Poruchy metabolizmu I – sacharidy diabetes mellitus Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU • polysacharidy – škrob a glykogen • disacharidy – sacharóza, laktóza • monosacharidy – glukóza, fruktóza • slinná α-amyláza → pankreatická α-amyláza + disacharidázy • deficit některé disachridázy → poruchy trávení a resorpce sacharidů • většina vstřebaných sacharidů - vena portae → játra Trávení a vstřebávání sacharidů Trávení a vstřebávání sacharidů Přenašeč Hlavní lokace Senzitivita k inz GLUT1 erytrocyty, placenta, cévy CNS, sval, tuková tkáň ne GLUT2 játra, ledviny, střevo, B-bb pankreatu ne GLUT3 neurony CNS ne GLUT4 kosterní sval, tuková tkáň, srdce ano GLUT5 tenké střevo, ledviny ne SGLT1 enterocyty, proximální tubuly ledvin ne SGLT2 proximální tubuly ledvin ne +O2 pyruvát → acetyl-CoA (pyruvátdehydrogenáza) –O2 pyruvát → laktát (laktátdehydrogenáza) 1. hexokináza 2. fosfofruktokináza 3. pyruvátkináza (PyK) Glykolýza1 2 3 Aerobní glykolýza acetyl-CoA NADH CC 3 NADH FADH2 GTP glu GAP GAP pyruvát NADH ATP ATP 2 ATP dýchací r. ATP 2. glykolýza 3. Krebsův cyklus 4. dýchací řetězec • 2x 1ATP z glykolýzy .................................................... 2 ATP • 2x 5 NADH ....……………………............................... 30 ATP • 2x 1 GTP z citratovho cyklu .........................................2 ATP • 2x 1 FADH2 z citratovho cyklu .................................... 4 ATP Σ 38 ATP 1 GTP = 1 ATP 1 NADH = 3 ATP 1 FADH = 2 ATP Anaerobní glykolýza glu 2xGAP 2xpyruvát 2xlaktát NAD+ NADH 2x ATP 2x NADH2xNAD+ NAD+ • 2x 1ATP z glykolýzy .................................................... 2 ATP • 2x 5 NADH ....…………………….......................................... 30 ATP • 2x 1 GTP z citratovho cyklu ....................................................2 ATP • 2x 1 FADH2 z citratovho cyklu ............................................... 4 ATP (laktát takto vytvořen je uvolněn do krevního oběhu a utilizován v řadě tkání - př. v myokardu je použit jako zdroj E, v játrech a ledvinách může být použit pro opětovnou syntézu glu) • charakteristická pro erytrocyty, kosterní sval při fyzické zátěži a nádorovou tkáň Glukoneogeneze 1 – pyruvátkarboxyláza 2 – fosfoenolpyruvátkarboxyláza 3 – fruktóza-1,6-bisfosfatáza 4 – glukóza-6-fosfatáza  tvoří glu z necukerných zdrojů  zásadní úlohu mají játra Substráty: • laktát Glukoneogeneze  tvoří glu z necukerných zdrojů  zásadní úlohu mají játra Substráty: • laktát  Coriho (laktátový) cyklus - využití svalového glykogenu jako zdroj glu pro organismus Glukoneogeneze 1 – pyruvátkarboxyláza 2 – fosfoenolpyruvátkarboxyláza 3 – fruktóza-1,6-bisfosfatáza 4 – glukóza-6-fosfatáza  tvoří glu z necukerných zdrojů  zásadní úlohu mají játra Substráty: • laktát • glycerol Glukoneogeneze 1 – pyruvátkarboxyláza 2 – fosfoenolpyruvátkarboxyláza 3 – fruktóza-1,6-bisfosfatáza 4 – glukóza-6-fosfatáza  tvoří glu z necukerných zdrojů  zásadní úlohu mají játra Substráty: • laktát • glycerol • AMKs Glykogeneze a glykogenolýza Regulace metabolismu glukózy Regulace metabolismu glukózy • udržování stálé hladiny glu • játra + ledviny, tenké střevo + glukagon + kortizol + adrenalin - inzulin Metabolismus glukózy při hladovění sacharidy v potravě glykemie játra sval, tuk, CNS + další tkáně • vzestup glykemie + inzulin - glukagon Metabolismus glukózy po jídle • vzestup glykemie + inzulin - glukagon  Diabetes mellitus Metabolismus glukózy po jídle • syndrom charakterizovaný hyperglykemií (HG) v důsledku absolutního či relativního deficitu inzulinu, popř. kombinace obou • zvýšená glykemie působí akutní komplikace - hyperosmolaritu, dehydrataci a poruchu pH • Chronická hyperglykemie – vede k buněčnému a tkáňovému poškození a následné dysfunkci až selhání řady orgánů, zejména ledvin, nervů, srdce, očí a cév - dochází k rozvoji pozdních komplikací Diabetes mellitus Z epidemiologického hlediska jsou nevýznamnější primární typy diabetu: • T1DM – absolutní deficit inzulinu (porucha sekrece inzulinu) • T2DM – relativní deficit (inzulinová rezistence) • GDM – v těhotenství V roce 2019 byla celosvětová prevalence DM asi 8,3% V 2017 víc než 10 % české dospělé populace !!! Diabetes mellitus Diabetes mellitus • selektivní a postupná destrukce β-buněk pankreatu autoimunitním procesem u geneticky predisponovaných pacientů o zprostředkován T lymfocyty, zejména Th1 • manifestace nejčastěji v dětství a u mladých dospělých • příznaky v době diagnozy: o prudký váhový úbytek, velká únavnost o velká žízeň, časté močení, o opakující se kožní infekce (zejména plísňové), zhoršení zraku T1DM • inzulinová rezistence + poruchu sekrece inzulinu • inzulinová rezistence = kvantitativní porucha účinku inz v cílových tkáních o projev v kosterním svalstvu, viscerálním tuku a játrech o příčiny: metabolické, hormonální, imunologické, genetické T2DM ↓INZULIN sval – nedostatečná utilizace glu → postprandiální HG játra – nedostatečná inhibice glukoneogeneze → HG nalačno játra – nedostatečná inhibice tvorby VLDL → dyslipidemie tuk – nedostatečná inhibice lipolýzy → nadprodukce VMK Rizikové faktory: (genetika + prostředí – určí jestli jak rychle a jak výrazně se geneti. složka projeví) • obezita! - 90 % diabetiků 2. typu má nadváhu nebo je obézních • věk - ve starším věku je riziko vyšší • genetika a rodinná anamnéza • gestační diabetes a porod dítěte s hmotností nad 4 kg • polycystický ovariální syndrom • prediabetes • hypertenze - TK nad 140/90 mmHg a výše • kouření - diabetes hrozí 60 % těžkých kuřáků Prevence: ? T2DM Prevence: hlídání tělesné hmotnosti • studie ukazují, že změna životního stylu a snížení hmotnosti o 5-10 % mohou zabránit vývoji diabetu v rizikové populaci.  dieta + intenzivní fyzická aktivita (150 minut chůze týdně)  studie trvaly od 3 do 6 roků.  rozvoj diabetu byl snížen o 40-60 % T2DM • zvýšená koncentrace glukózy v krvi poprvé rozpoznaná v období těhotenství a po porodu porucha vymizí • přirozená inzulinová rezistence v graviditě → zvýšené nároky na sekreci inzulinu → nedostatečná pankreatická rezerva → glukózová intolerance • rizikové faktory: o hmotnost ženy (před graviditou + hmotnostní přírůstek) o pohybová aktivita o věk ženy před graviditou • screening mezi 24.-28. týdnem gravidity GDM Příčiny HG: • nedostatečný odsun glu do inzulin-dependentních tkání • nedostatečná inhibice glekoneogeneze a glykogenolýzy Důsledky chronické HG: pozdní komplikace diabetu a) mikrovaskulární b) makrovaskulární hyperglykemie (HG) • založena na měření glykemie v žilní plazmě • dle standardů ČDS je DM diagnostikován v případě: 1. kombinace klinických symptomů + náhodná glykemie ≥ 11,1 mmol/l; 2. glykemie na lačno ≥ 7,0 mmol/l; 3. glykemie při orálním glukózovém tolerančním testu ≥ 11,1 mmol/l (po 2 hod od zátěže 75 g glukózy) diagnostika DM  porušená glukózová tolerance (IGT, impaired glucose tolerance) • oGTT 7,8 - 11,0 mmol/l  porušená glykemie nalačno (IFG, impaired fasting glucose) • glykemie nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l = prediabetes → riziko T2DM a KV komplikací  glykovaný hemoglobin (HbA1c) • > 6,5% = 48 mmol/mol diagnostika DM diagnostika DM norma prediabetes diabetes gestačný DM lačná glykemie 3,5–5,5 mmol/l 5,6–6,9 mmol/l ≥ 7,0 mmol/l ≥ 5,1 mmol/l 2hod oGTT ≤ 7,7 mmol/l 7,8–11,0 mmol/l ≥ 11,1 mmol/l ≥ 8,5 mmol/l Hb1Ac 2,8–5,6 % 5,7–6,4 % ≥ 6,5 % • T1DM = porucha sekrece inzulinu – inzulinoterapie o u T1DM nutnost, jediná farmakoterapie u GDM, účinná taky u T2DM • často nárůst hmotnosti, riziko hypoglykemii • značný kardioprotektivní efekt, antioxidační účinek, ↓VMK, LDL, TG, ↑ HDL • protektivní vplyv na β-buňky, ↓ KV komplikaci • humánní rekombinantní inzulíny anebo inzulínové analoga • bazál + bolus Léčba T1DM • cíl léčby diabetika T2DM:  normalizace glykémie i tělesné hmotnosti  volba bezpeční strategie, bez rizika vedlejších účinků  léčba musí být komplexní (DM + přidružené nemoci)  farmakologická léčba – bezprostředně po diagnóze  psychosociální starostlivost  individualizace a aktívní zapojení diabetika do rozhodování Léčba T2DM • význam životosprávy → režimová opatření = nefarmakologická léčba  cíl: snížení hmotnosti !!!  zvýšení fyzické aktivity – nejpřirozenější je chůze (10 000 kroků/den)  redukční dieta + edukace pacienta + rodiny • snižování hmotnosti náročnější jako u NEdiabetiků • jenom režimové opatření – velmi malá úspěšnost !!! • s farmakologickou léčbou se šance zvyšují  možnost dřív uvedených anti-obezitik  nejúčinnějším způsobem léčby je bariatrická chirurgie Léčba T2DM • lék první volby – metformin • pak perorální antidiabetika (PAD):  deriváty sulfonylurea = inzulínové sekretagoga  glitazony = agonisti jadrových receptorov PPAR  agonisti GLP-1 = inkretiny - stimulace sekrece inzulinu a inhibice glukagonu  gliptiny = inhibítory DPP4 (degradační enzym GLP-1)  glifloziny = inhibítory SGLT2 = glukuretiká • inzulin Léčba T2DM Doporučení ADA a EASD (2018) • centrování všech aktivit na pacienta • zdůrazněn význam životosprávy • metformin stále lékem první volby • doporučeno více bariatrických výkonů • základní rozhodovací schéma je definováno přítomností aterosklerotických komplikací či renálního selhání:  u pacientů s ASCVD a CKD je doporučeno zahrnout do léčby agonisty receptoru pro GLP 1 nebo inhibitory SGLT 2 Léčba T2DM • ↓ inzulin → chronická HG → vaskulární poškození → orgánové komplikace • → zvýšená morbidita a mortalita • interindividuální variabilita - doba nástupu, rychlost progrese, závažnost • prevence: dobrá kompenzace diabetu Pozdní komplikace diabetu toxické působení glukózy změny buněčné signalizace genetické faktory nezávislé faktory hypertenze, dyslipidemie, kouření... HG komplikace diabetu 1) změny buněčné signalizace: • signalizační dráhy → změna exprese genů → změna fenotypu • zvýšení poměru NADH/NAD+ • aktivace PKC • aktivace NFκB Pozdní komplikace diabetu 2) toxické působení glu = hyperglykemický stres a) „škodlivé“ dráhy • polyolová (sorbitolová) dráha • hexozamínová dráha • neenzymatická glykace • zvýšená tvorba DAG b) „protektivní“ dráhy • fruktozamínová dráha • pentózový cyklus • glyoxalázový systém Pozdní komplikace diabetu Pozdní komplikace diabetu a) „škodlivé“ dráhy • polyolová (sorbitolová) dráha o osmoticky aktivní sorbitol o ↑ pomeru NADH/NAD+ • hexozamínová dráha o zvýšená exprese některých růstových a prokoagulačných faktorů • neenzymatická glykace o methylglyoxal → Amadoriho produkt → AGE (Maillardova reakce) • zvýšená tvorba DAG o aktivace PKC Pozdní komplikace diabetu Pozdní komplikace diabetu b) „protektivní“ dráhy • fruktozamínová dráha • pentózový cyklus • glyoxalázový systém  cíl: degradovat či neutralizovat kumulované glykotoxické substance Podstatou je postižení cév = angiopatie • mikrovaskulární o nefropatie o retinopatie o neuropatie • makrovaskulární o poškození velkých cév aterosklerózou o riziko infarktu myokardu, mrtvice a amputace dolních končetin Pozdní komplikace diabetu • nejčastější příčinou selhání ledvin • mechanizmům rozvoje: dlouhodobá hyperglykemie → zvýšená glykace proteinů v bazální membráně glomerulů a tubulů • morfologicky: postižení glomerulů, tubulů a mezangia, zbytnění bazální membrány, expanze mezangia a hyalinizace interkapilárního pojiva glomerulů Diabetická nefropatie • strukturní a funkční porucha sítnice • neoangiogeneze, vyboulení cévní stěny, krvácení z cév, prosakování krevní plazmy, vznik otoků • důsledkem je ztráta zraku • klinická stádia a formy 1) neproliferativní retinopatie 2) pokročilá neproliferativní retinopatie 3) proliferativní retinopatie 4) diabetická makulopatie Diabetická retinopatie • nezánětlivé poškození funkce a struktury periferních nervů vlivem chronické HG • projevy/příznaky: o poruchou srdeční frekvence a krevního tlaku o poruchou funkce trávicího systému o poruchou erekce a vyprazdňování močového měchýře o poruchou zornicových reakcí o poruchou vnímání hypoglykémie o poruchou vylučování některých hormonů o diabetická neuropatie + ischemie + infekce → syndrom diabetické nohy Diabetická neuropatie • ulcerace nebo poškození tkání nohou u diabetiků způsobené neuropatií a ischemií, doprovázeno infekcí • příčiny: o neuropatie - snížena citlivost na vnější podněty o ischemie - snižování průtočnosti cév (způsobené aterosklerózou) → nedokrvení končetin + pomalé hojení ran → kožní infekce + odumírání tkání • projevy: o zvýšený práh bolesti, nejprve drobný okrouhlý nehojící se defekt → další abscesy které postupně pronikají až k samé kosti Syndrom diabetické nohy Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU