Antitrombotická léčba P. Smejkal, M. Penka OKH, FN Brno • • Rozdělení antitrombotické léčby •antikoagulační (anti-IIa): –nepřímé inhibitory trombinu (nutnost AT III): heparin, LMWH –kumariny – snižují hladiny na K vit. závislých faktorů: warfarin –přímé inhibitory trombinu: hirudin a další (dabigatran) •antitrombotická (anti-Xa): –nepřímé inhibitory Xa: LMWH, pentasacharid –přímé inhibitory Xa: xabany (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) •antiagregační (antitrombocytární): –ASA, –ticlopidin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor –inhibitory GP IIb/IIIa •trombolytická: streptokináza, urokináza, rt-PA •substituční: –ATIII, PC, aPC • Schéma plazmatické koagulace a některé z možností jejího ovlivnění antitrombotickou léčbou • XII XIIa TF TFPI VII • XI XIa VIIa • IX IXa Pl • • X X • Va XIII • II IIa • XIIIa • Fbg Fs Fi • Plg PL • t-PA FDP (DD) • •Pl •VIIIa •Xa • •Pl •Va •IIa • • AT • •H •K • • •APC Indikace antikoagulační léčby - heparinu, kumarinů •žilní trombóza a embólie •fibrilace síní •chlopňové srdeční náhrady •umělé povrchy – HD, mimotělní oběh •antifosfolipidový syndrom •DIC GLYKOZAMINOGLYKAN HEPARIN •O •COO- • O • OH • OH • O •O • CH2OSO3H- •OH •NHCOCH3- •GLUKURONOVÁ KYS. •IDURONOVÁ KYS. •GLYKOZAMIN •N- ACETYL-6-O-SULFÁT Funkce heparinu •Prostřednictvím AT III: –Reverzibilní vazba na AT III –Potencuje vazbu AT III na FIIa a FXa (jejich inaktivaci): •Na FXa se heparin nemusí vázat •Na FIIa je nutná vazba heparinu • •Uvolňuje TFPI do oběhu • •Váže se i na buněčné povrchy: –Trombocyty : DF 4 –Endotel –Leukocyty •Rozdíl mechanismu reakce AT III s UFH a LMWH Dávkování a monitorace léčby heparinem •Terapie trombembolie: •bolus 80 j /kg •18 j / kg / hod i.v. kont infuze •aPTT: –prodloužení aPTT 1,5-2,5 R (2-3x) –anti-IIa: 0,2-0,4 j/ml –anti-Xa: 0,35-0,7 j/ml TČ, norma reptilázový čas •Profylaxe trombembolie: •2-3x denně 5000 j s.c. Monitorace léčby heparinem •Aktivovaný koagulační test •ACT (Activated Cloting Time) •Aktivace koagulace kontaktními povrchy, např. kaolin •V plné krvi: „bed side“ test •V hrudní chirurgii při mimotělním oběhu •Norma: 120 - 180 s •Terapeutické hodnoty: 300 - 600 s – Nízkomolekulární hepariny •Účinná látka Název anti-Xa / anti-IIa •Nadroparin Fraxiparine® 3,0 •Dalteparin Fragmin® 2,0 •Enoxaparin Clexane® 3,3 •Bemiparin Zibor® 8,0 •Parnaparin 4,0 •Tinzaparin 1,8 •Certoparin 4,2 Monitorace a dávkování léčby LMWH •Terapie trombembolie: •2x100 j anti-Xa/kg s.c. –kromě Ziboru (115 j. anti-Xa/kg s.c. 1x denně) •standardně netřeba monitorovat •anti-Xa (odběr za 3-4 h. od aplikace s.c.): –0,5 - 1,0 j/ml –monitorace pomocí anti-Xa: •renální insuficience •obézní nad 100 kg •gravidní •s vysokým rizikem krvácení •pouze hraničně aPTT při terapeutickém dávkování – Monitorace a dávkování léčby LMWH •Profylaxe trombembolie: •2000 – 5000 j anti-Xa s.c. á 24 hod. s.c. •standardně netřeba monitorovat •anti-Xa (odběr za 3-4 h. od aplikace s.c.): –0,2 - 0,4 j/ml •nesourodé dávkování j. anti-Xa/kg: •NUTNO DLE PŘÍBALOVÉHO LETÁKU! •Koagulační faktory vitamín K dependentní • FII, FVII, FIX, FX • • karboxylaxe glutamové kyseliny • • nutná k vazbě na fosfolipidy přes Ca můstky • • koagulační faktory jsou tvořeny, ale nejsou koagulačně aktivní - PIVKA formy (Protein Induced by Vitamin K Absence / Antagonist) Heparinem indukovaná trombocytopenie HIT •HIT –typ I: •přímý proagregační efekt heparinu, trombocyty >100x109/l » •HIT - typ II: •komplex heparin-PF4-protilátka reaguje s destičkovým Fc receptorem a vyvolá aktivaci trombocytů » •výskyt 4. - 15. den po nasazení heparinua –ale i 1. den při reexpozici během 1-3 měsíců! » •počet trombo často < 60 x109/l, ale většinou > 20 x109/l » •důležitější je relativní pokles - o 50% » •u 50% nemocných paradoxní trombózy - označováno HITT Patogeneze HIT II •HIT nemá rysy ani primární imunologické odpovědi (nejprve IgM, odloženě IgG) ani sekundární (zesílená a přetrvávající pozitivita IgG) – •předpokládá se, že v průběhu života dochází k interakci mezi imunitním systémem jedince a „HIT antigeny“, pravděpodobně bakterie » •HIT je „špatně zacílená imunitní reakce organizmu“ • •preexistující na T-lymfocytech závislý klon B-lymfocytů Skórovací systém diagnostiky HIT II :4 T´s *Lo et al: JTH 2006; 4: 759-765 • •2 body •1 bod •0 bodů •Tr-penia; počet •> 50% •nadir >20 x109/l •30-50% •nadir 10-19 x109/l •< 30% •nadir < 10 x109/l •Timing •5-14D; ≤1D •(H do 30D) •5-14D; plt; >14D; ≤1D (H 30 - 100D) •£4D •Thrombosis •nová; kožní nekróza, akutní sy reakce (UFH) •progrese, recidiva, susp. trombóza, ne- nekrotizující kožní reakce •žádná •Tr-penia; jiný důvod •žádný •možný •pravděpodobný • vyšetřovat při skóre > 3 •4-5 střední, 6-8 vysoká pravděpodobnost HIT II: diagnostika •Klinicky + laboratorně: –pokles trombocytů (trombóza, kožní nekróza) » –agregace trombocytů indukovaná heparinem •nízká senzitivita, vysoká specifita » –ELISA pro komplex heparin - PF4 protilátky » –uvolnění 14*C-serotoninu - nejvhodnější » –cytoflowmetrie - IgG/M asociované s trombo »- vysoká senzitivita, nízká specifita HIT II: léčba –zkřížená reaktivita mezi UFH a LMWH: •nelze použít LMWH (jiný druh LMWH) » –lepirudin, argatroban – inhibitory IIa (1C) –danaparoid – heparinoid s predominantní inhibicí Xa (1B) – –fondaparinux (Arixtra®) - oligosacharid s inhibicí Xa (2C) –bivalirudin – inhibitor IIa (2C) » –warfarin při trombóze, až po vzestupu trombocytů > 150 •riziko kožní nekrozy •Iniciálně maxim. 5 mg / D » –není-li trombóza – profylaxe 30 dnů HIT – monitorace trombocytů dle rizika •< 0,1%: –< 4 dny –interna a gynekologie: •proplachy •LMWH > 4 dny » •0,1 – 1%: –Interna a gynekologie: - po operaci: •UFH > 4 dny * LMWH > 4 dny •LMWH po předchozím UFH * proplachy > 4 dny » •> 1%: –po operaci: •UFH > 4 dny – Imunitně podmíněné reakce UFH/LMWH •Typ I (časný - IgE): –palmoplantární pruritus až anafylaxe » •Typ II (cytotoxický mediovaný protilátkami): –HIT II » •Typ III (imunokomplexový): –vaskulitida » •Typ IV (buňkami mediovaný, pozdní): –exantém s odstupem 7-10 dnů i později • AGEP 1 AGEP 2 • lokalizovaný erytematózní, infiltrovaný •a bulózní exantém za 10 dní v místech •aplikace dalteparinu • diseminovaný malý, nefolikulární •a folikulární pustulosní exantém •vznikající po 7 dnech – hematogenní •rozsev •*Komericki P. et al: Acute generalized exanthematous pustulosis from dalteparin •J Am Acad Dermatol 2007, avaible online 3 July 2007 •Projevy kožní hypersenzitivity po heparinech Další terapie při alergické reakci na hepariny Další nežádoucí účinky UFH / LMWH •Elevace JT > 1% –většinou přechodná (týdny) » •Osteoporóza < 1% – aktivity osteoklastů –až 20-30% léčených gravidních má osteopenii –reverzibilní za 6-12 měsíců » •Hyperkalémie < 0,1% –hypoaldosteronismus •při DM, RI – metabolické acidóze • • Přehled kumarinových preparátů • •generický název poločas • •etylbiskumacetát (Pelentan) 2 hodiny •warfarin (Warfarin) 72 hodin •fenprokumon (Marcoumar) 160 hodin Monitorace léčby kumariny •Protrombinový čas (PT): •terapeutické rozmezí: •2,0 – 3,0 INR (international normalized ratio) •normální hodnota: –0,8 – 1,2 INR – • t pac. ISI (international senzitivity index) • ------- • t norm. Dávkování léčby kumariny •warfarin 5 mg denně (první den 7,5 mg) •od 3. dne včetně dle PT •překrývat minim. 4-5 dnů s LMWH, ne jen do PT 2-3 INR: –druhý den podávání pokles FVII, PC –až od třetího dne pokles FII, FIX, FX, PS –riziko: •retrombózy •kumarinové nekrózy •četné lékové interakce!!! •vliv K vit ze stravy: ne listy a bylinné čaje •různí metabolizátoři: –dávky 1,5 mg denně i nad 15 mg denně • Trvání léčby kumariny •Distální trombóza či provokovaná – 3 měsíce •Proximální trombóza – 6 měsíců •Komplikovaná trombóza (PE) – 6 – 12 měsíců •Zjištěný hyperkoagulační stav: –závažný (ATIII, homozyg. FVL, dvojitý heterozyg. FVL a PT •dlouhodobě (celoživotně) –polymorfismus FV, PT20210A •po první atace TEN standardní délka podávání •Zajištění kritické situace – přechodná cílená •Warfarin – perioperační „bridging“ LMWH Kožní nekrózy •V místě aplikace UFH / LMWH: –projev HITT •Indukovaná kumariny: –v místech podkožního tuku –dysbalance navozená kumariny • TAT / PC •nejen vrozené defekty PC, PS –terapie: •K vitamin •ČZP, Ceprotin® u defektu PC •důsledné preventivní překrytí s úvodní antikoagulační terapií •nižší úvodní dávky kumarinů u defektů PC, PS, HIT II – Heparinem indukovaná kožní nekróza (event. III. typ reakce) bjh_5484_fu1 •za 7 dní po zahájení profylaxe UFH •vznikají horké kožní léze s centrální •nekrózou s okolním erytémem v •místě vpichu, trombocyty 275G/l, •IgG pl proti heparin-PF4 pozitivní • •centrální nekróza s neutrofilní infiltrací a fibrinovými depozity •v malých cévách dermis •*Patel R. et al: Heparin-induced skin •necrosis BJH 2005; 129:739 • all_1227_f2 all_1227_f3 • heparinem indukovaná •kožní nekróza u HIT • s kumarinem asociovaná •kožní nekróza •*Bichler A.J. et al: Hypersensitivity reactions to anticoagulant drugs: diagnosis and managment option. Allergy 2006: 61: 1432-1440 • • Přímé inhibitory trombinu (nepotřebují k účinku AT III) •hirudin •rekombinantní - lepirudin (Refludan) •syntetické - argatroban – (Novastan) • - dabigatran – p.o. (Pradaxa) • - k prevenci v ortopedii • - FISI •monitorace: –aPTT –anti-IIa s kalibrací na dabigatran Inhibitory Xa Přímé inhibitory IIa a Xa • •PT (INR) •aPTT •fibrinogen •TČ •dabigatran •PRADAXA® • • •podle metody • •rivaroxaban •XALERTO® •Apixaban •ELIQUIS® • • •beze změny •beze změny • • • • • • • •* relativně dlouhý poločas: * eliminace ledvinami: •- dabigatran 12-17 hodin - 80% - rivaroxaban 5-11 hodin - 1/3 - apixaban 8-15 hodin - 1/4 • • Monitorace NOAC: běžně netřeba •Pradaxa®: orientačně aPTT, TT, plazmat. hladina „Pradaxa anti-IIa“: 2x150 mg denně 220 mg 1x denně –Peak: 175 (117-275) mg/l 71 (35-162) mg/l (percentil 25.-75.) –Nadir: 91 (61-143) mg/l 22 (13-36) mg/l (percentil 25.-75.) •Xarelto®: orientačně PT, plazmat. hladina na bazi anti-Xa: • 20 mg 1x denně 10 mg 1x denně –Peak: 215 (22-535) mg/l 125 (91-195) mg/l (percentil 5.-95.) –Nadir: 32 (6-239) mg/l 9 (1-38) mg/l (percentil 5.-95.) •Eliquis®: orientačně PT, plazmat hladina na bazi anti-Xa: • 2x5 mg denně 2x2,5 mg denně –Peak: 128 mg/l (CV 10%) 32 mg/l (CV 37%) –Nadir 50 mg/l (CV 20%) 21 mg/l (CV 17%) • Antidota antikoagulační léčby •Heparin, LMWH: –Protamin (1 mg / 100 j. UFH) •Váže hepariny •Nedostatečná neutralizace po s.c. aplikaci LMWH •Warfarin®: –K vitamín (2-5 mg) –Koncentrát protrombinového komplexu (PCC) •FII, VII, IX, X –Mražená plazma •Inhibitory IIa, Xa: –IIa: Praxbind® –Xa: zatím jen studie –lze aplikovat PCC minim 25 j/kg – • • Doporučená opatření při předávkování kumarinů •INR 3.0 - 5.0 redukce či vynechání do INR < 3.0 » •INR 5.0 - 9.0 vynechání dávky do INR < 3.0 –Vysoké riziko krvácení: K vit. 1-5 mg (kapek) p.o. » •INR > 9.0 vynechání dávky a p.o. K vit. v dávce 2 - 5 mg –Vysoké riziko krvácení: K vit. 5-10 mg p.o. či i.v. » •závažné krvácení nebo urgentní operace: –protrombinový komplex 25-50 j./kg •Plný účinek jen 6 hod (poločas FVII) –vit. K 5-10 mg i.v. (nutno vždy podat současně se substitucí) • Cesty aktivace destiček • Fosfolipidy b. membrány •zánět • •k.arachidonová •PGH2 Synt 1 •Cyclooxygenase •Aspirin •NSAID • PGG2/H2 •Prostacyclin TxA2 Trombin ADP • • aktivace destiček • • expozice GpIIbIIIa • inhibitory IIbIIIa • agregace •PGH2 Synt 2 • PGG2/H2 •Illoprost •Beraprost •ticlopidin, clopidogrel Acetylosalicylová kyselina •Irreverzibilní acetylace serinu 529 v COX-1 » •Pokles: •Aktivátoru destiček tromboxanu (TX) A2 •Jeho metabolitu tromboxanu TXB2 v séru •11-dehydro-tromboxanu B2 v moči •Asi 30% je mimodestičkového původu » •150x menší afinita k COX-2: •Acetylace serinu 516 •10% cirkulujících destiček obsahuje COX2 •Může být zdrojem TXA2 • • • • inhibice COX-1 • ~acetylosalicylová kyselina (ASA): ~Anopyrin, Godasal, Acylpyrin, Aspirin ~100 (200) mg denně ~účinek po celou dobu života trombocytu ~nutno vysadit minim. 5-10 dnů před operacemi ~ ~ostatní antirevmatika (NSAID): •indobufen (Ibustrin) • - 2x200 mg • - reverzibilní účinek 12-24 hod • - neprokázán příznivý klinický efekt » Thienopyridiny •Irreverzibilní blokáda ADP receptorů P2Y12: –Vznik disulfidových můstků mezi lékem a cysteinem receptoru –Již ve fázi megakaryopoezy – nutno před operacemi vysadit 5-10 dnů » •Proléčivo: –Aktivní forma vzniká v játrech působením cytochromu P450 •Ovlivnění i jinými léčivy •CYP2C19*1, pomalejší metabolismus u alel *2, *3 •CYP3A4 •CYP1A2 •CYP3A5: •Inhibice: –CYP2B6 » •Větší variabilita účinku na destičky než ASA • Thienopyridiny ~Ticlopidin (ApoTic) ~2x250 mg denně ~Clopidogrel (Plavix, Trombex) ~75 mg denně ~Prasugrel » –Přímá léčiva, ne proléčiva, méně variabilní a reverzibilní účinek: ~Ticagrelor (Brilique): p.o., vysadit 7 dnů před operací ~Cangrelor: i.v. ~Elinogrel: p.o. + i.v. ~ • Monitorace antiagregační léčby - ASA •Klinicky: –recidiva IM, CMP, ICHDKK •Laboratorně – definice (?) účinnosti-rezistence: •Agregace indukovaná ADP 10 mM/ml v PRP: –maxim agregace < 70% •Agregace indukovaná ARA 0,5 mg/ml v PRP: –maxim. agregace< 20% •Agregace indukovaná kationickým propylgalátem v PRP: –pokles strmosti křivky < cca 50%/min. –doba k dosažení 50% maxima > cca 100 sec. •PFA-100: –prodloužení CT po kolagenu s epinefrinem nad horní hranici normy •¯ metabolitu: tromboxanu-b2 v séru (11-dehydro v moči) • Monitorace antiagregační léčby clopidogrel –Agregace indukovaná ADP 5 nebo 20 mM/ml v PRP: –pokles o 10-30% v absolutní hodnotě oproti před léčbou » –VASP-P: –fosforylace vasodilatátorem (PGE1) stimulovaného fosfoproteinu –stimulace receptoru P2Y12 blokuje fosforylaci VASP –měří se fosforylace VASP po přidání ADP po předchozí stimulaci PGE1 –je-li P2Y12 blokován clopidogrelem, přidání ADP nesníží fosforylaci VASP –účinná léčba – fosforylace po přidání ADP neklesne < 50% – • Monitorace antiagregační léčby agregace plné krve Multiplate® •impedanční agregometr •plná krev •indukce agregace –ARA (ASPI test) - monitorace: ASA –ADP clopidogrelu –ADP+PGE1 clopidogrelu –trombinem (TRAP test) blok. IIb/IIIa • • SKENOVAT007001 Závěr •Dosud neexistuje doporučení standardně monitorovat antiagregační terapii a dle výsledků testů upravovat terapii • •Doporučeno je pouze v rámci klinických studií Trombolytika •streptokináza (Streptase, Kabikinase, Awelyzin) •urokináza(Ukidan), prourokináza (scu-PA) • • plazminogen • •Streptokináza + plazminogen urokináza • – plazmin –monitorace TČ 30-90 s •r-tPA (Actilyse) –vázaný na fibrin aktivuje plazminogen –krátkodobá aplikace (2h), nemonitoruje se (fibrinogen) • • Substituční léčba inhibitory koagulace (měříme přímo jejich funkční aktivitu) •Antitrombin III –1 jednotka zvyšuje hladinu o 1 - 1.5 % –vrozený defekt •profylakticky perioperačně, v graviditě s profylaxí LMWH/UFH •při léčbě TEN s LMWH/UFH –získaný defekt s poklesem < 50 % •sepse •TEN • •Protein C (Ceprotin®) –vrozený homozygotní defekt s purpurou fulminans –případný těžký defekt získaný – meningokoková sepse • •