1 LF MU 2019 Komparativní genomika a nemoci Petr Hořín Ústav genetiky Fakulta veterinárního lékařství Ceitec VFU Veterinární a farmaceutická univerzita Brno 2 Biomodely: podobnost fenotypová 3 11 11 13 12 15 12 13 14 27 23 22 14 16 21.1 21.2 21.3 24 26 AHT048 TCRG GCK ASB03 HGF LAMB1 HMS19 HTG09 CFTR AKR1B1 CLCN1 SG23 NV029 AHT043 PTPN12 SEMA3C AHT084 TCRG HMS06 GCK UMNe063 ASB03 0 50 100 150 200 250 EN2 OPN1SW 4 TCRG GCK HGF LAMB1 CFTR EN2 OPN1SW PTPN12 SEMA3C COL1A2 LEP MEST 75.7 78.9 5 37.8 13 18.7 43.8 11 71.1 92.5 6 4.2 79.8 5 14.9 106.0 12 25.3 115.5 6 18.1 AKR1B1 132.4 6 34.4 126.3 6 29.0 128.6 6 30.7* CLCN1 141.3 6 42.4* 153.4 5 26.6 7 5 19.4 16.0 6 29.3126.8 UMNe54 COR089 ASB22 LEX033 HTG07 AHT013 LEX050 LEX061 ASB29 HMB6 COL1A2 0 50 100 150 200 HMS19 HTG09 CFTR 0 LEP HMS09 MEST 0 COR047 CLCN1 HTG22 AHT061 0 50 AHT042 EN2 SG23 0 ASB22 HMS62 COR047 COR089 HMS06 HMS09 HMS19 HMS22 HTG07 HTG09 LEX33 LEX50 LEX61 SG23 COL1A2 CSF2 EN2 LEP MEST TCRG Animální modely a evoluce 4 Podobnost genomů 1atgtgcccgc cgcgcggcct cctccttgtg gccatcctgg tcctcctaaa ccacctggac 61 cacctcagtt tggccaggaa cctccccaca gccacaccag gcccaggaat gttccagtgc 121 ctcaaccact cccaaaacct gctgaggacc gtcagcaaca cgcttcagaa ggccaggcaa 181 accctagaat tctactcctg cacttctgaa gagatcgatc atgaggatat cacaaaagac 241 aagagcagca ccgtggcggc ctgcctcccc ctggaactcg ccccgaacga gagttgcctg 301 gcttccagag agatctcttt cataactaat gggagttgcc tgacccccgg aaaggcctct 361 tctatgatga cgctgtgcct tagcagcatc tatgaggact tgaagatgta ccaggtggag 421 ttcaaggcca tgaatgccaa gctgttgata gatcctcaga ggcagatctt tctggatgag 481 aacatgctga cagccattga caagctgatg caggccctga acttcaacag tgagactgtg 541 ccacaaaagc cctcccttga aggactggat ttttataaaa ctaaagtcaa gctctgcatc 601 cttcttcatg ccttcagaat ccgcgcagtg accatcaaca ggatgatggg ctatctgaat 661 gcttcctaa Celý genom: primáti: ~98-99% Celý genom: člověk myš: ~80% Ortologní geny: ~20-99% 5 Slide courtesy of Prof. Jamie McLeod, UK Lexington Genomika a holistický přístup: Genom je víc než souhrn genů 6 Komparativní genomika Srovnávací = mezidruhová srovnání Genomika = srovnání genomů Význam  Teoretický: evoluce, adaptace, selekce  Praktický: biomodely 7 Aplikace: GWAS a modelové komplexní znaky 8 NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/GWAStudies www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/ Published Genome-Wide Associations through 12/2012 Published GWA at p≤5X10-8 for 17 trait categories 9 GWAS a nové cíle terapie 10 aDNA 11 Komparativní genomika a biomodely  Evoluce: mechanismy fylogeneze, speciace  Struktura: sekvenční podobnost, homologie, ortologie, identifikace genů a genových drah  Společné mutace: biomodely nemocí i normální variability 12 Animální modely  Laboratorní modely: hlodavci, Nematoda, Dánio, Drosophila  Domácí zvířata: pes, prase, kůň, kočka atd. 13 Netradiční laboratorní modely 14 Netradiční laboratorní modely 15 16 Myš jako model lidských onemocnění http://www.cmhd.ca/databases/index.html http://www.informatics.jax.org/ http://www.mouseclinic.de/ 17 Ethan A. Carver, and Lisa Stubbs Genome Res. 1997;7:1123-1137 18 Inbrední modely: princip Isogenní (syngenní) kmeny AA bb x aa BB AaBb AABB AAbb aaBB aabb Genomická definice kmenů laboratorních zvířat 19 Kmeny/linie LZ (myší/LZ)  Existující: >24.000  Potenciál: 200.000 International Mouse Strain Resource Center (IMSR) http://www.findmice.org/ 20 Animální modely a evoluce O´Bleness et al. 2012 21 11 11 13 12 15 14 12 13 14 15 16 21.1 22 16 21.2 21.3 23 17 CCND2 NOS1 LIF HPD ASB38 LAMA3 SG32 BCR LIMK2 NPC1 PAI2 AHT005 COR097 UBE2L3 AHT025 TCF1 SART3 UMNe70 0 50 100 150 UCD046 UM034 FLJ11021 LEX023 LEX029 0 50 100 150 DSG2 CDH2 AHT025 SART3 LEX023 TYMS TCF1 NOS1 HPD VAPA LAMA3 NARS UBE2L3 LIMK2 NPC1 PAI2 DSG2 CDH2 SART3 FLJ11021 TYMS BCR CCND2 HSPC039 18.6 16 16.6 20.2 10 75.4* 28.3 1 LIF 27.3 11 4.1 4.1 6 128.0 120.2 5 112.9 116.6 5 115.8 108.0 5 121.1 5 121.6 5 10.0 17 0.9 5 28.5 21.0 18 12.2 21.3 18 12.3 25.4 18 16.6 29.1 18 20.1 44.9 18 55.6 18 61.3 1 108.1* 8 22 12 18 3.2 111.6 121.2 121.8* 64.6 77.3* 64.8* VAPA TYMS LAMA3 COR012 CDH2 DSC2 SG32 GALR1 COR003 HSPC039 NARS COR056 0 50 100 150 200 250 300 350 400 ASB14 UM033 GALR1 74.5 18 82.9 TCF1 TYMS AHT05 ASB14 COR003 COR012 COR056 COR097 LEX23 LEX29 SG32 UCD046 UM033 UM070 DSC2 29.1 18 20.1 Komparativní genomika: kůň a člověk 22 Animální modely a evoluce: Myší model Downova syndromu https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2893810/ 23 1. Domestikace jako „evoluce v akci“ 2. Model lidských znaků (nemocí) (psi a nádory, kočky a 250 analogů lidských nemocí) 1. Model rychlé aplikace základní vědy do praxe Domácí zvíře jako model 24 Domestikace: neolitická revoluce The most important technological development ever to occur in human history was the domestication of plants (agriculture) and animals (pastoralism).Together these developments are called the Neolithic Revolution and they allowed the development of urban centers (towns and, later, cities), trade and most of the other things we consider to be components of "civilization." http://www.rivervalleycivilizations.com/neolithic.php 25 Příklad: domácí pes 26 1. Ochočení 2. Adaptace na novou dietu 3. Selekce na další (extrémní) znaky Domestikace psa 27 Comparisons of domesticated wild species (left of each pair) and their never-domesticated close relatives (right) Daimond Nature 2002 28 Geny a ochočení 29  Vysoká fenotypová diversita a menší genetická heterogenita než u lidí  Plemena vs. inbrední kmeny  Mnoho homologických i analogických nemocí Domácí zvířata jako biomodel 30 Plemena domácích zvířat vs. laboratorní modely Glass et al. Vet Immunol Immunopathol 2012 31 1. Monogenní dědičné nemoci 2. Komplexní nemoci 3. Genetická vnímavost k nemocem Příklady zvířecích modelů a možnosti extrapolace na lidský organismus 32 Zvířecí modely monogenních dědičných nemocí PKD – polycystic kidney disease Stejná biologická podstata, stejné projevy, stejná dědičnost 33 Zvířecí modely monogenních dědičných nemocí Syndrom maligní hypertermie Stejná biologická podstata, jiný kontext, jiné projevy 34 Monogenní mutace Stejná biologická podstata, jiné projevy - populace Dominantní vs. recesivní choroby 35 Zvířecí modely komplexních nemocí 36 Zvířecí modely komplexních nemocí Melanom Příklad neinformativní podobnosti 37 Zvířecí modely komplexních nemocí Atopická dermatitida Stejné projevy, stejný mechanismus, stejné geny 38 Letní dermatitida islandských koní 39 Letní dermatitida islandských koní 40 Zvířecí modely komplexních nemocí 41 Infekce, zvířata a lidé: genetika vnímavosti  Více než 60% lidských infekčních onemocnění je způsobeno patogeny společnými pro divoce žijící nebo domestikované druhy zvířat (Karesh et al. 2012)  Předpoklad podobných mechanismů odolnosti a vnímavosti Karesh et al. Lancet; 2012 42 Příklad: bakteriální zoonózy Anaplasma phagocytophilum Bacillus anthracis Bartonella sp. Borrelia sp. Brucella sp. Burkholderia sp. Campylobacter sp. Capnocytophaga sp. Chlamydophyla Clostridium sp. Corynebacterium ulcerans Coxiella Ehrlichia sp. Escherichia coli Francisella tularensis Helicobacter sp Leptospira sp. Listeria sp. Mycobacterium sp. Orientia tsutsugamushi Pasteurella sp. Rickettsia sp. Salmonella sp. Shigella sp. Staphylococcus aureus Streptococcus sp. Vibrio sp. Yersinia sp. Christou, Clin Microbiol Infect 2011 43 Lanzas et al. Nature Reviews 2010 44 SARS Koronaviry MERS SARS-CoV-2 45 Nemoc Reakce organismu na patogenní noxu Ovlivněná charakterem noxy, prostředím a aktuálním stavem organismu a jeho genetickým založením 46 Infekční onemocněníInfekční onemocněníInfekční onemocnění VARIABILITA VARIABILITA PATOGENPATOGENPATOGEN HOSTITELHOSTITEL NEMOCNEMOC Manifestace onemocnění v populaci 47 Nemoc, selekce, adaptace, evoluce: Genetická variabilita reakce na patogeny je výsledkem evolučních interakcí mezi hostitelem a patogenem Biologický princip 48 Hostitel Imunogenom: 5% genomu 49 Genetika vnímavosti k infekcím Ramsay FEBS Lett 2012 50 Příklady Noroviry, rotaviry (FUT2) AIDS (CCR5) Malárie (Duffy) COVID 19 (AB0, IFN typ 1) 51 Koronaviry https://www.boehringer-ingelheim.cz/covid-19-ochrana/covid-19-psychika/covid-19-dusevni-zdravi 52 Koronaviry 53 Feline Infectious Peritonitis 54 Podobné patogeny, Ortologní geny Malárie, chřipka MxA gen u prasat, slepic, koní 55 Vývoj člověka, imunogenom, selekce http://ancients-bg.com/wp-content/uploads/2016/04/0021.jpg  Migrace a sympatrie hominoidních populací, odlišné infekce  Nižší diversita genomu i většiny IR genů u Neandrtálců  Vyšší diversita MHC  Archaické neandrtálské haplotypy TLR6-TLR1-TLR10  Balancovaná selekce v lokusech OAS  IFNG