VODNÍ DIURÉZA -Pokles osmolality plazmy/zvětšení objemu krve = snížení hladiny ADH = vylučování volné vody - OSMOTICKÁ DIURÉZA -GF s větším množstvím neresorbovatelných látek -Př. manitol -Osmotické poutání vody -Ta je spolu s nimi vyloučena -Další příklad – hyperglykemie a glykosurie - TLAKOVÁ DIURÉZA -Při zvýšeném průtoku krve -Nejčastěji důsledek hypertenze RESORPCE VODY A KONCENTROVÁNÍ MOČI -Osmolalita definitivní moči kolísá v závislosti na příjmu a vylučování vody -Vodní diuréza umožňuje vyloučení velkého množství vody bez ztrát NaCl nebo dalších látek -Předpokladem je důsledné oddělení resorpce vody a solutů v určitém segmentu tubulárního systému -Henleova klička -V tlustém segmentu resorbovány soluty a žádná voda = zředění tubulární tekutiny = tvorba hypotonické moči -V důsledku resorpce solutů je dřeň HYPERTONICKÁ = VZNIK OSMOTICKÉHO GRADIENTU -Ten umožňuje v přítomnosti ADH extenzivní resorpci vody = vznik hyperosmotické moči Co je nutné pro normální funkci zřeďování a zahuštění moči nutné? -Tvorba hypertonické dřeně s rostoucím gradientem osmolarity = protiproudový multiplikační systém -Řízená produkce ADH -Koloběh močoviny ve dřeni -Protiproudová výměna ve dřeni = Henleova klička X vasa recta PROTIPROUDOVÝ MULTIPLIKAČNÍ SYSTÉM TVORBA HYPOTONICKÉ MOČI -Sestupné raménko HK volně prostupné pro vodu -Ta se resorbuje ve směru osmotického gradientu = tubulární tekutina má na vrcholu kličky stejnou osmolaritu jako okolní hypertonická dřeň -Obsahuje však více Na+ a Cl- a méně močoviny = osmolarita v tubulární tekutině je dána hlavně koncentrací NaCl, osmolarita dřeně pak koncentrací močoviny -Tenký segment vzestupného raménka je nepropustný pro vodu, ale prostupný pro NaCl a močovinu = PASIVNĚ DIFUNDUJÍ VE SMĚRU KONCENTRAČNÍHO GRADIENTU -Objem proudící tubulární tekutiny ani její osmolarita se tak nemění – MĚNÍ SE VŠAK SLOŽENÍ, ABY ODPOVÍDALO SLOŽENÍ INTERSTICIA DŘENĚ LEDVIN -Tlustý segment vzestupného raménka nepropustný pro vodu, ale je zde aktivní resorpce řady solutů = ředění tubulární tekutiny až k výrazné hypotonicitě -V distálním tubulu a sběracím kanálku se dále resorbují soluty, ale v nepřítomnosti ADH je tato část nepropustná pro vodu -Tubulární tekutina se dále ředí až do výrazné hypotonicity -V konečném úseku sběracího kanálku vstupuje do moči malé množství močoviny = snížení hypertonicity dřeně v její hlubší části 1.Henleova klička vytváří gradient osmolarity hypertonické dřeně, ta je ale tvořena jen NaCl a minimálně močovinou – nedosahuje takové úrovně 2.Snížená produkce ADH = voda se neresorbuje v závěrečných úsecích tubulárního systému 3.Močovina přechází z dřeně do tubulárního systému = snížení maximální hypertonicity TVORBA HYPERTONICKÉ MOČI -Tlustý segment vzestupného raménka nepropustný pro vodu, ale je zde aktivní resorpce řady solutů = ředění tubulární tekutiny ALE TAKÉ K TVORBĚ VÝRAZNĚ HYPERTONICKÉ DŘENĚ -VLÁSENKOVITÉ USPOŘÁDÁNÍ OBOU RAMÉNEK HENLEOVY KLIČKY A SBĚRACÍHO KANÁLKU -ANALOGICKÉ PARALELNÍ USPOŘÁDÁNÍ KAPILÁR VASA RECTA -Tento protiproudový multiplikační systém umožňuje kumulaci NaCl a močoviny ve dřeni -Pokud je v plasmě přítomen ADH, následuje resorpce vody ze sběracího kanálku a tubulární tekutina se stává hyperosmotickou úměrně osmolaritě dřeně -Díky zvýšené propustnosti koncové části sběracího kanálku pro močovinu (díky ADH) se část močoviny vrací do dřeně = zvyšování osmolarity -Resorpce vody vyrovnává osmolaritu dřeně -Výsledkem je hypertonická moč 1.Henleova klička vytváří gradient osmolarity hypertonické dřeně, ta je ale tvořena nejen NaCl, ale také močovinou = dosahuje maximální úrovně 2.Zvýšená produkce ADH = voda se resorbuje v závěrečných úsecích tubulárního systému a vyrovnává osmolaritu dřeně 3.Močovina obíhá ve dřeni ledvin zpět ze sběracího kanálku do vrcholu vlásenky Henleovy kličky = zvyšuje hyperosmolaritu v hloubi dřeně ŘÍZENÍ TUBULÁRNÍCH PROCESŮ CENTRÁLNÍ ŘÍZENÍ TUBULÁRNÍCH PROCESŮ uSympatikus (stimulace resorpce Na+) uADH uAldosteron uAngiotenzin II uANP uDopamin uParathormon (zpětná resorpce Ca2+) u FUNKCE HORNÍCH CEST MOČOVÝCH -Ledvinné kalichy – systola X diastola -Pánvička ledvinná – rezervoár (5 ml), roztažitelnost -Uretery -Nervová pleteň, hladká svalovina -Pacemakerové neurony v subrenálním segmentu -Peristalticky postupující kontrakce -Močové vřeténko -Fyziologická kapacita MM – 10 – 300 ml -Po překročení stoupá tlak v močovém měchýři = první kontrakce m. detrusor = pocit nucení na močení -Dále zkracující se intervaly kontrakcí -Dosažení kritického intravezikálního tlaku = pocit imperativního nucení, který nelze potlačit vůlí -Vyprázdnění močového měchýře = mikce, mikční reflex -Stimulace mechanoreceptorů ve stěně MM Základní funkční vyšetření ledvin Clearence (očištění) = objem plazmy, který je zbaven dané látky za jednotku času (ml/s ; ml/min) Nižší clearence Vyšší clearence 1) Clearence látky pouze filtrované (endogenní kreatinin, inulin) = GFR 1-2 ml/s 2) Clearence látky filtrované a resorbované (glukóza, Na) Ckrea > Cglu 3) Clearence látky filtrované a secernované (PAH, penicilin) Hodnocení GFP (velikost glomerulární filtrace) •látka, která je pouze filtrována, a nepodléhá dále žádnému tubulárnímu procesu •Inulin, kreatinin Hodnocení RPF (průtok plazmy ledvinou) •látka, která je filtrována v glomerulech a secernována v tubulech •malé množství látky, které bude vyloučeno při jediném průtoku krve ledvinou -Kyselina para-aminohippurová Průtok krve ledvinou RBF - Z hodnoty hematokritu RBF = RPF/(1-Ht) DALŠÍ FUNKČNÍ VYŠETŘENÍ LEDVIN VYŠETŘENÍ KONCENTRAČNÍ SCHOPNOSTI LEDVIN -VYŠETŘENÍ SCHOPNOSTI LEDVIN KONCENTROVAT MOČ -Pacient nepije a nedostává potraviny obsahující větší množství vody (ovoce) po dobu max. 36 hodin = koncentrační pokus žízněním -Moč se sbírá ve čtyřhodinových intervalech (po 12 hodinách) -Ukončení před dosažením hranice pro určitý věk -Před posledním vzorkem se odebírá rovněž krev -Hodnotí se její hustota (1.026 – 1.032 g/cm3) -Co zjišťujeme? Schopnost vyplavit ADH - TEST S ADIURETINEM -syntetický analog antidiuretického hormonu -sběr moči každé 4 hodiny -opakovaně změření osmolality moči -Schopnost distálního tubulu a sběrného kanálku reagovat na ADH VYŠETŘENÍ ZŘEĎOVACÍ FUNKCE LEDVIN ACIDIFIKAČNÍ A ALKALIZAČNÍ TESTY - Změna pH moči až v tubulech - proximální - resorpce HCO3-, distální sekrece H+ Acidifikační test - chlorid amonný v dávce 2 mmol/kg, sběr moči každou hodinu, měří se pH moči, dobrá acidifikační schopnost pokles pH pod 5,5; Snížená konc.schopnost u tubulární acidóze I. typu Alkalizační test - hydrogenuhličitan sodný v dávce 2 mmol/kg, sledování pH moči, při nárustu nad 7,8, přesné stanovení pH moči a pCO2 , výpočet HCO3-; změny u renální tubulární acidózy II. typu Index aktivní sekrece H+ podle rozdílu pCO2 krvi a moči (norma pCO2 nad 3,3 kPa, FEHCO3- nad 0,15)