PF oběhového systému I:
Srdce jako pumpa
Metabolismus myokardu
Koronární řečiště
Ateroskleróza (AS) - rizikové faktory
Etiopatogeneze AS
Ischemie myokardu
Srdce vyžaduje hodně energie (= ATP) k tomu, aby
pracovalo jako efektivní pumpa (7,500 L/den,  40 mil tepů/rok)
sympatikus
parasympatikus
žilní návrat/plnění
synergistická kontrakce LV
integrita srdeční stěny
domykavost chlopní
systémová cévní rezistence
• kvantitativně
• srdeční frekvence 70/min
• SV 70ml
• CO 70  70 = 4,900 ml/min  5 L/min v klidu
• CO  20 - 25L/min při zátěži !!!!
• ovlivněno
• autonomním nervovým systémem
• hormony
• věkem
• pohlavím
• geneticky
• léky
• fitness
• anatomie/velikost srdce
CO = SV  f
CO – cardiac output
SV – stroke volume
METABOLISMUS MYOKARDU
Metabolizmus myokardu
• srdce je pumpa, která musí kontinuálně zajišťovat 2 procesy:
– automacie (tvorba akčního potenciálu)
– kontrakce
• myokard má tudíž velmi vysoké nároky na dodávku ATP
– pro kontrakci
• aktin/myosin – ATP
• manipulace s Ca2+ (Ca2+ ATPáza)
– pro repolarizaci
• Na+/K+ ATPáza
• ATP je produkováno oxidací substrátů
– FFA
– glukóza (glykogen)
– ketolátky, AK, laktát
• myokard tedy vyžaduje značné množství O2 a musí být
tudíž dobře perfundován !!!
Excitation-contraction coupling in a ventricular cardiomyocyte
• Illustrated are the protein complexes, cardiomyocyte architecture
and intracellular organelles involved in cardiac excitation–
contraction coupling. The initial event in the cardiac cycle is
membrane depolarization, which occurs with ion entry through
connexin channels from a neighbouring cardiomyocyte (right)
followed by opening of voltage-gated Na+ channels and Na+ entry
(top). The resultant rapid depolarization of the membrane
inactivates Na+ channels and opens both K+ channels and Ca2+
channels. Entry of Ca2+ into the cell triggers the release of Ca2+
from the sarcoplasmic reticulum through the ryanodine channel.
Ca2+ then binds to the troponin complex and activates the
contractile apparatus (the sarcomere, bottom). Cellular relaxation
occurs on removal of Ca2+ from the cytosol by the Ca2+-uptake
pumps of the sarcoplasmic reticulum and by Na+/Ca2+ exchange
with the extracellular fluid. Intracellular Na+ homeostasis is
achieved by the Na+/K+ pump. The molecular components that are
required for normal electrophysiological activity, contractile
function and cell–cell adhesion (the latter mediated by
desmosomes) all need to be positioned correctly within the cell and
anchored to each other and the cytoskeleton. Some cardiomyocyte
components are not shown (for example, stretch-activated
channels, and ankyrins that target channels and other proteins to
their correct locations within the cell). Red stars indicate proteins
encoded by genes that are mutated in primary arrhythmia
syndromes; many of these proteins form part of macromolecular
complexes, so mutations in several genes could be responsible for
these syndromes. Green stars indicate protein complexes in which
mutations in multiple genes cause cardiomyopathies often
associated with arrhythmias; these complexes include the
sarcomere (in hypertrophic cardiomyopathy), the desmosome (in
arrhythmic right ventricular cardiomyopathy), and the cytoskeleton,
sarcoglycan complex and mitochondrion (in dilated
cardiomyopathy).
Extrakce O2 různými tkáněmi /orgány
Tkáň / orgán CaO2 - CvO2 (vol %) % extrakce
srdce 10 – 12 65 – 70
kosterní sval (v klidu) 2 – 5 13 – 30
ledvina 2 – 3 13 – 20
střevo 4 – 6 25 – 40
kůže 1 – 2 7 – 13
celý organizmus 20 – 30 %
• teoreticky maximální množství kyslíku, které může být v dané tkáni extrahováno (CaO2 CvO2)
je asi 20 vol % (při CaO2 = 200 ml O2/l)
• ve skutečnosti je však maximální extrakce kyslíků asi 15 - 16 vol % vzhledem ke povaze
disociační křivky hemoglobinu
• z tohoto pohledu již zdravé srdce extrahuje už v klidu dvě třetiny veškerého fyziologicky
dostupného kyslíku (10 - 12%)
• při zátěži je nutno zvýšit průtok krve myokardem (koronární rezerva), zvýšení extrakce
již není možné
Koronární průtok – kvantitativní aspekty
• množství kyslíku přiváděné koronární krví (VO2):
– 45 ml O2/min
– VO2 = Qm  CaO2
• průtok myokardem (Qm) = 210 – 240 ml/min v klidu
• ale 1000 – 1200 ml/min během zátěže
• koncentrace kyslíku v arteriální krvi (CaO2) = 200 ml O2/l
− pro PaO2 = 13.3 kPa a c[Hb] = 150 g/l
• spotřeba v klidovém stavu: 30 ml O2/min, tj. 65 - 70%
dostupného O2)
– velmi vysoká extrakce O2 (A - VO2 diference) ve srovnání s jinými
orgány
• při takovéto extrakci je jediným mechanizmem, který dovede
zvýšit přívod kyslíku do myokardu zvýšení krevního přítoku
• zvýšení extrakce z hemoglobinu acidózou, teplotou aj. (tj. posun doprava
v disociační křivce) zde již není účinné
– vzhledem k tomu, že aorta má konstantní tlak, tohoto lze docílit
jedině vazodilatací v koronárním řečišti = koronární rezerva
Krevní zásobení srdce
• dodávka O2 je zajišťována cévním zásobením –
koronární (věnčité) arterie – větve vzestupné
aorty
– (1) levá koronární arterie
• (a) levá přední sestupná větev
− přední část LK a PK a přední část septa
• (b) ramus circumflexus
− levá a zadní část LK
– (2) pravá koronární arterie
• zásobuje PK
Koronární průtok – časová a prostorová dynamika
• průtok je omezen během systoly protože:
– (1) problematický odstup koronárních tepen těsně za chlopní
• dochází k dočasné blokádě ústí koronárních tepen otevřenou aortální chlopní
– (2) rychlý průtok během systoly
• “vysává” krev do hl. toku (tzv. “Venturiho efekt”)
– (3) komprese cév během systolické kontrakce
• většina průtoku se tudíž realizuje během diastoly
– tachykardie zkracuje diastolu a tím průtok
• navíc, subendokard je mnohem více náchylnější k ischemii než
epikard protože:
– koronární arterie procházejí myokardem ve směru od povrchu (epikardu)
do nitra (k endokardu)
• pokles diametru a tenze kyslíku
•  perfuzního tlaku patologicky (např. AS stenóza epikardiální arterie
aterosklerózou)
– systolická komprese rovněž není univerzálně distribuována
• větší v subendokardu
•  intrakardiální tlak patologicky např. při kongesci či regurgitaci (např. srdeční
selhání)
– nižší denzita kapilární sítě v subendokardu ve srovnání s epikardem
Autoregulace koronárního průtoku – reflektuje nároky na O2
• autoregulace mezi 60 - 200 mmHg perfuzního tlaku (tj. systémového
arteriálního tlaku) pomáhá udržet normální koronární průtok nezávisle na
změnách aortálního tlaku
– rezistenční koronární arterie (100-400 µm diametr) – hamodynamická regulace
• shear-stress (flow-induced) zprostředkovaná intraluminální kontrola – dilatace pomocí
endoteliálního NO
• myogenní regulace jako odpověď na transmurální tlak v cévách pomocí stretch-activated Ltype
Ca channels (Ca2+ in influx)
– arterioly - metabolická regulace
• adenosin jako nejdůležitější mediátor aktivní hyperemie
− metabolický „coupler“ spotřeby kyslíku a koronárního průtoku = tvořen z AMP pomocí 5'-nucleotidasy
− AMP je tvořen hydrolýzou intracelulárního ATP a ADP
– nervová regulace – zanedbatelná v klidu
• během sympatické aktivace (zejm. -adrenergní) dochází k vazodilataci
• a dalším efektům (inotropie, chronotropie apod.)
− α-1 vazokonstrikční efekt na koronární arterie je nevýznamný resp. překonán
• + Ach indukovaná vazodilatace (ačkoliv role parasympatiku je obecně méně jasná)
Shrnutí kontrolních mechanizmů koronární rezistence
Faktory ovlivňující spotřebu O2 myokardem
• (1) srdeční frekvence
– více srdečních cyklů = více energie (ATP)
– opět sympatikus, zvláště dlouhodobá aktivace
• (2) kontraktilita
– efekt sympatiku mění (1) i (2) - pozitivně chrono- a
inotropní - a tím zvyšuje spotřebu O2 (MVO2)
– nevýhodné zejména u dlouhodobé hyperaktivity
• (3) napětí ve stěně
– to je důvodem MVO2 roste při tlakovém nebo
objemovém přetížení
• ale rozdílně !! (LaPlaceův zák.)
• (4) objem svaloviny myokardu
– proto MVO2 roste u srdeční hypertrofie, zvláště
maladaptivní (= bez adekvátní angiogeneze)
• hrubým odhadem energetických nároků srdce je
tension - time index (TTI)
– STK x frekvence
ENDOTELIÁLNÍ DYSFUNKCE JAKO INICIÁLNÍ STADIUM AS
Morfologie cév vzhledem k funkci
Funkce endotelových bb.
• Emdotel je vystaven 2 typům mechanického
zatížení (deformaci)
– cirkumferenční stress (rozpínání) – generuje napětí ve
stěně (La Place)
– frikční – shear stress – mění transkripci genů a garantuje
fyziologické vlastnosti endotelu
• (1) vazodilatace
– hl. sval. bb. (SMC) medie cév – zvláště arteriol –
pracují v těsném spojení s endoteliemi
– účinkem hormonů, neurotransmiterů (ACh) a shear
stresu dochází k reakcím ovlivňujícím SMC
prostřednictvím druhých poslů
• fosfolipázy A2 (PLA2), která aktivuje cyklooxygenázu
(COX) a prostacyclin syntázu (PCS) k produkci
prostaglandinů (PGI2). Ty snadno difundují k SMC
• syntáza oxidu dusnatého (L-argináza, NOS) produkuje
vysoce difuzibilní plynný "neurotransmiter" NO, který
účinkuje na SMC skrze G-proteinovou signalizaci a
přímo přes iontové kanály
• (2) antiadhezivní /protizánětlivý účinek
fyziologický endotel netvoří VCAM, ICAM, selektiny, …
• (3) antitrombotický, antiagregační a
fibrinolytický účinek
– heparansulfát
– thrombomodulin
– tPA
pro zájemce: Acta Physiol 2016; Effects of shear stress on endothelial cells: go with the flow
NO zprostředkovaná vazodilatace
• Biosynthesis of the key endogenous vasodilator NO is
principally performed by the calcium-dependent
endothelial isoform of eNOS. This is triggered by the
binding of agonists or by shear stress (1) and
facilitated by a variety of cofactors and the molecular
chaperone HSP90. The amino acid L-Arg is converted
by eNOS into NO (2), with L-Cit as a byproduct. NO
diffuses into adjacent smooth muscle cells (3) where it
activates its effector enzyme, GC. GC (4) converts GTP
into the second messenger cGMP, which activates PKG
(5), leading to modulation of myosin light chain kinase
and smooth muscle relaxation. PKG also modulates
the activity of potassium channels (IK; 6), thereby
increasing cell membrane hyperpolarization and
causing relaxation. As shown, NO can also modulate
potassium channels in a direct, cGMP-independent
manner (Bolotina et al., 1994). NO, nitric oxide; eNOS,
nitric oxide synthase; HSP90, heat-shock protein 90; LArg,
L-arginine; L-Cit, L-citrulline; GC, guanylate
cyclase; GTP, guanosine triphospate; cGMP, cyclic
guanosine monophosphate; PKG, protein kinase G.
• endotel má zásadní regulační vliv na funkci a morfologii cévy
• může být porušen mnoha různými mechanickými, chemickými i biologickými inzulty, zejm. v důsledku:
– zvýšeného tlaku na cévní stěnu (hypertenze)
– nepřiměřený mechanický shear stres (turbulentní proudění - bifurkace)
– biochemických abnormalit
• oxidativně a glukózou modifikované proteiny
− např. LDL
• zvýš. homocystein
– oxidačního stresu
• volné kyslíkové radikály tvořené při kouření či zánětu
– zánětových markerů
• např. CRP
– některých infekcí
• Chlamydia pneumoniae
• Helicobactor pylori
• endotelová dysfunkce je významný a iniciální proaterogenní
faktor zvyšující
– konstrikční potenciál
– adhezivitu a permeabilitu
– protrombotický potenciál
Endotelová (dys)funkce
Endotel - shrnutí
Funkční Dysfunkční
konstantní vazodilatace v
důsledku mechanických stimulů
(shear stress) a mediátorů (Ach,
bradykinin) zprostředkovaná NO,
PGI2 (popř. adenosinem)
větší citlivost k syst. a
parakrinním vazokonstrikčním
mediátorům (adrenalin,
noradrenalin, AT II, serotonin) a
aktivní tvorba vazokonstriktorů
(ET-1)
antiadhezivní / protizánětlivý stav
(NO, PGI2), inhibice exprese
adhezivních proteinů
exprese adhezivních molekul
(ICAM, VCAM, selektiny),
produkce cytokinů (např. MCP-1)
vedoucí k atrakci a migraci
prozánětlivých buněk do
subendoteliálního prostoru
stálý místní antikoagulační,
(heparansulfát, trombomodulin)
antiagregační resp. trombolytický
stav (tPA)
protrombotický fenotyp (vWf, TF,
PAI-1)
KORONÁRNÍ ATEROSKLERÓZA
Tepny postižené aterosklerózou (AS)
• AS je nejčastějším typem arteriosklerózy
– tj. jakékoliv snížení elasticity cévy, např. AS, kalcifikace medie aj.
• AS představuje degenerativní proces ve stěně cév (na začátku zejm.
intima) na podkladě chronického zánětu
• je důsledkem multifaktoriálního působení endogenních faktorů (velmi
často s určitou genetickou komponentou) a faktorů zevního prostředí
• teoreticky může postihnout jakoukoliv cévu, prakticky hlavně arterie
(= arterioskleróza)
– což podtrhuje velkou roli krevního tlaku
– z arterií ale zase ne všechny, ale zejména ty v predilekčních lokalizacích (tj.
bifurkace a nelaminární
proudění)
• např. koronární řečiště, bifurkace karotid, mozková cirkulace, odstup a. renalis,
bifurkace tepen DKK
• v patogenezi se uplatňují zejm.
– (1) modifikované lipoproteiny (LDL)
– (2) makrofágy odvozené z monocytů
– (3) normální bb. stěny cév
• morfologicky se rozlišuje několik stádií (resp.
mikroskopických nálezů při rozvoji AS procesu:
– (1) tukový proužek
– (2) fibrózní plát
– (3) komplikovaný plát
AS – základní fakta
Rizikové faktory AS
• identifikace rizikových faktorů AS pomocí
prospektivních studií
• Framinghamská studie – identifikace hl. KV rizikových
faktorů:  TK,  cholesterol,  triglyceridy,  HDL,
kouření, obezita, diabetes, fyzická inaktivita,  věk,
pohlaví (mužské) a psychosociální faktory
− originální kohorta (od r. 1948)
» 5,209 osob (32 – 60 let) z Framingham,
Massachusetts, USA
» detailní vyšetření každé 2 roky
− II. kohorta (od r. 1971)
» 5,124 dospělých potomků
− III. kohorta
» 3,500 dětí (vnuků původních participantů)
– pozdní klin. manifestace dlouhodobě
nekompenzované hypertenze
• IM, mozková mrtvice ( ateroskleróza)
• srdeční selhání ( levostranná srd. hypertrofie)
• selhání ledvin ( hyperfiltrace, nefroskleróza)
• retinopatie
Rizika AS
Různěvýznamnýgenetickýefekt
Hlavní
dyslipidemie ( LDL a VLDL,  HDL)
hypertenze
diabetes mellitus
mužské pohlaví
Vedlejší (cca 20% KV stavů u lidé bez hlavních rizikových faktorů)
 plasma homocystein
 hemostatické faktory (fibrinogen, PAI, ..)
 Lipoprotein (a) – Lp(a)
chronický zánět (hsCRP jako surogátní marker)
ne-genetické
Environmentální
kouření (major risk!)
fyzická inaktivita
dieta
infekce ?
metabolický
syndrom
potencovaný
obezitou
Metabolismus lipoproteinů / transport lipidů
• LDL je oxidativně (a jinak) modifikován (v cirkulaci i v
subendoteliálním prostoru) na zpočátku minimálně
modifikované LDL (mmLDL) a poté extenzivně
oxidované LDL (oxLDL)
• mmLDL a oxLDL působí cytotoxicky a prozánětlivě a
zvyšují expresi adhezivních molekul na endotelu
– VCAM, ICAM, selektiny
– omezené spektrum cytokinů? – MCP-1 (monocyte
chemotactic protein) – exprimované endotelovými
bb.
• monocyty (a T lymf) adherují k endotel. bb. a migrují
do subendoteliálního prostoru, monocyty zde
diferencují na makrofágy
– neutrofily, které jsou normálně hlavním typem bb. v
zánětl. lézích, zde chybí, což není doposud úplně
vysvětleno
• makrofágy pohlcují oxLDL prostřednictvím tzv.
scavengerových receptorů (SR-A a CD36) a vytváří tak
“pěnové” bb.
– makroskopicky patrné jako ploché žlutavé tečky či
proužky v subendoteliu, odtud “tukové proužky”
• volný cholesterol z oxLDL v makrofázích je znovu
esterifikován prostřednictvím ACAT-1 (acyl-CoA
cholesterol acyltransferázy) a skladován spolu s lipidy,
naopak, může být rovněž znovu převeden do solubilní
formy pomocí hormon senzitivní lipázy, zabudován do
membrány a exportován z buňky (pomocí
transportéru ABCA1 a HDL)
– reverzní transport CH prostřednictvím HDL je důležitý
anti-aterogenní mechanizmus
– ……… podrobněji viz Poruchy metabolizmu lipidů !!!
(1) iniciace AS - tvorba tuk. proužku
Role makrofágů v iniciaci AS
• scavegerové receptory makrofágů pro modifikované
makromolekuly hrají fyziologicky důležitou roli při obraně
buněk proti jejich cytotoxickému působení, ale zároveň to
může být patogenní mechanizmus za podmínek:
– vysoké hladiny CH
– vysoké intenzity jeho modifikace
• oxidace, glykace
– poruše reverzního transportu CH
• např. Tangierská choroba (mutace ABCA1)
– abnormální stimulace monocytů
• scavengerové receptory jsou součástí mechanizmů
nespecifické imunity - přirozené protilátky a některé
receptory – které se vyselektovaly v průběhu evoluce na
základě četnosti výskytu antigenů
– (1) přirozené protilátky (nejč. IgM) proti některým epitopům
• nejč. bakteriálních, tzv. pathogen- associated molecular patterns
[PAMPs]
– (2) receptory, které se podle své funkce nazývají patternrecognition
receptors (PPRs)
• např. SR-A, CD36, TLR (Toll-like receptor) aj.
• oxidované molekuly (t.j. konkrétní epitopy) mají velmi
často charakter PAMP
• imunologická interakce mezi makrofágy a
T lymf. (Th1 a Th2 subpopulace) udržuje
lokálně chron. zánět
– produkce jak proaterogenních Th1
cytokinů (MCP-1, IL-6, TNF-α, …)
– ale i antiaterogenních Th2 (IL-4)
– na konkrétním posunu rovnováhy se
podílí mnohé faktory
• makrofágy jako antigen prezentující bb.
rovněž napomáhají aktivaci B lymf. a
produkci autoprotilátek např. proti oxLDL
 imunokomplexy  zánět
• cytokiny stimulují další bb., zejm. hladké
svalové buňky medie k migraci do
intimy, proliferaci (ztluštění stěny) a
sekreci proteinů extracelulární matrix
(kolagen)  vytvoření fibrózního plátu
• patologická kalcifikace ateroskleroticky
změněné stěny cév není pasivní důsledek
ukládání kalcia, ale je důsledkem změny
genové exprese makrofágů (osteopontin)
(2) progrese AS – tvorba plátu
Makrofágy u pokročilé AS – role při její progresi
• M v časné lézi
– většina Ch ve formě esterů (enzym ACAT)
• netrombogenní
– HDL reverzní transport funguje
• M v pokročilé lézi
– kumulace volného Ch (FCH)
• vysoce trombogenní
– FCH v membráně endoplasmatického retikula
mění jeho permeabilitu a konc. Ca uvnitř 
stres ER  apoptóza makrofágů  více
volného extracelulárního Ch  zvýšení
trombogenicity a prozánětlivosti atheromu
– produkce MMPs
(3) pokročilý plát a komplikace
• plak může růst pozvolna a postupně
obturovat lumen a nebo se stane ak.
nestabilní
trombotizací a ak. obstrukcí (tzv.
“komplikovaný plát”)
• zánikem makrofágů a hlad. sval. bb.
(nekróza a cytokiny indukovaná
apoptóza)se vytváří nekrotické jádro plaku
s akumulovaným cholesterolem
• stimulované a hypoxické makrofágy
produkují proteolytické enzymy
degradující složky extracelulární matrix
(MMPs, matrix metaloproteinázy,), které
zodpovídají za oslabování fibrózního plaku
• ruptura plaku (nejč. excentrického a
bohatého na cholesterol, ke které dojde v
místě přechodu v normální stěny cévy)
exponuje akumulované lipidy a tkáňový
faktor destičkám a koagulačním faktorům
a vede k trombóze
• velmi často se výše uvedené děje
déledoběji, opakují se cykly ruptury,
mikrotrombotizace, násl. fibrinolýzy a
hojení  “nestabilní plát”
Osud pokročilého AS plátu a přísl. klinický korelát
• Možné patofyziologické scénáře
– (1) progresivní růst plátu – viz násl. obrázek
• např. stabilní angina pectoris
– (2) povrchová eroze/exulcerace plátu
• v důsledku povrchové denudace nebo poškození (apoptóza) endotelu překrývajícího plát je
odkryto subendotelové pojivo, dochází k adhezi destiček a vzniku nástěnného trombu
• nástěnný trombus se buď hojí a integruje se do plátu – další redukce lumen a
progrese – např. nestabilní angina pectoris – anebo dojde k progresi
trombotizace, okluzi cévy a násl. nekróze – infarkt myokardu
• ukazuje se (studie), že eroze u plátů jsou asi běžné při pokročilé AS a většina se
hojí a resorbuje
– (3) ruptura plátu, trombotizace a okluze cévy
• pokud dojde k natržení či prasknutí plátu, krev se dostane do kontaktu s
trombogenním volným cholesterolem a tkáňovým faktorem
• trombus vznikající v ruptuře plátu zvětšuje jeho volum a uzavírá lumen cévy
• klinicky může vést k akutnímu koronárnímu syndromu nebo náhlé smrti
• nemusí se jednat o hemodynamicky významnou stenózu
• zásadní je složení plátu ne jeho velikost!
• k ruptuře může dojít na vrcholu plaku nebo v „rameni“
− nerovnováha mechanických sil
• nicméně i zde je asi častější situace, že dojde k hojení a resorpci bez klinické
symptomatologie
(ad 1) Vztah mezi velikostí stenózy a
hemodynamickou významností
• asymptomatické pokud ne
>50% redukce průměru (=
>75% redukce příčně
měřené plochy)
• teprve >50% a větší
redukce průměru lumen
způsobuje klinické obtíže,
typicky námahovou angínu
– stabilní a. pectoris
(ad 2) Mechanisms of AS plaque healing
pro zájemce: N Engl J Med 2020; 383:846-857
(ad 3) Vulnerabilní/nestabilní plát („thin cap
fibroatheroma“)
• typické znaky
– tenká fibrózní vrstva
– značná zánětová infiltrace (makrofágy a T lymfocyty)
– velké lipidové jádro (aterom)
– malé množství SMCs
– hemoragie do plátu (z lumen nebo z vasa vasorum)
• zánět je nejdůležitějším lokálním faktorem destabilizace
plátu a okluze cévy
– tvorba pro.zánětových cytokinů a matrix metalloproteináz přispívá
k degradaci kolagenu a dalších ECM proteinů
– apoptóza a kolagen syntetizujících SMCs
– produkce tkáňového faktoru zánětovými bb. v plátu
• ale zásadní z hlediska rizika rozvoje akutních koronárních
syndromů a mortality se zdá být ne jednotlivý plát, ale
celkový rozsah CHD (počet stenóz a jejich metabolická a
imunitní aktivita) a systémové parametry (zánět, prokoagulační
aktivita, stres, spánek, pohyb, dieta, léky, akutní
infekce, …)
Shift from „vulnerable plaque“ to „vulnerable patient concept“
ISCHEMIE MYOKARDU JAKO DŮSLEDEK KORONÁRNÍ AS
Reakce buněk na hypoxii – HIF-1 koordinovaný program
• hypoxie je běžný fyziologický a
patofyziologický fenomén/situace
– prenatálně ovlivňuje morfogenezi a
vývoj
– postnatálně důležitá v tkáňové
homeostáze, růstu a diferenciaci,
hojení ran
– v patologických situacích při omezení
průtoku, dodávky kyslíku či expanzi
tkáně
• např. ischemie, anemie, růst nádoru,
– odpověď tkáně/buňky na hypoxii je
řízena HIF-1 transkripčním programem
tvorba kolaterál
Koronární kolaterály & angiogeneze
• kolaterály = interarteriální anastomózy
• výšení krevního zásobení ischemického myokardu
může být dosaženo
– (1) využitím a remodelace stávajících kolaterál (=
arteriogeneze)
– (2) de novo angiogenezí
• angiogeneze = pučení kapilár, které vede k vytvoření
nových cév, tj. odboček stávající vaskulatury
• v důsledku hypoxie
− cesta HIF-1/VEGF
• kolaterální řečiště vykazuje značnou
interindividuální variabilitu
– zodpovídá za rozdílnou citlivost ke snížení koronární
rezervy různá denzita preexistujících kolaterál u
jednotl. jedinců v populaci ?
– resp. rozdílná citlivost a odpověď na hypoxii?
• doprovodná angiogeneze bohužel selhává při
patol. hypertrofii myokardu
– resp. není úměrná nárůstu objemu kardiomyocytů
a dalších struktur
Nitráty napravují vaskulární „steal“ dialatací kolaterál
Metabolické a funkční konsekvence myokard. ischemie
• metabolické změny
–  perfuze  O2   aerobní metabolismus  ATP deplece   kreatinfosfát
 akumulace laktátu a dalších katabolitů  metabolická acidóza  eflux
draslíku z bb.  ztráta membránové integrity  zánik kardiomyocytů
(nekróza a apoptóza)
– akumulace K+, laktátu, serotoninu a ADP způsobuje ischemickou bolest
(angina)
• funkční změny
– systolická dysfunkce =  kontraktility
•  EF (ejekční frakce),  SV (stroke volume, tepový objem)
– diastolická dysfunkce =  diastolické relaxace
•  EDP (end-diastolic pressure)
– v obou případech je důsledkem srdeční selhání, definované jako  CO (cardiac
output, srdeční výdej)
• v nejtěžší možné formě = kardiogenní šok
• srdce musí zapojit kompenzační mechanizmy, které vždy
znamenají zvýšení nároků na dostupnost kyslíku
– nutno zapojit mediátory zvyšující koronární průtok
• ale pozor! při autoregulačních a systémových reakcích vedoucích k
vazodilataci je odezva vždy vydatnější ve zdravé/intaktní části
koronárního řečiště - vaskulární “steal”
– stenotické arterie nereagují na stimulaci a zdravé/reaktivní tedy
“kradou” průtok již tak ischemickým oblastem
Zvířecí modely AS
• ve zvířecí říši téměř neexistuje ekvivalent
humánní AS
– hlodavci sice nejvíce studovaný model ale ne
úplně podobný člověku
– u větších zvířat (králík, prase) je vyvolání AS snazší
• exp. model AS
– indukovaná
• dietně + denudace endotelu + hypertenze
– spontánní (knock-out)
• ApoE -/- myš
• LDL-R -/- myš
– restenóza po angioplastice
• exp. model spontánního IM
– indukovaný
• ligace koronární tepny
– spontánní
• komb. apoE/LDL-R -/+
mentální stres + hypoxie