Malabsorpční syndrom Idiopatické střevní záněty Megacolon congenitum MARKÉTA HERMANOVÁ Malabsorpční syndrom Malabsorpční syndrom (MAS): - soubor příznaků, které vznikají u chorob, u nichž dochází k poruše trávení, vstřebávání, sekrece a motility tenkého střeva - projevy vyplývající z nedostatku živin, vitamínů, stopových prvků a minerálů, i přes jejich dostatečný obsah v potravě - selektivní (př. malabsorpce B12, disacharidáz,..) nebo neselektivní Klinické projevy: - jednak z nedostatku složek potravy v organismu, jednak z jejich perzistence v lumen GIT - průjmy, hubnutí, celková slabost a neprospívání, nechutenství, poruchy růstu, kožní eflorescence, ….. Primární* MAS: příčina je v enterocytech Sekundární* MAS: příčina je mimo enterocyty * Dnes preference rozdělení MAS dle lokalizace a charakteru postižení Projevy MAS Složka potravy Hlavní projevy malabsorpce Protein Hubnutí, svalová atrofie, edémy Sacharidy Flatulence průjem Tuky Steatorea, hubnutí, hemoragická diatéza, rachitis/ osteomalacie Vitamín B12 Neuroanemický syndrom, atrofická glositida Železo Mikrocytární sideropenická anémie Kalcium Tetanie, poruchy mineralizace tvrdých tkání Digesce 1.Orální fáze: v dutině ústní škrob štěpen alfa amylázou 2.Gastrická fáze: HCl, pepsin – denaturace bílkovin a jejich štěpení na polypeptidové řetězce 3.Enterální fáze: trypsin, chymotrypsin, elastasa, karboxypeptidasa, lipáza, alfa-amyláza – bílkoviny, tuky a glycidy jsou odbourávány do asimilovatelných forem Tenké střevo: působení pankreatických enzymů a žlučových kyselin. 4. Terminální digesce a transepiteliální transport – tripeptidázy, dipeptidázy, disacharidázy - hydrolytické procesy peptidů a sacharidů v kartáčovém lemu enterocytů a transport živin, tekutin a elektrolytů transepiteliálně Příčiny MAS při porušení intestinální fáze Deficientní aktivita disacharidáz a oligopeptidáz vázaných na mikrovilózní membránu (pozn. pouze monosacharidy mohou být vstřebány enterocyty, oligopeptidy a dipeptidy mohou být vstřebány i alternativně) - abnormální funkce mikroklků: primární (absence disacharidázy v normálním klku) nebo sekundární (při patologických změnách mikroklků – céliakální sprue (CS), mikrovilózní inkluzní choroba) Zmenšení resorpční plochy: resekční výkony, píštěle, choroby poškozující sliznici – CS, Whippleova choroba, nádory, záněty, poškození sliznice ionizujícím zářením, kolagenózy, amyloidóza,…) Porucha metabolické funkce enterocytů (porucha tvorby chylomikronů při abetalipoproteinémii v důsledku absence apoproteinu B; nespecificky u dalších chorob: CS, m. Whipple, gastrinom,…) Porucha transportu (m. Whipple, kongenitální lymfangiektázie, blokáda lymfatik) „Primární“ MAS Vrozené nebo získané enzymatické defekty buněk sliznice tenkého střeva: - Deficity enzymů kartáčového lemu enterocytů (disacharidáz (nejčastěji laktázy) a enteropeptidáz) - Poruchy transportu glukózy, fruktózy, galaktózy a aminokyselin (bez možnosti morfologické diagnostiky, převážně AR) Abetalipoproteinémie (AR): porucha transportu tuků při chybění apolipoproteinu B, s akumulací lipidů v enterocytech Céliakie/celiakální sprue/glutenová enteropatie: nesnášenlivost lepku Céliakie/céliakální sprue/gluten-senzitivní enteropatie: nesnášenlivost lepku, glutenu resp. jeho frakce gliadinu) Prevalence: 0,6-1 % Terapie: bezlepková dieta Klinika: MAS (průjmy,….) Komplikace: maligní lymfomy (lymfom z T buněk asociovaný s enteropatií) a adenokarcinomy tenkého střeva Asociace s dermatitis herpetiformis Duhring Protilátky proti tkáňové transglutamináze (TG), endomysiu a deamidovanému gliadinu (deamidace TG) Častější výskyt HLA znaků II. třídy HLA DQ2 nebo DQ8 (vlivy genetické, imunitní, zevní faktory) Daignostika: sérologické vyšetření protilátek, histologické vyšetření biopsie duodena, typizace HLA Histopatologický nález: atrofie klků, hyperplazie krypt, zvýšený počet IEL (intraepiteliální lymfocytóza) Normální sliznice tenkého střeva Poměr výšky klků a krypt 3:1 – 5:1 Normální počet intraepiteliálních lymfocytů (IEL): 40 IEL/ 100 enterocytů Přítomnost kartáčového lemu (PAS+, alkalická fosfatáza +) Diferencované enterocyty 06-11-22-1-3 Charakteristika IEL subpopulace T lymfocytů (thymus?, střevo?) CD3+/CD2+ (95%) CD8+ (70-90 %) CD8- IEL (na terapii refrakterní sprue – ulcerativní jejunitis – prekurzor T lymfomu asociovaného s enteropatií) cytotoxické T lymfocyty ? norma: 40/IEL/100 enterocytů Zvýšený počet IEL: CS (+ giardiasis, potravinové alergie, tropické sprue, autoimunní enteropatie, GVHD) Klasifikace CS – Marsh – typy 0-3c 0 norma 1 infiltrativní 2 hyperplastický 3a destruktivní typ 3b 3c IEL - na 100 enterocytů < 40 > 40 > 40 > 40 > 40 > 40 krypty norma norma hypertrofie hypertrofie hypertrofie hypertrofie klky norma norma norma mírná atrofie střední atrofie úplná atrofie Céliakální sprue 06-11-22-1-7 06-11-22-1-5 06-11-22-1-8 atrofie klků, hyperplazie krypt zvýšený počet intraepitelových lymfocytů (IEL, CD8+) 06-11-22-1-3 Normální sliznice 12 Deficit laktázy Deficit trehalázy Deficity laktázy, trehalázy a sacharázy u céliakie Normální aktivita laktázy, trehalázy a sacharázy Enzymová histochemie „Sekundární“ MAS: příčiny žaludeční, jaterní, biliární a pankreatické Porušení normální kontinuity distálního žaludku a střeva při ektomiích Pankreatogenní příčiny MAS (záněty, nádory, cystická fibróza) Deficitní či neúčinné žlučové kyseliny (ŽK): - porucha tvorby ŽK při lézích hepatocytů/hepatopatiích - pomnožení bakteriální flóry z poruchy motility střeva (ŽK dekonjugovány nadbytkem bakterií) - syndrom slepé kličky - divertikulóza - poruchy motility z neuromuskulárních příčin - deficit ŽK při bypassu nebo resekci distálního ilea po chirurgických zákrocích pozn. podmínky pro adekvátní složení a množství ŽK nutných pro vstřebávání tuků (ŽK emulgují tuky): správná funkce hepatocytů neinhibovaný tok žlučovými cestami enterohepatická cirkulace ŽK (95 % recyklováno – nezablokované žlučové cesty, normální absorptivní funkci ilea, normální intestinální mikrofloru) Některé další příčiny MAS Tropické sprue (střední Amerika, východní Asie, střední Afrika) – předpokládá se infekční agens reagující na ATB Whippleova choroba - původce Tropheryma whipplei – G+ aktinomyceta + mírný deficit buněčné imunity + inhibice baktericidní schopnosti makrofágů - šíření lymfatickou cestou, MAS v důsledku blokády lymfatik - histologický nález: PAS+ makrofágy ve sliznici střevní + molekulární genetický či imunohsitochemicky průkaz TW - klinický průběh: asymptomatičtí přenašeči, akutní infekce, lokalizovaná chronická infekce, systémová chronická infekce Kolagenní sprue (subepiteliálně depozita kolagenu) Mikrovilózní inkluzní choroba: AR, apikální intracytoplazmatické inkluze, PAS+ (dg. i elektronoptická, IEL v normě) Idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel disease – IBD) n CROHNOVA CHOROBA (CD) n ULCERÓZNÍ KOLITIDA (UC) n INDETERMINOVANÁ KOLITIDA (IC) – 10-15% IBD Etiopatogeneze IBD: imunitní systém, mikrobiom, environmentální faktory, genetické vlivy Abnormální imunitní odpověď na přítomnost intestinální mikroflóry u geneticky predisponovaných jedinců (neadekvátní odpověď slizničního imunitního systému na luminální obsah) Genetická predispozice (HLA DR1/DQw5 alelická kombinace u CD; HLA DR2 u UC; mutace v NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain gene) u CD) Autoimunní choroba? (imunitní odpověď namířeno proti vlastním Ag strukturám (protilátky proti tropomyosinu u části pacientů s UC) či Ag intestinálních mikrobů) pANCA+ u 75 % pacientů s UC a 11 % s CD, ASCA protilátky pozitivní u CD (proti polysacharidu Saccharomyces cerevisiae) IBD Crohnova choroba - Chronický transmurální zánět, s granulomy, nejčastěji s postižením tenkého střeva (typicky terminální ileitida), s možností postižení celé trávicí trubice, typické segmentální postižení („skip lesions“) - Ztluštění a stenózy postižených úseků, fisury, fistuly, perforace, peritonitidy….časté chirurgické intervence - Klinicky: MAS, ztráta proteinů, malabsorpce vitamínu B12 - Extraintestinální manifestace CD: migrující polyartritidy, ankylozující spondylitida, sacroiliitida, uveitida,…. - Zvýšené riziko vzniku malignity GITu (méně než u UC) Ulcerózní kolitida - Chronický zánět, nespecifický (negranulomatózní), obvykle netransmurální s postižením sliznice a submukózy, postihuje kontinuálně rektum a colon - Komplikace: toxická dilatace, perforace, hemoragie, anémie, častá asociace s primární sklerozující cholangoitidou) - Vysoké riziko vzniku dysplazie a kolorektálního karcinomu u dlouhotrvající aktivní UC Morbus Crohn GI059 obrovská b 200x Ileitis terminalis Granulom Ulcerózní kolitida- pankolitida GI071 Normální sliznice vs klidové stádium UC IBD-06-03-23-1-22 IBD-06-03-23-1 Aktivní IBD kolitida IBD-06-03-23-1-21 IBD-06-03-23-1-19 Specifické formy kolitid: Mikroskopická kolitida (syndrom: chronický vodnatý průjem s chronickým zánětlivým infiltrátem sliznice bez patologie kolonoskopicky; F:M=7,5:1; asociace s autoimunními chorobami) 1.Kolagenní kolitida (pruh kolagenu subepiteliálně 10μm a více) 2.Lymfocytární kolitida (>20 IEL/100 epitelií) Lymfocytární kolitida IBD-06-03-23-1-9 IBD-06-03-23-1-10 Kolagenní kolitida IBD-06-03-23-1-13 Eosinofilní kolitida (>60 eosinofilů/10HPF, eosinofily v muscularis mucosae či v kryptových abscesech; alergická proktitida/kolitida) Graft Versus Host Disease (GVHD); akutní „apoptotoická kolonopatie“; chronická ve střevě vzácně Ischemická kolitida (hemoragie, nekrózy, hemosiderin, longitudiálně probíhající vředy, striktury, splenická flexura, fibróza muscularis propria) Infekční a/nebo self limited kolitida Pseudomembranózní kolitida Postradiační kolitida (fistulace, vředy, striktury, atrofická sliznice, ektatické cévy, fibróza s hyalinizací, ztluštění stěny cév a stenóza cévních lumin) Drug induced kolitida (např. kolitida způsobená nesteroidními antirevmatiky) Diverzní kolitida (resekce střeva-stomie-zaslepení orálního konce distálního střeva-zánět distálního segmentu střeva (v.s. při absenci mastných kyselin s krátkým řetězcem, jejichž deficit anižuje viabilitu kolonocytů)) TBC (primární (při infekci BK alimentární cestou) a sekundární (šíření BK do střeva při plicní tbc, vykašlání a spolykání infikovaného sputa)) Pseudomembranózní kolitida - Clostridium difficile Onemocnění asociované s formacemi pseudomembrán - ATB asociovaná kolitida - Ischémie – ischemická kolitida - Hemolyticko-uremický syndrom - Chemoterapií indukované intestinální poškození - Neutropenická enterokolitida - Shigelóza, Amébiáza - Kolitida komplikující obstrukci - Slizniční prolaps - Toxické poškození těžkými kovy - Pseudomembranózní kolitida IBD-06-03-23-1-3 IBD-06-03-23-1-4 Ischemická kolitida IBD-06-03-23-1-5 IBD-06-03-23-1-6 Otázky pro patologa…slizniční biopsie Je sliznice zánětlivě infiltrovaná? Jsou vyjádřeny známky IBD? Jestliže se jedná o IBD enteritidu, jsou vyjádřeny známky favorizující dg. UC nebo MC? Jsou vyjádřeny znaky jiného typu kolitidy Hodnocení biopsie – mikroexcize: Hodnocení architektoniky krypt: -Atrofie krypt; vzdálenost spodiny krypt od muscularis mucosae -Distorze architektoniky krypt -Zánětlivé pseudopolypy, viliformní transformace Epiteliální změny: -Deplece mucinu -Metaplazie (Panethových buněk, pylorická) -Přítomnost IEL, kryptitidy, kryptových abscesů -Přítomnost specifických mikroorganismů -Dysplastické změny epitelu Změny v lamina propria mucosae -Přítomnost zánětlivého infiltrátu, jeho charakter a distribuce (fokální vs difúzní, superficiální vs bazální, v kryptách, extenze přes muscularis mucosae) -Bazální plazmocytóza -Přítomnost fibrózy, granulomů, mikroorganismů Nejdůležitější znaky odlišující IBD a non-IBD Atrofie krypt (vzdálenost mezi kryptami vyšší než 1 krypta) Distorze krypt (neparalelní, větvící se) Bazální plasmocytóza s kulatobuněčnou zánětlivou celulizací proprie (více než 3 plazmatické buňky na kryptu pod její úrovní) Vzdálená metaplazie Panetových buněk (od hepatální flexury distálně) Nálezy kolorektálních biopsií Normální nález Zánět (IBD vs non-IBD) -Neklasifikovatelný -IBD: - indeterminovaná IBD kolitida - typ UC - typ MC -Infekční typ -Jiné kolitidy (definované) * jednoznačné odlišení typu IBD (UC vs MC) z mikroexcize není možné; senzitivita a specificita obvykle nepřesahuje 75 % Megacolon congenitum/ Hirschsprungova nemoc - aganglionóza tlustého střeva=megacolon congenitum (dilatace střeva nad neinervovaným úsekem) - nedostatečná kolonizace střevní stěny prekurzory gangliových buněk, migrujících z neurální lišty trávicí trubicí - výskyt familiární i sporadický - příčina genetická + modifikace zevními faktory - známo ˃10 genů asociovaných s HN, nejčastěji mutace genu RET (geny zodpovědné za regulaci proliferace, diferenciace, migrace a přežívání neurálních buněk intestinálního nervového systému) - chybění gangliových buněk submukózního a myenterického plexu různého rozsahu, vždy postižení rekta; bioptické vyšetření součástí diagnostiky - porucha vyprazdňování mekonia u novorozenců, zácpa, zvracení, někdy průjmy, život ohrožující enterokolitida a toxické megacolon - Diagnostika HN: - klinická - histopatologická (absence gangliových buněk submukózního plexu; výrazně zvýšené množství ACHE+ nervových vláken v lamina propria mucosae a muscularis mucosae 07-09-14-1-3 07-09-14-1 07-09-14-1-1 ACHE+gangliové buňky myenterického plexu ACHE+ nervová vlákna ve sliznici Enzymová histochemie – průkaz aktivity acetylcholinesterázy Intestinální neuronální dysplazie či hyperganglionóza hyperplazie myenterického plexu (giant ganglions; norma 3-5 gangliových buněk, zde 7-10 neuronů) zvýšená ACHE aktivita v nervech lamina propria muscosae a submukóze klinické projevy podobné HN velmi často normalizace do 1 roku věku; tuto dg. pro floridní patologické případy podobná léze u MEN II a neurofibromatózy (von Recklinghausenova choroba) Získané megacolon komplikace: perforace, peritonitida Obstrukce střeva (nádorová, striktura zánětlivé geneze) Toxické megacolon (komplikace ulcerózní kolitidy či m. Crohn) Funkční psychosomatické poruchy Chagasova choroba (trypanosomiáza) – destrukce myenterického plexu přímou invazí parazitem Děkuji za pozornost….