Osa CRH-ACTH-nadledvi Kortikoliberin (CRH, corticotropin-releasing hormone) Charakteristika - Významná složka CNS v modulaci odpovědi na stres - Skupina příbuzných peptidů (CRH, urokortin, urokortin II, urokortin III, urotensin, sauvagin) s různou distribucí v CNS - Výhradně CRHR1 kortikotropních buněk (AC) - Další distribuce: neokortex, kůra mozečku, subkortikální struktury limbického systému, amygdala, vaječníky, endometrium, kůže - CRH-vazebný protein Hypothalamo-hypofyzární osa Rychlá sekrece ACTH Významná stimulace sekrece CRH ADH za stresu Další místa tvorby/sekrece CRH - Limbický systém - Amygdala, substantia nigra - Nucleus tractus solitarius - Parabrachiální jádro - Placenta (3. trimestr) - Lymfocyty, autonomní nervy, GIT Kardiovaskulární systém } Regulace chování, úzkosti, strachu Anorexigenní faktor Zvýšený tonus sympatiku } Regulace TK (snížení) Negativní chronotropic Imunitní systém, reprodukce Klinický význam - Možná léčba obezity - Antagonisté CRH-R1 - léčba úzkosti a deprese Regulace sekrece - Neurální kontrola - stres různého původu - Aktivace hypothalamo-hypofyzární osy - Aktivace sympatoadrenální osy - Vazba na ADH a oxytocin - Zajištění požadavků v nouzových situacích - Zánět a cytokiny - Cirkadiánní rytmy - diurnální rytmy Proopiomelanokortin - POMC Charakteristika - Aden o hypofýza - krátký transkript - CNS dlouhý transkript se vznikem produktů regulujících energetický metabolismus Placenta Kůže Gonády GIT Játra Ledviny Dřeň nadledvin Plíce Lymfocyty Stimulace exprese - CRH, cytokiny, ADH, katecholaminy, VIP Posttranslační modifikace - Význam prohormon konvertáz (PCs) Signal peptide Vf/////////, ACTH H-LPH li-LPH Melanocortin receptor Opiate receptor Funkce peptidů odvozených od POMC Nadledviny - ACTH - jediný hormon POMC s vlivem na nadledviny - MC2R receptor pro melanokortin) - Glukokortikoidy, androgeny, minoritně mineralokortikoidy - Mitogenní efekt na nadledviny (N terminálni peptid) Pigmentace kůže - ACTH, (3-LPH, y-LPH - MC1R - Parakrinní regulace (melanocyte keratinocyty) Regulace chuti k jídlu - a-MSH - Inhibice inhibičního vlivu leptinu - Aktivace MC3R a MC4R (hypothalamus) Analgesie - ß-endorfin Cirkulující pravděpodobně bez vlivu na CNS Placentami POMC - 2. trimestr - Pokles 3 dny po porodu - Bez korelace k ACTH/kortizolu matky - Neznámá fyziologická funkce Ektopická tvorba POMC/ACTH - Zejména nádory s různou mírou schopnosti posttranslačních úprav ACTH Sekrece - Cirkadiánní a ultradiánní rytmy - Vzestup od 16:00 s pikem před 19:00 - Nejnižší hladina mezi 23:00 a 3:00 - Pulzní sekrece (cca 40/den, více u mužů) Funkce - Velikost, struktura a funkce nadledvin - Stimulace steroidogeneze Regulace sekrece Velmi komplexní - neuroendokrinní kontrola stresové odpovědi a homeostázy Glukokortikoidy - Mechanismus negativní ZV - inhibice sekrece CRH, snížení bazálni sekrece ACTH - Modulace inhibičního vlivu somatostatinu (downregulace R) Dopamin Fyziologická regulace sekrece - cvičení (atleti - hyperkortisolismus) Klinický význam - Deficience ACTH - Hypersekrece ACTH - Testování - inzulín ACTH a stres - Komplexní - periferní a centrální adaptory na stres - Vasovagální a sympatická aktivace (katecholaminy); sekrece cytokinů - Bolest, infekce, zánět, krvácení, hypovolémie, trauma, hypoglykémie, psychický stres - Zvýšená amplituda pulzů ACTH Jen drobná poznámka - stresové osy STRESSOR Osa sympato-adreno-medularni (SAM) I Amygdala j£££us I-1- Hypothalamus Pituitary gland Sympathetic neurons Adrenal cortex Adrenal medulla Peripheral organs, glands, vessels 1 I I J [ CORTISOL J 1 EPINEPHRINE [ NOREPINEPHRINE The HPA axis controls the body's response to stress and is a complex interplay of direct interactions. The HPA axis is composed of: 1. The hypothalamus which releases AVP and CRH to the pituitary gland 2. The pituitary gland which secretes ACTH when stimulated by AVP and CRH The adrenal cortex which secretes glucocorticoids (Cortisol) when stimulated by ACTH The SAM axis mediates a rapid response to stress through interconnected neurons and regulates autonomic functions in multiple organ systems. The SAM axis is composed of: 1. The sympathetic neurons which release epinephrine and norepinephrine and activate the body's "fight or flight" response 2. The parasympathetic neurons which withdraw the activity of the sympathetic neurons and promote the body's "rest and digest" response 3. The adrenal medulla which when triggered by the sympathetic neurons secretes circulating epinephrine and activate the body's "fight or flight" response Funkce nadledvin Nadledviny Kůra nadledvin - Steroidní hormony - Glukokortikoidy - Mineralokortikoidy - Androgeny i Dřeň nadledvin Katecholaminy - Epinefrin (adrenalin) - Norepinefrin (noradrenalin) - Dopamin Kortikomedulární portální systém Funkce - Stresová odpověď - Na+, K+, ECT - Krevní tlak ■ ■ cortex p Deltagen Inc. Fetální nadledvina a její význam Placentami CRH stimuluje tvorbu DHEA, příslušného sulfátu a kortizolu ve FN DHEA/DHEAS je v placentě konvertován na estrogen (příprava a promoce porodu) Kortizol upreguluje ACTHR, ale také produkci prostaglandinů a uterotoninů v placentě (porod) Kortizol je nezbytný pro maturaci fetálních plic Progesteron působí inhibičně na placentami CRH i Fetus 1 Placenta Hypothalamus [ Progesterone Hormony nadledvin Adrenal cortex {steroid) hormones o Cortisol Glucocorticoid Aldosterone Mineralocorticoid Dehydroepiandrosterone Androgen Adrenal medulla hormones (Catecholamines) HO Zona glomerulosa zona fasciculata Zona reticularis C—CH? — N —CH3 HO^ CH2-NH2 ®^ Amino Catechol group group Norepinephrine Aldosterone Cortisol a androgens Epinephrine - a norepinephrine Funkční architektura nadledvin umožňuje transport steroidních hormonů do dřeně, a tím ovlivňuje aktivitu enzymů zapojených v syntéze katecholaminů. ■ Dřeň nadledvin Sekreční vezikula obsahují kromě katecholaminů také ATP, neuropeptidy - adrenomedulin, ACTH, VIP, vápník, hořčík a chromograniny. Chromaffin cells Dřeň nadledvin Pregangliové neurony sympatiku i acetylcholin 1 Sympatický nervový ganglion - dřeň Cholinergní receptory chromafinních buněk (feochromocyty) 1 Uvolnění katecholaminů Tyrosine Díhydroxyphenyfalanine Dopamine (DOPA) HO HO Norepinephrine Epinephrine HO OH Tyrosine hydroxylase HO OH H DOPA Dopamine-ß- Phenylethanolamine- decarboxylasa hyroxylase N-methyltransferase Catecholamines • Tyrosine-derived • TH under NE regulation • PNMT under Cortisol regulation Syntéza katecholaminů je regulována negativní zpětnou vazbou prostřednictvím noradrenalinu. Syntéza adrenalinu je ovlivněna produkcí steroidních hormonů v kůře nadledvin. Konverze noradrenalinu probíhá v cytoplasmě. Ten je transportován do vezikulů ATP-řízeným transportem (monoamin transportér VMAT1). Sekrece katecholaminů Je dána přímou sympatikovou stimulací: 1. Vazba Ach na nikotinové cholinergní receptory (ligandem řízené iontové kanály) 2. Rychlý influx Na+ iontů a depolarizace 3. Aktivace napěťově řízených Ca2+ iontových kanálů 4. Influx Ca2+iontů I1 5. S napěťově řízenými Ca2+1K jsou asociovány sekreční vezikuly 6. Exocytóza - intersticium 7. Modulace uvolnění NA vlastním NA přes a2-AR (inhibice) 8. Transport k cílovým orgánům Konstitutivní sekrece - Spontánní - Nezávislá na Ca2+ ' Regulovaná sekrece - Závislá na Ca2+ - Složitý systém sortingu a „balení" Constitutive Secretory Pathway Regulated Secretory Pathway Spontaneous - Ca!'-independent — Rapid -Continuous - Not responsive to secretogogues Ca2'- dependent - Storage pool of vesicles held in tytoskeletal frame - Large dense core vesicles -Vesicle sorting - Peptide and protein packaging SNAP25 Catecholamine Biosynthetic Pathway Catecholamine Secretory Pathway Transport katecholaminů a jejich metabolizace Velmi krátký poločas v cirkulaci (cca 2 min) Vazba na albumin (50 %) s velmi nízkou afinitou Reuptake (až 90 % - nervová zakončení, 10 % uptake extraneuronálními tkáněmi) a degradace Katechol-O-methyltransferáza (COMT) -metadrenalin, normetadrenalin Monoaminooxidáza (MAO) - deaminace Aldehyd dehydrogenáza Přímá filtrace (ledviny) Finálním degradačním produktem je vanilylmandlová kyselina (A, NA) a homovanilová kyselina (DOP) Epinephrine COMT Norepinephrine M AO Metanephrine ___t _ _ DHPG MAO COMT AD VMA MAO COMT N o r metan e p hri ne MAO Liver Kidney Fyziologické účinky katecholaminů Adrenergní receptor G protein Druhý posel Ligand al-adrenergní alA, alB, alD Převážně GQ/11 Aktivace PLCa, aktivace PKC, zvýšení koncentrace intracelulárních Ca2+iontů Noradrenalin > adrenalin » (isoprenalin) a2-adrenergní a2A, a2B, a2C Převážně Ga, a G0 Snížení aktivity AC (opačný účinek k (3-AR). Aktivace K+IK, inhibice Ca2+ IK. Aktivace PLC(3 nebo PLA2. Adrenalin = noradrenalin » isoprenalin ßl-adrenergni Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace cAMP Isoprenalin > adrenalin = noradrenalin ß2-adrenergni Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace cAMP Isoprenalin > adrenalin » noradrenalin ß3-adrenergni Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace cAMP Isoprenalin = noradrenalin > adrenalin Dl rodina Dl, D5 Gas GOlf Aktivace AC a zvýšení koncentrace cAMP Dopamin D2 rodina 02, 03, D4 Ga, Inhibice AC a snížení koncentrace cAMP Dopamin Fyziologické účinky katecholaminů jsou zprostředkovány s G proteinem spřaženými adrenergními receptory. Katecholaminy z dřeně nadledvin nejsou schopny překonat HEB, mají tedy účinek na periferní tkáně. Přehled hlavních účinků katecholaminů Klinický význam - Antagonistický účinek různých subtypů a2 AR - A - snížení krevního tlaku - B - zvýšení krevního tlaku (vazokonstrikce) - Široké využití agonistů i antagonistů v klinické praxi: - Kardiologie - Oftalmologie - Interna Zprostředkované a-AR vazokonstrikce (+) inotropie Relaxace hladké svaloviny (GIT) Kontrakce své rač ů (GIT) Mydriáza Stimulace sekrece slin a slz Bronchokonstrikce Ejakulace Glukoneogeneze (játra) (-) sekrece inzulínu Agregace trombocytů (+) reabsorpce Na+ (ledviny) Kontrakce pilomotorických svalů Zprostředkované (3-AR Vazodilatace (+) chronotropie (+) dromotropie (+) inotropie Relaxace hladké svaloviny (GIT) Relaxace m. detrusor Bronchodilatace Kalorigeneze, termogeneze Glykogenolýza Lipolýza (+) sekrece reninu (+) sekrece glukagonu Akomodace na dálku Fyziologické účinky katecholaminů Stimuly pro sekreci katecholaminů - Stimulace sympatiku (obecně) - Stresová odpověď (fyzický, psychický stres) - Krvácení a ztráta krve - Hypoglykémie - Traumata - Chirurgický zákrok - Strach - „fight or flight" Akutní odpověď na stresový podnět - např. bronchodilatace, kontrakce svěračů, tachykardie, periferní vazokonstrikce a zvýšení periferní rezistence, inhibice motility (GIT) Zajištění energetických požadavků - Mobilizace substrátů - játra, svaly, tuková tkáň - Glykogenolýza, lipolýza - Výsledek - zvýšení glykémie, koncentrace glycerolu a FFA Regulace adrenergních receptoru - Chronická stimulace = změny citlivosti (biologické odpovědi) cílových tkání - Desenzitizace AR (fosforylace) Internalizace AR - Upregulace: - Glukokortikoidy - Hormony štítné žlázy - Rozdílná upregulace různých AR receptoru! Biochemické aspekty Monitoring sekrece katecholaminů - moč Klinický význam Změny citlivosti cílových tkání při chronickém podávání agonistů/antagonistů - Chronická aplikace (3-agonistů - astma - Chronická aplikace a-agonistů - tachyfylaxe (nosní dekongestanty) Feochromocytom Dopamin Funkce dopaminu mimo CNS : - Hormon, také parakrinně a autokrinně působící faktor - nemá schopnost přecházet HEB! Regulace objemu ECF a iontové rovnováhy - Zvýšení G F R - Natriuretický efekt Imunitní funkce - (-) aktivace lymfocytů Endokrinní pankreas - (-) sekrece inzulínu Srdce - (+) inotropie - (+) systolický TK - (0) diastolický TK DR Rodina Dl Rodina D2 1 D2 D3 D4 (-) (-) Na+ a Relaxace (-) transport voda v hladké sympatikus iontů v GIT i ledvinách i svaloviny (CNS) Klinický význam i.v. aplikace u novorozenců Léčba akutního poškození ledvin? Kardiogenní šok Septický šok Regulace krevního tlaku Chromogranin A Charakteristika - Kyselý glykoprotein - Prekurzorový protein pro: - Vasostatin-1 - Vasostatin-2 - Pankreastatin - Catestatin - Para statin Chromafinni bunky AM (3-bunky pankreatu Paraganglia ECL bunky ^> eNOS Funkce a význam Kardioprotektivní účinek (katecholaminy) Autoantigen - DMI Hormony secernující CgA - marker ns-GolQi network CHGA Enhances DCG biogenesis by preventing ileti r;i cl r. Cortisone Specific for MC High affinity for GC Všechny tkáně exprimují receptory pro glukokortikoidy, což odpovídá za širokou šíři jejich ucinku. Specificity of MC action Localization of MCR 11 [Í-HSD2 in MC target cells Greater affinity of MCR to aldosterone Specifické účinky glukokortikoidů Systém Indukovaná exprese genů Potlačená exprese genů Imunitní systém Inhibitor jaderného faktoru-KB, haptoglobin, TCR, p21, p27, p57, lipokortin Interleukiny, TNF-a, interferon-y, E-selektin, COX-2, iNOS Metabolismus PPAR-y, glutamin syntáza, glykogen syntáza, Glu-6-fosfatáza, leptin, y-fibrinogen, cholesterol 7a-hydroxyláza Tryptofan hydroxyláza, metalloproteázy Kostní tkáň Androgenní receptor (AR), receptor pro kalcitonin (CTR), alkalická fosfatáza, IGFBP6 Osteokalcin, kolagenáza Iontové kanály a transportéry ENaC-a, -(3 a -y, SGK, akvaporin 1 Endokrinní systém Bazický FGF, VIP, endotelin, RXR, receptor pro GHRH, receptory pro natriuretické peptidy GCR, Prolaktin, POMC/CRH, PTHrP, ADH Růst a vývoj Proteiny surfaktantu A, B, C Fibronektin, a-fetoprotein, NGF, erytropoietin, Gl cykliny a CDK Přehled účinků glukokortikoidů ■ Kardiovaskulární systém: - Zvýšení senzitivity ke katecholaminům (a2-AR) - Zvýšení senzitivity k angiotenzinu II - Inhibice NO-zprostředkované vazodilatace - Stimulace syntézy angiotenzinogenu - V závislosti na aktivitě HSD11B2 zvýšení retence Na+ v distálním tubulu a zvýšení exkrece K+ Zvýšení GFR Zvýšení resorpce Na+ v proximálním tubulu Imunitní systém: Snížení počtu lymfocytů (T více než B) na základě jejich redistribuce do sleziny, lymfatických uzlin a kostní dřeně Zvýšení počtu neutrofilů Snížení počtu eozinofilů a bazofilů Inhibice diferenciace monocytů do makrofágů Inhibice syntézy imunoglobulinů Inhibice syntézy cytokinů Inhibice sekrece histaminu a serotoninu ze žírných buněk Inhibice syntéza prostaglandinů ISI < 3 < 3 DJ TT 3 o en -5 —^- < 7T DJ Brain/CNS: Depression Psychosis Carbohydrate/lipid metabolism: t Hepatic glycogen deposition t Peripheral insulin resistance tGluconeogenesis t Free fatty acid production Overall diabetogenic effect Adipose tissue distribution: Promotes visceral obesity Bone and calcium metabolism, I Bone formation I Bone mass and osteoporosis Skin/muscle/connective tissue: Protein cataboiism/collagen breakdown Skin thinning Muscular atrophy Endocrine system: ILH, FSH release i TSH release I GH secretion Eye: Glaucoma Gi tract: Peptic ulcerations Cardiovascular/renal: Salt and water retention Hypertension Growth and development: J Linear growth Immune system: Anti-inflammatory action Immunosuppression Glukokortikoidy - klinické aspekty Obor Použití Endokrinologie Substituční terapie Dermatologie Dermatitídy Hematologie a hematoonkologie Leukémie, lymfomy, hemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura Gastroenterologie Ulcerativní kolitida, Crohnova choroba Interna a infekční Chronická aktivní hepatitída, transplantace, nefrotický syndrom, vaskulitidy Neurologie Otok mozku, zvýšený intrakraniální tlak Pneumologie Astma, angioedém, anafylaxe, sarkoidóza, obštrukční plieni choroby Revmatologie Systémový lupus erytematosus, arteritidy, revmatoidní artritída Dlouhodobá aplikace glukokortikoidů: - Steroidní diabetes - Sekundární osteoporóza - Dexametazonovýtest - Metyraponovýtest - CRH stimulační test Gl ukokortikoidy se vyznačují nejen glukokortikoidní, ale také mineralokortikoidní aktivitou a schopností zpětnovazebně ovlivnit osu CRH-ACTH-GC Mineralokortikoidy- regulace sekrece aldosteronu Účinky mineralokortikoidů Receptory - Omezená distribuce - Keratinocyty - Neurony (CNS) - Myocyty - Buňky hladké svaloviny velkých cév Hlavní účinky aldosteronu - Stimulace epiteliálního sodíkového transportu - Distální tubulus a sběrací kanálek - Distální kolon - Slinné žlázy Mechanismus účinku - (+) syntéza Na+1K - (+) syntéza Na+/K+-ATPázy - (+) aktivita Na+/K+-ATPázy - (+) syntéza H+-ATPázy (+) syntéza Cľ/HC03~ výměníku T Na+ transport enzyme synthesis & activity ENaCs {Am Horide-sensitive Na+ channels) (AM) Estrogenic 3NaV2K+-ATPase (BM) Intercalated cells (IC) ATPase * t H+-ATPase proton pump (apical) • CryHCOg" exchanger (basolateral) Androgeny nadledvin - DHEA je významným prekurzorem syntézy pohlavních hormonů - Konverze enzymy ze skupiny (3-hydroxysteroid dehydrogenáz a aromatázou v periferních tkáních - Možná přítomnost CASH (cortical androgen-stimulating hormone) Možné funkce androgenů nadledvin - Libido a „regulace" libida - Kardioprotektivní vlastnosti u mužů - Možná protektivní úloha před karcinomy vaječníků a prsu u premenopauzálních žen Neuroprotekce Vliv na syntézu a sekreci: - IGF-1 - Testosteronu a dihydrotestosteronu - Estradiolu DHEAS ĚTS DHEA-ST Estrone 170 HSD 17(í-Esíradiol Androgeny produkované nadledvinami představují více jak 50 % cirkulujících androgenů u premenopauzálních žen. U mužů převažuje jejich testikulární produkce. ■ Klinické aspekty Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) - prenatální virilizace (vysoká koncentrace androgenů in utero) - Deficit 21ß-hydroxylazy, pozn. „sůl ztrácející forma" - Deficit llß-hydroxylazy, pozn. „hypertenzní forma" - Deficit 3ß-hydroxysteroid dehydrogenázy II - Deficit 17a-hydroxylázy Kongenitální lipoidní adrenální hyperplazie - Defektní konverze cholesterolu na pregnenolon Adrenogenitální syndrom Hyperaldosteronismus - Primární hyperaldosteronismus - Sekundární hyperaldosteronismus se zvýšenou hladinou reninu Sekundární adrenální insuficiencie (ACTH) Terciární adrenální insuficiencie (CRH) Hyporeninemický hypoaldosteronismus Pseudohypoaldosteronismus Syndrom zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů - Inhibice nebo absence llß-hydroxysteroid dehydrogenázy II