Farmakologie krve a krvetvorby. Farmakologie reprodukčního systému. Antitrombotika • Tromböza -aterotromböza • Primärnf versus sekundärnf hemostäza VWF I Gplb-V-IX ^ Integrins ^ Fibrinogen Lgpvi IjJgpcr • PS o * £3 #L o • Resting Shape Integrin Secretion Procoagulant activity change activation TRisk of bleeding Therapeutic window tRfsk of ischemia <- <-> -> Low Normal High On-treat merit platelet reactivity _ Protidestičková léčiva - antiagregancia Adheze Aktivace a degranulace Agregace poikQicni endotttu, otíhalrnt kotasenu B Mo». rcť.WVl Is r*c nr„'*<- trombwav* t. PAR-1 (romb .novť r. PAP.-4 I wrotoťil.-wv* rcc. rrc. proPAF trombox«r>ov r«rpiit«jrni 'Q ■,'";r-.r-' l-->? troflifcťťťtu j MttMq, TXA,. Obr S ScharTsafjtAs znBřOřrtšrtf pnmärni ^írwnbocjrtamíj risfnotía.íj' d tufmBkalotpckycJi /nožnosfi rw^iö ovhvněrn. fastet; ABP- adenoiindfíbstet - antiagre Uganda Tab. 1 Jiktivnčnp nicoplory induktür jlig.nndl inhibitor TKA, iemdcban.ev. btaéda syrtéiiy TXA. (ASA, lriftusafl ADP WrtntiWnl (likagieloi. kanorafcf. eknogreŕ aj.;, reverzfc*u iWopidogreJ, uMopdn, praaugreft ADP typu PSV, ADP MRS2500 ttMťtiťrw* typu BAfi-1 mxnbna* typu Ť WípOffeW. ev. siaW nattidroKiryl noíaďienfllfl \ /I !■ 1 FA] >.,.;.:. A \ 1 VI ^ můr t % PAP rupalacm. tamMJMtf käagefw* typu Ib-K-V AHC177Ô.ARĽ15106. ALX-0081 küögerow* typu OP VI JAQ1 alafclilzafcm řečtiny tahibttor odďnsfiúvä typu A {zvykni rtaodky cAMPi LtlcytúĹi/y (dp^iůsitWI adíenaín prostócyKinové pn.i^ftcykJfi (PGilJ. toprOfiE, IľťpfQälŕri.. cpúprSd- prosíac^andnavů typu P3E. ADP - jcJfirt054rkl(lGätoí, ASA - kyMÉfifl Jäcatylsafccylovü. eAMP - eytdöty aíleooartnonůtQaíii!, RAF - puuetst nccwaírKj toceúf. P13€ S - tefltodwwniía 3, TXA^ — (ronttwn A,, vWF-vw> vWdwwdůvlttoof Blokáda tromboxanové cesty • Inhibitory cyklooxygenázy - kyselina acetylsalicylová (ASA) • MÚ: snížení syntézy tromboxanu A2, snížení aktivity COX-l/COX-2 • Farmakokinetika: problematická vzhledem k pH žaludku, za fyziologických podmínek nástup za cca 20 min • NÚ: zvýšené riziko krvácení, rizikové faktory - vyšší věk, učívání dalších nesteroidních antiflogistik, hypertenze; GIT potíže, alergické reakce • I: zvýšené riziko krvácení při kombinaci s jinými antiagregancii, IPP, hypoglykemické stavy u antidiabetik • P: snížení rizika aterotrombotické příhody, spolu s ADP blokátory aditivní efekt, 80 -100 mg denně • Další: triflusal, indobufen • Blokátory tromboxan/prostacyklinového receptoru P • Terutroban (USA) Ovlivnění purinergní cesty aktivace trombocytu • ATP/ADP/adenosin • P2Y1, P2X1 - uvolnění iontů vápníku, aktivace kontraktilního aparátu • P2Y12 - inhibice adenylátcyklázy, vystavení receptoru llb/llla = vlastní agregace trombocytu pomocí bivalentních proteinů • Adenozinový receptor A2B -blokáda ENT-1 a zvýšení nabídky adenozinu v plazmě WopirSogfYJl iřdoptdín ADP -1 do::ls/flf dogranutaco !fDmtx>cytu mobjízacea mtu* Ca2- ?měm Wbt\i akiivaca iromtiocytLi 1 VA5P-1 '-" ok-, vaco Utři lELi í 1 inaldivscc BVUta ůklivaco ľoírtxicyíu - 1 Blokátory ADP receptoru P2Y12 • Tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, kangrelor • MÚ: reverzibilní nebo ireverzibilní blokáda P2Y12 s následným snížením cAMP • Fkinetika: významné odlišnosti jednotlivých blokátorů, nejspolehlivější jsou prasugrel a tikagrelor, dále rychlý nástup účinku (u kangreloru prakticky ihned, u dvou výše uvedených do 60 min) • NÚ: krvácení (nejvyšší u klopidogrelu, kde je srovnatelná s ASA), specifické nežádoucí účinky - leukopenie, trombocytopenie, dusnost • I: potenciace antitrombotického účinku s jinými protidestičkovými léčivy, PPI • P: profylaxe aterotrombotických příhod (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor - po akutní koronárni příhodě, kangrelor - rychlá a krátkodobá koronárni intervence) Léčiva způsobující aktivaci A2 receptoru • Dipyridamol, cilostazol • MÚ: zvýšení plazmatické hladiny adenosinu inhibicí transportéru ENT-1 • Profylaxe CMP (dipyridamol) • Vazoprotektivum, ischemická choroba dolních končetin (cilostazol) Ovlivnění trombinové a serotoninové cesty • Blokáda PAR-1 • Vorapaxar • Kompetitivní blokátor PAR-1 • Dlouhý čas eliminace (až 10 dní) • V ČR nedostupný • Blokáda 5-HT2A • Naftidrofutryl s vazodilatačním a vazoprotektivním účinkem • Sarpogrelát - v ČR nedostupný Ovlivnění agregace blokádou llb/llla Abciximab, eptifibatid Léčba akutních trombotických komplikací v průběhu koronárni intervence Pozn. Ukončení protidestičkového efektu • Fragment protilátek (ve vývoji) GP llb/llla inhibitors Abciximab Eptifibatide Tirofiban Obr. 2. Hlavní možnosti blokády koagulační kaskády Antikoagulancia Sekundární hemostáza Klíčové postavení trombinu Obr. 1. Modifikované schéma koagulační kaskády podle současně platných názorů monocyt TF TF TF Tř-TF TF TF , tenázový / w jp ^ komplex JF Vila TF adp.txa, kolagen aktivovaný trombocyt i + FL + CaJ* protrombinázový komplex (a FLCa* amplifikace TF - tkáňový faktor ADP - adenosindifosfát FL - fosfolipidy TX tromboxan J^tf'tF tf ^> Z; TFPI < TF TF" AT \"**/\ * llA iniciace TF - tkáňový faktor ADP - adenosindifosfát FL - fosfolipidy TX tromboxan AT - antitrombinTFPI - inhibitor cesty tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor) APC - aktivovaný protein C UN FRACTIONATED HEPARIN Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa • Heparin - aktivace antitrombinu, inhibice katalytické funkce trombinu • Dermatan sulfát, heparan sulfát -aktivace heparinového kofaktoru II (nižší účinek v porovnání s heparinem) • Vysoko- versus nízkomolekulární heparin CH2OS03- coo- GH2OX ĚX 0SO3- NUSO-r ox NHY major sequence variable sequence heparin COO" CH2OH COO" f-o CH2OX k-h NHY u r OH NHAc 0 r ox major sequence variable sequence heparan sulfate LMW HEPARIN FONDAPARINUX L Pentasaccharide sequence Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa • Heparin • MÚ: Vazba k antitrombinu a odkrytí místa pro inhibici koagulačního faktoru • Fkinetika: i.v. aplikace, krátký poločas eliminace s interindividuálními rozdíly vazba na plazmatické bílkoviny • NÚ: riziko krvácení, heparinem-indukovaná trombocytopenie (HIT) • I: protidestičková léčiva • P: krátkodobá antikoagulační léčba u akutních stavů (infarkt myokardu) • Nízkomolekulární hepariny, pentasacharid fondaparinux • MÚ: aktivace antitrombinu s inhibici Xa, efekt klesá se zkracující se délkou molekuly • FK: vysoká biodostupnost po podkožním podání (nad 90 %) s nástupem účinku 1-2 hodiny, resp. 20 min • NÚ: Nižší míra rizika krvácení • I: ostatní léčiva skupiny • P: krátkodobá profylaxe trombotických příhod • Sulodexid • Směs molekul odvozených od heparinu a dermatan sulfátu Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa :D NÍZKOMOLEKULÁRNÍCH HEPARINÜ generický název ořiginólm název pf provku vyrobte tinzaparin Inohep, Logiparln Leo, Novo Nordisk parnaparln : Fluxum Alfa Wassermann dalteparin Fragmin : Pfizer nadroparin ; Fraxiparin 1 GSK enaxaparin ! Clexane (Loven oxj ! sanofi-aventis bemiparin f*.....1------1 —-1------1.....1------1 — -1------1 — -1------!-■ : Zlbor ■ Berlin-Chemie reviparin : Cltvarln : Abbott certcparin Troparln, Sandoparin Biochemie GmbH, Novartis Tab. 2 ÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARJNY (LMWH), JEJICH MOLEKULOVÁ MOTNOST, POMĚRY ANT1 lla/ANTI Xa A POLOČAS AKTTVITY generický náiev molekulová hmotnost (da hony) poměr onM lla/anli Xa poločas oklívily anM Xa (h] dalteparin 5000 i 1 i 2,7 i 2,3-2,8 enoxaparin 4200 ; 1 : 3,8 ■ 4,0-4,4 nadroparin 4300 : 1 : 3,2 : V tiernipatín 3300 ; 1 ;s,o ; 5,2-5^4 tinzaparin 4500 ! 1 : 1.9 ; 3,o reviparln 4150 j 1 : 9.5 I 2^.3 certoparin 7500 ; 1 :2 j 4,2 parnaparin 5000 I 1 :4,0 i 3,0 Přímé inhibitory trombinu • Kompetitivní obsazení aktivního místa trombinu • Spolehlivost účinku, inhibice trombinu vázaného na fibrinová vlákna • Hirudin • Polypeptid • Přímý selektivní inhibitor trombinu • Bivalirudin - analog hirudinu, výhodnější farmakokinetické vlastnosti, u nemocných se závažnou trombocytopenií nebo pro prevenci trombotických příhod u pacientů podstupujících koronární intervenci Gatrany a Xabany • Gatrany - p.o. účinné přímé inhibitory trombinu • Dabigatran • Kompetitivní inhibice aktivního místa trombinu • Mírné ovlivnění dalších faktorů (V, VIII, IX) • FK: proléčivo, rychlý nástup účinku (do 60 min), poločas eliminace cca 17 hod. Renální funkce! • NÚ: krvácení, dyspeptické potíže, kontraindikace - krvácení, gravidita, laktace • I. Na úrovni inhibitorů P-gp • P: profylaxe tromboembolizace u nemocných s fibrilací síní při vyšším riziku příhody, akutní léčba žilní trombózy, plieni embólie • Xabany - p.o. přímé inhibitory faktoru Xa • Inhibice tvorby trombinu • Apixaban, edoxaban, rivaroxaban • FK: rychlý nástup účinku do 60 min, vysoká biologická dostupnost, vazba na transportní proteiny, nízká interindividuální variabilita • NÚ: krvácivé příhody • I: silné inhibitory P-gp a CYP3A4 • P: profylaxe tromboembolizace Ant i vita míny K - warfarin Warfarin • Blokáda red u ktázy vitamínu K (VKOR) • Porucha syntézy proteinů C a S • FK: velmi problematický, vysoká interindividuální variabilita počínaje VKOR, přes transportní systémy typu OATP, degradace CYP - CYP2C9 • NÚ: krvácení, zažívací obtíže, warfarinová kožní nekróza, nutnost sledovat INR • I: úzké terapeutické okno = obrovský význam -lékové a potravinové interakce (amiodaron, Propafenon, nesteroidní antiflogistika, přísun vitamínu K v potravě) • P: profylaxe mozkové nebo systémové embolizace, tromboembolická nemoc Inactive clotting factors II, VII, IX, X Reduced vitamin K CYP2C9 Active clotting factors II, VII, IX, X y-Glutamyl Oxidized vitamin K Vitamšj ^bxide Reduoří s\^VKOR) > CYP3A4 CYP1A2 Antidota antitrombotik • Nutnost rychlé obnovení hemostázy • Pouze u reverzibilní blokády • Protamin • Vazba na hepariny a částečně i na fraktionované hepariny a vytvoření neaktivního komplexu • Idarucizumab • Fragment monoklonální protilátky vázající se na dabigatran • Andexanet a • Analog Xa bez vlastní aktivity • Ciraparantag • Multifunkční antidotum, vazebný protein s vysokou afinitou k antikoagulanciím (xabany i gatrany) • Vitamín Kl • Warfarin Fibrinolytika Obnovení perfuze Selektivní - altepláza, retepláza, tenektepláza Neselektivní - streptokináza FK: aplikace do místa trombu, velmi krátký poločas NÚ: krvácení I: antikoagulační a protidestičková léčiva P: zprůchodnění trombotizovaných tepen Tissue plasminogen activator (tPA) T Plasminogen activator inhibitor 1 &2 Uroki nase PLASMINOGEN 2ft PLASMIN Factor Xla. XI la Kallikrein 02-antiplasmin a2-macroglobulin Pozn. Antifibrinolytika - zástava krvácení navozeného fibrinolýzou Kyselina p-aminobenzoová, tranexamová kys. FIBRIN X / t FIBRIN DEGRADATION PRODUCTS THROMBIN Thromb i n- act) vatab 18 fibrinolysis inhibitor Hypolipidemika • Terapie dyslipidémie • Strategie: • snížení LDL • Inhibitory HMG-CoA reduktázy - rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin • Inhibitory izoenzymu PCSK9 - alirocumab, evolocumab • Inhibice enterální resorpce cholesterolu - ezetimib • Priskyřice vázající žlučové kyseliny - cholestyramin • snížení koncentrace triglyceridů • Fibráty — fenofibrát, ciprofibrát • zvýšení HDL Hypolipidemika Dietary FatsNk Apo-AI [Chylomicron] , Ss CH [Lymph] ÄPO-B4S [Vessel] J —> Exogenous Endogenous --> Secretion i "Enzyme the most Liver T'CC'A . . Apoiipoprote.r, drugs inhibit ta I X''"■ '• "s ••»---« A HomKsii » -»>—■>■ cholesterol *1-Y CM ^Apo-B100 80^_ Jp [LDL] ■Apo-BlOO [LDL-R] ' TS CH .■■ I fr \ 1 « vVes V 20% * 50%/ —^. CH Apo-B48 Apo-Cil Apo-B48 Lipoprotein Lipase tg — Apo-E / CH {Chylomicron Remnant] [Vessel] [vLDL] , i V y-Apo-E ApoBlOO— CH Apo-CII ■fl Apo-B100 TS CM Apo-Ey {vLDL Remnant]/[IDL] , [HDL] _ \ Peripheral ^ Lymphatics Apo-AI Fat Tissue Hypolipidemika penterrt buňky Statiny • Inhibice syntézy cholesterolového jádra inhibici HMG-CoA reduktázy • Inhibice prenylace proteinů-význam ? • Snížení LDL (až o 55 %), mírný vzestup HDL (do 10 %), variabilní pokles triglyceridemie (až o 25 %) • Extralipidové účinky - zlepšení funkce endotelu, potenciace vazodilatace, regulace imunitní odpovědi atd. • FK: hydrofilní (rosuvastatin) X lipofilní (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin), substráty P-gp a CYP3A4 • NÚ: myalgie a svalové křeče, myopatie, rhabdomyolýza, aymptomatický vzestup jaterních enzymů • I: P-gp/CYP3A4 • P: léčiva první volby u nemocných se zvýšenou plazmatickou koncentrací LDL-C Inhibitory PCSK9 • PCSK9 - proproteinová konvertáza subtilisin/kexinového typu 9 • Regulace transportu cholesterolu do tkání a degradace LDL • Monoklonální protilátky alirocumab a evolocumab • Inklisiran - siRNA tlumící syntézu PCSK9 • FK: podkožní podání, dostupnost do 80 % s nástupem účinku do několika hodin a poločasem až 20 dní • NÚ: lokální nežádoucí účinky • I: nejsou prakticky známy • P: snížení koncentrace LDL a proaterogenních lipidů - primární hypercholesterolemie (nevýhoda - vysoké finanční náklady) Inhibitory absorpce cholesterolu • Smíření hladiny LDL-C i aterotrombotických příhod • Snížení absorpce cholesterolu inhibicí NPC1L1 na enterocytech a v epitelu žlučovodů • Ezetimib • FK: 90% biologická dostupnost • NÚ: velmi dobrá tolerance • I: prakticky nejsou • P: snížení kardiovaskulárního rizika při vysoké hladině LDL-C Pryskyřice a f i braty • Pryskyřice • Inhibice absorpce žlučových kyselin • Chybí potvrzení klinického efektu a malý pokles ischemických koronárních příhod • V maximálních dávkách pokles LDL-C asi o 20 %, ale vzestup koncentrace triglyceridů • Interakce s absorpcí léčiv • Cholestyramin • Fibráty • Léčby hypertriglyceridemie • Některé zvyšují i H DL • MÚ: aktivace PPAR-a a aktivace lipolýzy, zvýšení koncentrace HDL, ale i ovlivnění metabolizace xenobiotik • Fenofibrát • FK: dobrá absorpce s poločasem do 6 hodin • NÚ: myalgie a zažívací potíže • I: induktor izoenzymů CYP • P: diskutabilní efekt, nemocní s rizikem pankreatitidy vyvolané hypertriglyceridemií • Ostatní- omega-3 nenasycené MK, inhibitory CETP (anacetrapib) Léčba anémie, leukocytopenie a trombocytopenie • Antianemika • Železo - síran, fumarát, glukonát, vázané s izomaltózou • Vitamíny nutné k hematopoéze - kyselina listová, B12 • Hematopoetické faktory - erytropoetin a analoga (darbepoetin, pegepoetin) cnlniocyt li<* rnJalJi skladobní Léčba anémie, leukocytopenie a trombocytopenie Léčba anémie, leukocytopenie a trombocytopenie Cytokiny stimulující myeloidní a trombopoetickou krvetvorbu • Růstové faktory myeloidní řady • G-CSF -filgrastim, glykosylovaná a pegylovaná analoga • GM-CSF, M-CSF-sargamostim • Růstové faktory trombocytární řady • Trombopoetin • IL-11