MEZINÁRODNÍ CENTRUM KLINICKÉHO VÝZKUMU „TVOŘÍME BUDOUCNOST MEDICÍNY“ Onkologie v ORL KOCHHK FNUSA Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku Fakultní nemocnice u sv. Anny a LF MU v Brně Přednosta: Doc. MUDr. Gál Břetislav, Ph.D. Pekařská 53, Brno , 656 91 Epidemiologie Maligní nádory hlavy a krku - u mužů asi 6 %, u žen asi 2 % všech zhoubných nádorů V západní populaci : asi 4 %, v JV Asii asi 50 % všech zhoubných nádorů. Incidence nádorů HCD a polykacích v ČR v letech 2008-12: 30,4 /100 000 obyvatel u mužů a 8,8/100 000 obyvatel u žen. V ČR cca 2200 nových případů za rok, 1000 zemře.. Výskyt - částečná závislost na geografické poloze, v Evropě stoupá od severu k jihu. Nejnižší incidence HNSCC - Švédsko Nejvyšší incidence – Francie, tyto karcinomy stejně četné jako nádory plic (50/100 000 obyvatel). Vývoj incidence karcinomu hlavy a krku Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR 0 1 2 3 4 5 6 7 19771978197919801981198219831984198519861987198819891990199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005 Početnovědiagnostikovanýchnádorů na100000osob Ret, dutina ústní (C00, C02-C06) Orofarynx, hypofarynx (C01, C09-C10, C12-C14) Nosohltan - nazofarynx (C11) Slinné žlázy (C07-C08) Hrtan (C32) Dutina nosní a dutiny paranazální (C30-C31) Základní epidemiologické charakteristiky ZN hlavy a krku v ČR (zdroj dat: Národní onkologický registr ČR, Český statistický úřad) Parametr Pohlaví Diagnóza CELKEM (C00–C14, C30–C32)Ret, dutina ústní (C00, C02–C06) Hltan – orofarynx (C01, C09–C10) Hltan – hypofarynx (C12–C14) Nosohltan – nasofarynx (C11) Slinné žlázy (C07– C08) Dutina nosní a dutiny paranazální (C30–C31) Hrtan (C32) Incidence (2008–2012)1 Absolutní počet nových Muži: 408 383 141 40 67 45 479 1563 onemocnění (ročně) Ženy: 187 111 21 16 50 25 61 471 Počet / 100 tis. obyvatel Muži: 7,9 7,4 2,7 0,8 1,3 0,9 9,3 30,4 Ženy: 3,5 2,1 0,4 0,3 0,9 0,5 1,1 8,8 Trend za období Muži: +18 % +27 % +1 % -6 % +24 % +16 % +1 % +12 % 2002–2012 Ženy: +84 % +108 % +50 % +34 % +11 % -3 % +19 % +56 % Podíl ze všech zhoubných Muži: 1,36 % 1,27 % 0,47 % 0,13 % 0,22 % 0,15 % 1,59 % 5,19 % novotvarů kromě C44 Ženy: 0,72 % 0,42 % 0,08 % 0,06 % 0,19 % 0,10 % 0,23 % 1,80 % Typický věk nemocných Muži: 55–68 let 54–65 let 54–65 let 50–66 let 59–77 let 54–70 let 57–68 let 55–68 let (25.–75. percentil) Ženy: 57–75 let 54–68 let 53–66 let 47–66 let 56–80 let 57–78 let 58–70 let 56–73 let Výskyt muži : ženy 2,3 : 1 3,6 : 1 7,1 : 1 2,5 : 1 1,4 : 1 1,9 : 1 8,2 : 1 3,4 : 1 Mortalita (2008–2012) Absolutní počet úmrtí Muži: 191 202 100 22 31 22 228 796 (ročně) Ženy: 64 40 15 8 17 13 24 181 Úmrtí / 100 tis. obyvatel Muži: 3,7 3,9 1,9 0,4 0,6 0,4 4,4 15,5 Ženy: 1,2 0,7 0,3 0,2 0,3 0,2 0,4 3,4 Trend za období 2002–2012 +12 % +19 % -7 % -13 % -14 % +6 % -7 % +3 % Podíl na celkové mortalitě Muži: 0,35 % 0,37 % 0,19 % 0,04 % 0,06 % 0,04 % 0,42 % 1,48 % Ženy: 0,12 % 0,08 % 0,03 % 0,02 % 0,03 % 0,02 % 0,05 % 0,34 % Prevalence (k 31. 12. 2012) Absolutní počet žijících Muži: 2 355 1 975 412 276 507 250 3 590 9 365 pacientů Ženy: 1 260 744 76 148 634 181 528 3 571 Počet / 100 tis. obyvatel Muži: 45,6 38,3 8,0 5,3 9,8 4,8 69,6 181,5 Ženy: 23,6 13,9 1,4 2,8 11,9 3,4 9,9 66,8 Trend za období 2002–2012 +30 % +98 % +57 % +27 % +23 % +21 % +15 % +34 % Věk pacienta a prevalence Typický věk českého pacienta s HNSCC: 55–68 let u mužů a 56–73 let u žen; téměř 42 % všech nemocných je mladších než 60 let. Prevalence = počet žijících osob, u kterých byl v minulosti diagnostikován a léčen nádor hlavy a krku. Prevalence dosáhla v roce 2012 hodnoty 12 936 osob a ve srovnání s rokem 2002 tak vzrostla o 34 %. Lokalizace Kouření Alkohol Viry Profese Genetika Dieta Reflux Sluneční záření Radiace Dutina ústní + + + + ? + - + + Orofarynx + + +++ - ? - - - + Nasofarynx - - +++ - ++ + - - + Hypofarynx + ++ - - ? + + - + Larynx + + + +/- ? + + - + PND +/- - ? +++ ? + - - + Kůže - - - + + - - +++ + Slinné žlázy - - + + ? - - - ++ Přehled vlivů uplatňujících se při vzniku HNSCC (rizikové faktory) Cíl klinické diagnostiky Určit • zda se jedná o nádor, stanovení charakteru a velikosti primárního nádoru, staging. Výstupem je TNM klasifikace. • celkový stav organizmu, vč. psychologického prožívání a sociální situace pacienta • Podrobná a úplná anamnéza • Klinické (fyzikální) vyšetření ORL zrakem, hmatem vč. endoskopie • Histologické vyšetření - primárního tumoru, lymfatických uzlin (FNAB, FNAC) cytologická diagnostika (HPV) • Zobrazovací metody – CT, MR krku, rtg hrudníku, lépe CT, UZ břicha; Pasáž jícnem ev. endoskopie v případě dysfagie; PET-CT, PET-MR • Funkční vyšetření: polykání, fonace, dýchání, • Stomatologické vyšetření; Nutriční screening • Vyloučení nádor. duplicit: prostaty u mužů, gynekologické u žen • Speciální vyšetření, je-li třeba: psychologické vyšetření, zjištění sociální situace a podpora, preventivní opatření (kouření) Klinická diagnostika Anamnéza - „Poslouchej svého pacienta, říká ti diagnózu“ HNSCC nádory - několik měsíců bez specifických symptomů (jako civilizační choroby – chron. faryngitida, rinosinusitida, laryngitida) později: • pocit cizího tělesa v krku, pálení, bolest, zvl. jednostranná při polykání vystřelující do uší, foetor ex ore • váznutí soust, omezená hybnost jazyka, zhoršení výslovnosti – huhňavost v důsledku fixace jazyka • nechutenství, dysfagie s následnou kachexií • krvácení • trizmus (ztížené otevírání úst) • ztížené dýchání nosem, epistaxe, zevní deformity v obličeji • chrapot, kašel, dušnost • tumor zevně na krku Aspekce • nehojící se léze, novotvary na sliznici nosu, nerovnosti na hlasivkách, jejich omezená hybnost, změna barvy • otoskopie, přední rinoskopie, epifaryngoskopie, laryngoskopie • vyšetření hltanu a d.ú.: vyjmutí snímatelné zubní protézy, změny na sliznicích, asymetrie změn v hltanové brance, nehojící se léze na sliznici, ulkus může být i nenápadný. • exofytické tumory – často si nemocný všimne sám • bílé a červené skvrny perzistující na patře, jazyku, bukální sliznici zaslouží biopsii a sledování. • zduření na krku Palpace – určení hranice nádoru podslizničních lézí – velikost, konsistence, pohyblivost a vztah k okolí; bimanuální palpace Klinická diagnostika Endoskopické vyšetření („optická biopsie“) • Horizontální – NBI, SPIES (Storz Professional Image Enhancement System - změny barevného spektrazvýraznění tkání) • Vertikální - optická koherentní tomografie - záření blízké infračervenému světlu proniká 1-3 mm do hloubky; zobrazuje tkáně v příčném průřezu, Narrow Band Imaging (NBI) Indikace: • screening – časná diagnostika • sledování pac. po onkol. léčbě • v průběhu výkonu k cílené biopsii Limity • stagnující sliny, hlen • vysoká vrstva hyperkeratózy • Stupeň morfologických změn subepiteliálních kapilárních kliček závisí na místě • Vliv věku, pohlaví, životního stylu a přítomnost systémových nemocí (Shibahara) • Falešná pozitivita - hrtanové papilomy Není dosud jednotná klasifikace Narrow Band Imaging (NBI) Klasifikace intraepiteliálních kapilárních cévních kliček u ezofag. neoplázií dle Inoue – postupná ztráta cévní mikroarchitektury Pravidla pro odběr tkáně k histologickému vyšetření • odběr z částí nádoru nepodléhajících nekróze • odběr dostatečně hluboký (posouzení invaze nádoru do stromatu) • u rozsáhlejších resekcí nezbytná orientace vzorku • vyhnout se traumatizaci vzorku • histologická žádanka by měla obsahovat vedle „povinných“ údajů i dodatečné klinické informace Zobrazovací metody • CT, MR krku, rtg (CT) hrudníku, UZ orgánů dutiny břišní • Pro vyšetření d.ú. vhodnější MR (zubní artefakty) • PET-CT, PET-MR u pokročilých stadií nemocných s předpokladem kurativní léčby nebo sledování po léčbě • Pasáž jícnem ev. endoskopie v případě dysfagie • Vždy zvážit výtěžnost vyšetření, zátěž pro pacienta a cenu vyšetření TNM klasifikace  Vyvinul Pierre Denoix v letech 1942-1952; 2017 - 8. vydání  Hodnotí se odděleně primární nádor (T), místní metastáza (N) a vzdálená metastáza (M)  Základní filosofie – čím pokročilejší nádor, tím horší prognóza Cíle: 1. pomáhá klinikovi při plánování léčby, 2. poskytuje určité údaje o prognóze, 3. napomáhá při hodnocení léčebných výsledků, 4. usnadňuje výměnu informací mezi jednotlivými léčebnými centry, 5. přispívá k průběžnému výzkumu zhoubných nádorů u člověka, 6. podporuje aktivity v boji proti zhoubným nádorovým onemocněním. Orofarynx – p16 negativní nádory T1 nádor 2cm než menší v největším rozměru T2 nádor větší než 2cm , ale menší než 4cm v největším rozměru T3 nádor větší než 4 cm v největším rozměru nebo rozšíření na linguální plochu epiglotis T4a nádor porušuje kteroukoliv z následujících struktur: hrtan, hluboké svaly jazyka (m.genioglossus, hyoglossus, palatoglossus a styloglossus), m. pterygoideus medialis, tvrdé patro a dolní čelist T4b nádor porušuje kteroukoliv z následujících struktur: m. pterygoideus lateralis, pterygoidní výběžek, laterální část nasofaryngu, bazi lební, nebo obrůstá a.carotis Orofarynx – p16 pozitivní nádory T1 nádor 2cm než menší v největším rozměru T2 nádor větší než 2cm , ale menší než 4cm v největším rozměru T3 nádor větší než 4 cm v největším rozměru nebo rozšíření na linguální plochu epiglotis T4 nádor porušuje kteroukoliv z následujících struktur: hrtan, hluboké svaly jazyka (m.genioglossus, hyoglossus, palatoglossus a styloglossus), m. pterygoideus medialis, tvrdé patro a dolní čelist * Postižení sliznice lingvální plochy epiglottis z prim. nádoru v kořeni jazyka a a valekule není považováno na šíření do hrtanu Oropharynx – p16 negativní N0 Bez regionální metastáz do lymfagických uzlin. N1 metastáza v jediné stejnostranné mízní uzlině, do 3 cm v největším rozměru bez extranodálního šíření N2 N2a metastáza v jediné stejnostranné mízní uzlině větší než 3 cm, ne však více než 6 cm v největším rozměru bez extranodálního šíření N2b metastázy ve vícero stejnostranných mízních uzlinách, žádná není větší než 6 cm v největším rozměru bez extranodálního šíření N2c metastázy v oboustranných či druhostranných mízních uzlinách, žádná není větší než 6 cm v největším rozměru bez extranodálního šíření N3a metastáza(y) v mízní uzlině větší než 6 cm v největším rozměru bez extranodálního šíření N3b Metastázy v jedné nebo více uzlinách s klinicky patrným extranodálním šířením Oropharynx p16 pozitivní N0 Bez regionální metastáz do lymfagických uzlin. N1 Jednostranné metastázy v lymfat. uzlinách všechny 6 cm nebo méně v největším rozměru N2 Kontralaterální nebo bilaterální metastázy v lymfat. uzlinách, všechny 6 cm nebo méně v největším rozměru N3 Metastázyv lymfat. uzlinách větší než 6 cm v největším rozměru Pozn. Středočarové uzliny jsou považovány za uzliny ipsilaterální. Čas od stanovení dg. do léčby je nezávislý rizikový faktor ovlivňující přežití! Růst nádoru o váze 1g (minimální velikost pro detekci) k potenciálně smrtící velikosti (1kg) vyžaduje pouze 10 po sobě jdoucích zdvojení buněk. (DeVita: Cancer) Colin T. Murphy, Thomas J. Galloway, Elizabeth A. Handorf, et al.: Survival Impact of Increasing Time to Treatment Initiation for Patients With Head and Neck Cancer in the United States. J Clin Oncol 34:169-178. © 2015 51,655 pacientů s HNSCC. Počet dnů od stanovení dg do počátku léčby 61 až 90 dní vs méně než 30 dní nezávisle zvýšilo riziko úmrtí (Coxova regresní analýza, HR, 1.13; 95% CI, 1.08 až 1.19) Nutnost uskutečnit diagnostiku a léčbu v co nejmenším časovém objemu! Terapie HNSCC  Kurativní – navodit trvalou remisi  Paliativní – pozastavit růst nádoru  Symptomatická (Best Supportive Care, BSC) – léčit pouze symptomy (bolest, příjem potravy, krvácení, zabezpečení dýchání) Lokalizované nádory hlavy a krku – samostatná léčba pouze chirurgie nebo radioterapie (nikoliv systémová léčba) Chemoterapie – pouze v kombinaci s radioterapií Chirurgická léčba kurativní – úplně odstranit nádor (R0 resekce) Paliativní chirurgie – zmenšit celkovou masu nádoru a usnadnit účinnost jiných metod. Léčba uzlinových metastáz karcinomu na krku  chirurgie ze zevního přístupu (bloková disekce)  aktinoterapie (+CHT) – zvl. je-li definitivní nechir. léčba primárního ložiska. Účinná zvl. u nedif. karcinomů nebo tam, kde není chirurg schopen technicky odstranit postižené uzliny  kombinace obou modalit - nejčastěji I submandibulární a submentální uzliny II horní jugulární uzliny III střední jugulární uzliny IV dolní jugulární uzliny V uzliny v zadním krčním trojúhelníku a oblast VI uzliny v předním krčním trojúhelníku. Typy blokových disekcí (klasifikace podle Ferlita) ND (neck dissection) = bloková disekce L (left, levý) nebo R (right, pravý) - strana blokové disekce. odstraněná oblast krčních uzlin je označena římskými číslicemi I až VII, a to ve stoupajícím pořadí. odstraněné nelymfatické struktury Příklady : ND (R, I-V, SCM, IJV, CN XI) - Radikální krční disekce ND (L, I-V, SCM, IJV, CN XI, CN XII) - Rozšířená krční disekce s odstraněním n. hypoglossus ND (I-V, SCM, IJV) - Modifikovaná radikální disekce s ušetřením n. XI Zkratky: ND – krční disekce, SCM – m. sternocleidomastoideus, IJV – v. jugularis interna, CN XII – n. hypoglossus, CN XI, SAN – n. accesorius (spinal accesory nerve), ECA – a. carotis externa, ICA – a.carotis interna, CCA – a. carotis communis, CN VII – n. facialis, CN X – n. vagus, SN – krční sympatikus, PN – n. phrenicus, SKN – kůže (skin), PG – glandula parotis, SG – glandula submandinbularis, DCM – hluboké svaly krku (deep cervical muscles). Radikální bloková disekce ND (R, I-V, SCM, IJV, CN XI) sec. Crile Modifikovaná radikální bloková disekce (I-V, alespoň 1 struktura zachována) Klinické stadium I a II Klinické stadium III a IVa,b Klinické stadium III a IVc (M1) + recidivy Operace Radioterapie Operabilní nádory Inoperabilní nádory Nechir. léčba, „Záchovný protokol "(karcinom hypofaryngu a laryngu) Chemoradioterapie nebo radioterapie + cetuximab nebo radioterapie event. záchranná chirurgie Karcinomy dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a laryngu Operace s pooperační radioterapií nebo chemoradioterapií Další léčebné možnosti v klinické úvaze: 2 cykly chemoterapie, jeli léčebná odpověď, pak další cyklus, zvážení operability, event. operace, následně ozáření. Není-li léčebná odpověď – paliativní ozáření. Primárně nechirurgická léčba, koncept „záchovného protokolu“ • Cílem je zachování orgánů a tím i funkce • Je vynechána chirurgická léčba nebo minimalizována • Zachování orgánů nesmí být na úkor délky přežití • Indikace: nemocní s lokálně pokročilým ale resekabilním nádorem Rozhodovací kritéria Celkové přežití, čas do recidivy či progrese versus kvalita života, funkční stav, věk pacienta a jeho přání  Pacienti s nádorem pronikajícím chrupavkou zpravidla nejsou vhodní pro záchovný protokol  Náklady na léčbu  Prediktivní biomarkery  Neoadjuvantní chemoterapie – odpověď nádoru – pouze v klinickém experimentu Výsledky léčby v závislosti na stadiu 5-leté přežití I. klinické stadium 91 % II. klinické stadium 77 % III. klinické stadium 61 % IV. a 32 % IV. b 25 % IV. c 4 % • do 2 let lokoregionální recidivy až v 66%; do 5 let recidivuje 50 % pokročilých HNSCC! • sekundární malignity v aerodigestivním traktu se až ve 40% u nemocných léčených pro první karcinom, kteří nepřestali kouřit • časté přidružené choroby (jaterní cirhóza, onemocnění oběhového a dýchacího ústrojí aj.). Možnosti zlepšení výsledků léčby • Primární prevence - preventivní programy zacílené na rizikové skupiny (kouření, alkohol aj.) • Sekundární prevence - časnější záchyt onemocnění zvýšená onkologická ostražitost odborných i praktických lékařů. Léčba do 30 dnů od dg! • Chemoterapie, cílená léčba (monoklonální pt) - nové látky, nová schémata, ozáření - nové frakcionační režimy • nové možnosti léčby – imunoterapie, genová terapie (Evidence based medicine, medicína založená na důkazech) • individualizavaná léčba (tailor fit therapy), púrecizní medicína - nalezení vhodných prognostických faktorů - např. hodnocení proliferace, apoptózy, HPV status, individuální citlivost na chemother. Molekulární biologie. Prevence Primární – zamezit vzniku nádoru ovlivněním rizikových faktorů Sekundární – záchyt časných stadií nádoru Terciární, dispenzarizace – časná detekce místní recidivy nebo metastáz, detekce případného duplicitního tumoru Schéma dispenzárních prohlídek – terciární prevence • Pravidelné klinické ORL vyšetření První rok : po 1 měsíci Druhý rok : po 2 měsících Třetí rok : po 3-4 měsících Další roky : po 6ti až 12 měsících • Další vyšetření - rtg plic lx ročně, SONO jater lx ročně, KO+diff + screening á 3 měsíce, CT lokoregionálního nálezu individuálně. … vyšetření hormonů štítné žlázy! • Po 3 letech se intervaly těchto vyšetření prodlužují. Celoevropská kampaň zaměřená na sekundární prevenci Nádory orofaryngu - příznaky Nejméně půl roku bez klinických projevů. • bolesti v krku • otalgie • pocit cizího tělesa v krku • krvácení • trizmus Obj. nález spinoca orofaryngu: tvrdé uzly kryté sliznicí, později rozpad v kráterovité vředy, zápach z úst. Důležitost symetrie patologických změn. Ca spino palati mollis cT2-3 cN2b M0 st. IVa histologie: nízce diferencovaný nekeratinizující skvamocelulární karcinom p16 negativní MKN: C051 MKN-O: M-8070/3 3 Karcinom retromolárního trigona/boční stěny orofaryngu T2 Ca spino palati molle T1 Karcinom orofaryngu - měkkého patra IV. stadium Karcinom kořene jazyka HPV pozitivní HPV negativní Incidence ↑ ↓ Věk <50 50-70 Rizikové faktory orální sex kouření, alkohol Histologická charakteristika nízce diferencované, nekeratinizující, bazaloidní středně až dobře diferencované, keratinizujcí Markery p16 p53 TNM klasifikace nižší T N++ vyšší T N+ Metastázy v uzlinách cystické spíše homogenní Chemoradiosenzitivita vysoká nižší Prognóza dobrá horší Přežití –OS (5 let) >80% < 40-50% Srovnání HPV+ a HPV- tumorů Terapie nádorů orofaryngu Operabilní nádory Radikální operace (bezpečné okraje, R0) + bloková resekce vs. Nechirurgická léčba Aktinoterapie - megavoltáž , elektrony, (protony?), LD 55-60 Gy + boost 10-15 Gy + chemoterapie u rizikových faktorů, vždy profylaktické ozáření uzlin. Lymfomy 40-45 Gy. Pokročilé neoperabilní nádory Paliativní radioterapie nebo chemo-radioterapie s „pokusem“ o kurativní léčbu nebo pouze BSC Chirurgické přístupy u karcinomu orofaryngu Perorální resekce (1) • Omezené indikace – malé dobře přístupné tumory Zevní přístupy šetřící mandibulu (3-5) • Laterální faryngotomie • Mediální faryngotomie Zevní přístupy s mandibulotomií (ektomií) (2) • Laterální faryngotomie s frézováním úhlu čelisti • Transmandibulární bukofaryngektomie (BPTM) • BPTM s resekcí laterálního segmentu čelisti Laterální faryngotomie • Tumory tonsily a kořene jazyka • Bez významného šíření kraniálně • Omezený přehled Mediální faryngotomie  Suprahyoidní  Infrahyoidní  Transhyoidní Indikace: Tumory kořene jazyka Suprahyoidní faryngotomie Indikace: Malé nádory ve střední čáře – kořen jazyka a fanygeální stěna. Mandibulotomie • Mandibulotomie I. Mediální II. Paramediální III. (Para)laterální • Kost nepostižená tumorem Mandibulotomie Mandibulotomie Ca spino gingivy dolní čelisti vlevo – s infiltrací kosti T4N1M0. Řešeno parciální mandibulektomií bez přerušení kontinuity (resekce pull- through) Pacient t.č. přežívá 12 let bez recidivy BPTM – Segmentální resekce • Tonsilární fossa • Vzadu uložené tumory • Postižení pterygoidních svalů Co bychom měli dělat Prevence Včasný záchyt nádorových onemocnění, onkologická ostražitost Prognóza závisí na stavu nemocného před léčbou (stav výživy) Management – absolvovat vyšetření i léčbu v co nejkratším možném času (UZ, zubní vyšetření) Včasný záchyt nádorových onemocnění, onkologická ostražitost  Nehojící se eflorescence na kůži  Jednostranná nosní neprůchodnost, opakované krvácení z nosu  Asymetrie v oblasti isthmus facium  Chrapot u rizikové skupiny obyvatel trvající delší dobu jak 14 dní by měl vyšetřit zkušený otolaryngolog/foniatr  Pocit cizího tělesa v krku  Zduření na krku Prevence! Prekancerózy, vyhledávání počátečních stadií…