LEUKEMIE A MYELOPROLIFERACE logo_CELL_verze_02 John Hughes Bennett: Two Cases of Disease and Enlargement of the Spleen, in which death took place from presence of purulent matter in the blood, 1845 The young John Hughes Bennett C:\Dokumenty\Michael\Kapitoly do knih a skript\Veterinární krev\Historie fotografie\Bennett-leukemie.JPG Dr. R.L.K. Virchow Rudolf Virchow: Weisses Blut. Frorieps Notizen, 36, s. 152 – 156, 1845 Weisses blut O jaké jde nemoci? Klonální onemocnění krvetvorby, nejčastěji vznikající poruchou kmenových buněk krvetvorby (AML, ALL, CML, myeloproliferace) nebo buněk na určitém stupni diferenciace (CLL – paměťové B buňky). Klonální – buňka získává růstovou výhodu, nadměrné množení bez vyzrávání (AL) nebo porucha apoptózy (MPN, chronické leukemie) http://www.wikiskripta.eu/images/thumb/6/66/Hematopoeza.png/450px-Hematopoeza.png Co to jsou leukemie? •Mimořádně rozdílné choroby •Historický název, hromadění bílých krvinek •Ne každý takový stav je ale leukemie –leukemoidní reakce –leukemizace lymfomu •Akutní a chronické •Myeloidní a lymfatické Základní společné patofyziologické prvky leukemií •Hromadění bílých krvinek –prekurzory (myelo-, lymfo-)blasty – akutní leukemie –různých typů buněk myeloidní řady – CML –zralých lymfocytů (CLL) •Velmi často bývá leukocytóza (CML, CLL) •Ale i normální počty leukocytů nebo leukopenie •Téměř vždy je patologický diferenciální krevní obraz (a již navádí na typ leukemie) •Je patologická infiltrace kostní dřeně • Incidence leukemií Všechny leukemie 13/100 000 M 10/100 000 Ž V porovnání ze 70. lety 20. století mírně vzestupná tendence. 40 % CLL, 25 % AML, 15 % CML, 11 % ALL, 2 % HCL, 7 % ostatní Myelodysplastické syndromy 1-2/100 000 (u starých osob až 20/100 000) figS2 figs1 ALL CML AML CLL počet /100 000 Incidence a prevalence – příklad CLL Příznaky hematoonkologických chorob Příklad ALL Příznaky nespecifické. KO určitě vyšetřit zejména u pacientů dosud zdravých, u nichž potíže (infekční) spontánně neustupují či nemizí po zahájení terapie (ATB). Nezlehčovat obtíže nemocného. Symptom Výskyt Infekce, horečky Krvácení Zvětšení uzlin Splenomegalie Hepatomegalie Mediastinální tumor Postižení CNS Postižení dalších orgánů 36 % 33 % 57 % 56 % 47 % 14 % 7 % 9 % Petechie Krvácení 280813051546gingivalhyperplasia3 Uzliny - článek Uzliny - obrázek 8671059_f520 9,5 - pro prezentaci Doba od prvních příznaků do stanovení diagnózy LEUKEMIE Jaký je rozdíl mezi akutní a chronickou leukemií? LEUKEMIE – ETIOLOGIE Genetická dispozice - M. Down, FA, ataxia telangiectasia - germinální mutace – ETV6, RUNX1 Léky (cytostatika) Ionizující záření (ne CLL) Socioekonomické podmínky (ALL dětí) Viry (EBV, HTLV I, HIV) Benzen, toluen LEUKEMIE – ETIOLOGIE Molekulární léze Poškození LEUKEMIE – ETIOLOGIE Nejdůležitější somatické mutace u leukemií a myeloproliferací: BCR-ABL TP53 PML-RARα JAK2 LEUKEMIE Co najdeme v KO (leukocyty, erytrocyty, trombocyty)? Co najdeme v kostní dřeni? Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu Krevní obraz s diferenciálním počtem leukocytů Kostní dřeň Imunofenotypizace periferní krve a kostní dřeně (ALL, CLL, LGL, PLL) Cytogenetické vyšetření (CML, AL, MDS, CLL) Molekulárně genetické vyšetření (CML, APL) Cytologie a cytochemie kostní dřeně Histologie dřeně (myeloproliferace, CLL - ?) Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu Biochemické vyšetření Koagulace – DIK, trombofilní stavy fibrinogen, aPTT, PT, AT III, DD, EGT Další (fokusy infekce, RTG, sono břicha, ECHO srdce, serologie – CMV…) Diferenciální diagnostika LEUKOPENIE akutní leukemie (ALL, APL, sekundární AL) myelofibróza MDS (RA, RC, RCMD, RARS, RAEB) vlasatobuněčná leukemie LEUKOCYTÓZY CML, CLL ET, PV variantní vlasatobuněčná leukemie, akutní leukemie (horší prognóza) Hyperleukocytární syndrom – u AML nad 100 x 109/l, u CML nad 300 x 109/l, , u CLL nad 700 x 109/l. Vak po leukaferéze 1 Hyperleukocytární syndrom – u AML nad 100 x 109/l, u CML nad 300 x 109/l, , u CLL nad 700 x 109/l. Leukostáza při hyperleukocytóze Diferenciální diagnostika SPLENOMEGALIE UZLINOVÝ SYNDROM Myelofibróza, HCL CLL, CML CLL, ALL (CML, AML) Diferenciální diagnostika TROMBOCYTÉMIE TROMBOCYTOPENIE ALL, AML, HCL, MDS myelofibróza CLL (autoimunita) CML (akcelerace, blastický zvrat) myelofibróza, ET, PV, CML MDS (5q-), MDS/MPS Klasifikace leukemií a dalších hematologických malignit FAB (1982) WHO (1999 - 2016) Dělení podle morfologie, cytogenetiky, imunofenotypizace, moleukulární genetiky. Dělení podle morfologie. Akutní myeloidní leukemie (AML) samostatní kapitola WHO klasifikace Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) prekurzorové B a T neoplázie Chronická myeloidní leukemie (CML) chronické myeloproliferativní stavy Chronická lymfatická leuemie (CLL) zralé B buněčné neoplázie •Další vzácnější typy: –chronická myelomonocytární leukemie –prolymfocytární leukemie –vlasatobuněčná leukemie CLL Leukemie bílého etnika, jediná leukemie, u níž nebyla zjištěna přímá souvislost s radiokativním zářením i jinými zevními vlivy. Nejčastější leukémie u nás. Leukocytóza (výrazná lymfocytóza), lymfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie, anémie, trombocytopenie, často autoimunitní. Prognóza – různá, např. mutovaný IgVH a del 13q14 - velmi dobrá. Medián přežití nemocných s CLL je 8 – 10 let. Obrázek 3 - CLL - buňky Obrázek 4 - CLL - průtoková cytometrie CD19 CD5 +/- B symptomy CLL Léčba První linie: FCR, BR, R-chlorambicil Další linie: FCR, BR, R-kortikoidy ibrutinib idelalisib venetoklax CLL – léčba režimy FC a FCR Prognóza pacientů s CLL 5b Prognóza pacientů s CLL 2a Vyšetření IgH (somatické mutace v genu pro IgH) - B-CLL s dobrou prognózou. Zrání B lymfocytů Kostní dřeň Sekundární lymfatické orgány Pro-B Pre-B Nezralá-B B buňka marginální zóny Plazmatická-B Paměťová-B Antigen + T-lymfocyty (germinální centrum, mutovaný IgVH) Antigen bez T-lymfocytů (mimo germinální centrum, mutovaný i nemutovaný IgVH) CLL B buňka folikulárního centra CLL Prognóza pacientů s CLL – TP53 a další léčba Malé množství mutovaných buněk nebylo dříve zjistitelné Mutace SFB3, NOTCH1, BIRC3 CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE CML Stádia Chronická fáze, akcelerace, blastický zvrat img0006 BCR-ABL, t(9;22)(q34;q11), Ph chromozóm - nekontrolovaná fosforylace řady proteinů různých signálních drah, například produkty onkogenů MYC a RAS – aktivace proliferace, porucha apoptózy a porucha kontaktní inhibice růstu CML – dif. dg. od dalších myeloproliferací ALL – zde ale většinou jiný typ fúze genů 9t(9;22)CMLGRShem ABL BCR FISH Monitorování minimální zbytkové nemoci Relaps - Hematologický - Cytogenetický - Molekulární - Citlivost - Cytologie 1 - 10 % - Cytogenetika (FISH) 0,1 % - RQ PCR 0,0001 % Monitorování minimální zbytkové nemoci Důležitost průběžného monitorování měsíce po SCT 10 20 30 40 0,0001 BCR-ABL (%) 0,001 0,01 0,1 1 10 100 molekulární relaps cytogenetický relaps hematologický relaps Lissauer Arsenik – oxid arseničitý Lissauer: Zwei Fälle von Leucaemie. Berlin. Klin. Wochenschrift, 2, 1865, s. 403 - 404 Léčba CML Působení imatinib mesylatu roky 2 4 6 8 25 50 75 100 10 alogenní transplantace medikamentózní terapie IFN (IFN + ARA-C) Prognóza pacientů s CML medikamentózní terapie HU, BU imatinib Prognóza pacientů s CML AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE Heterogenní skupina nemocí s různou prognózou. Většinou velmi rychlý průběh (dny až týdny) i když jsou známy i případy bez progrese měsíce až roky. Léčba - razantní chemoterapie a transplantace kostní dřeně (do 65 let) – naděje na vyléčení - redukovaná chemoterapie (nad 65 let) – malá naděje na vyléčení - paliativní a symptomatická léčba (nad 75-80 let), chemoterapie zhoršuje kvalitu života 6a00d8342ae08153ef0128764a7a44970c-800wi img023 indukce 3 + 7 kritický interval aplazie kostní dřeně (2 – 4 týdny) kompletní remise (CR), normální krevní obraz a myelogram parciální remise (PR) progrese – rychlejší obnovení leukemické populace než fyziologické krvetvorby postremisní léčba 1 – 2 konzolidační cykly, případně alogenní, nebo autologní transplantace zopakování indukční léčby, pokud se dosáhne CR, pak postremisní léčba záchranné režimy obsahující jiná cytostatika než indukční chemoterapie opět kritický interval aplazie kostní dřeně po konzolidační. terapii (2-4 týdny) paliativní chemoterapie, nebo jenom symptomatická léčba Algorytmus terapie AML APL, AML M3 Dříve špatná prognóza, nyní výborná. DIK, krvácení. ATRA + IDA nebo ATO t(15,17) – PML/RARα t(11,17) t(5,17) Netransplantuje se. img14 Faktory způsobující krvácivou diatézu u akutní promyelocytární leukemie. CP – cancer procoagulant (nádorové prokoagulans), IL-1β – interleukin 1β, t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA – urokináza. Obr Přežívání nemocných - AML děti a mladí dospělí APL Prognóza pacientů s AML F2 Prognóza pacientů s AML AKUTNÍ LYMFOBLASTICKÁ LEUKEMIE Heterogenní skupina nemocí s různou prognózou. Nejčastější dětská leukemie, u nichž (kromě kojenců) má výbornou prognózu (80 % trvale vyléčených). U dospělých je prognóza mnohem horší. Léčba: Razantní dlouhodobá chemoterapie (až 2 roky). V případě nepříznivé prognózy transplantace kostní dřeně. ALL obrázek Chromozomální translokace u ALL Numerické chromozomální aberace u ALL Přežívání nemocných - ALL dospělí ALL - preziti podle cytogenetiky MYELODYSPLASTICKÉ SYNDROMY Heterogenní skupina nemocí s různou prognózou. „Preleukemický stav“ – většinou bohatá dřeň s dysplastickými rysy a pancytopenie. Jediná kurativní metoda je transplantace kostní dřeně. Mnoho léků, mnoho studií, ale výsledky nejednoznačné. Často jen léčba symptomů. MYELODYSPLASTICKÉ SYNDROMY název dysplázie cytopenie prstečité sideroblasty blasty v PK blasty v KD cytogentika konvenční analýzou MDS s dysplázií jedné řady (MDS-SLD) 1 1 nebo 2 <15%, < 5%* < 1%, žádné Auerovy tyče <5%, žádné Auerovy tyče jakákoli mimo del(5q) MDS s dysplázií více řad (MDS-MLD) 2 nebo 3 1 až 3 <15%, < 5%* < 1%, žádné Auerovy tyče < 5%, žádné Auerovy tyče jakákoli mimo del(5q) MDS s prstenčitými sideroblasty (MDS-RS) MDS-SLD-RS 1 1 nebo 2 ≥ 15%, ≥ 5%* < 1%, žádné Auerovy tyče < 5%, žádné Auerovy tyče jakákoli mimo del(5q) MDS-MLD-RS 2 nebo 3 1 až 3 ≥ 15%, ≥ 5%* < 1%, žádné Auerovy tyče < 5%, žádné Auerovy tyče jakákoli mimo del(5q) MDS s izolovanou del(5q) 1-3 1-2 žádné nebo málo < 1%, žádné Auerovy tyče < 5%, žádné Auerovy tyče del(5q) nebo 1 další mimo -7 nebo del(7q) cytopenie je definována: hemoglobin < 100g/l, trombocyty < 100G/l, neutrofily < 1,8G/l počet monocytů musá být < 1x109/L * je-li přítomna mutace SF3B1 MDS - klasifikace název dysplázie cytopenie prstečité sideroblasty blasty v PK blasty v KD cytogentika konvenční analýzou MDS s nadbytkem blastů (MDS-EB) MDS-EB-1 0-3 1-3 žádné nebo málo 2-4%, žádné Auerovy tyče 5-9%, žádné Auerovy tyče jakákoli MDS-EB-2 0-3 1-3 žádné nebo málo 5-19%, nebo Auerovy tyče 10-19%, nebo Auerovy tyče jakákoli MDS neklasifikovatelný (MDS-U) s 1% blastů v PK 1-3 1-3 žádné nebo málo 1%*, žádné Auerovy tyče < 5%, žádné Auerovy tyče jakákoli s dysplázií 1 řady a pancytopenií 1 3 žádné nebo málo < 1%, žádné Auerovy tyče < 5%, žádné Auerovy tyče jakákoli určeno cytogenetickou abnormitou 0 1-3 < 15%+ < 1%, žádné Auerovy tyče < 5%, žádné Auerovy tyče změna definující MDS Refrakterní cytopenie v dětství 1-3 1-3 žádné < 2% < 5% jakákoli * 1% procento blastů musí být zjištěno nejméně 2x z různých odběrů +případy s vyšší hodnotou jsou klasifikovány jako MDS-RS-SLD MDS - klasifikace Skóre Prognostický ukazatel 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Počet blastů v kostní dřeni (%) < 5 5–10 11–20 21–30 Karyotyp* Příznivý Střední Špatný Cytopenie 0/1 2/3 Skóre IPSS podskupina Medián přežití (roky) 0 Nízký 5.7 0.5 – 1.0 Int-1 3.5 1.5 – 2.0 Int-2 1.2 > 2.5 Vysoký 0.4 Terapeutické možnosti MDS •Nejlepší podpůrná péče, včetně chelatace •Hematopoetické růstové faktory •Imunosupresivní terapie •Diferenciační terapie •Imunomodulační terapie •Arsenic trioxide •Nízkodávkovaná chemotherapie •Epigenetická léčba •Inhibitory farnesyltransferasy •Intenzivní chemoterapie •Allo-SCT Prognostická skupina MDS riziko Nízké Vysoké riziko MYELOPROLIFERACE PV PMF ET MYELOPROLIFERACE MYELOPROLIFERACE 00536918 Buddchiari2.PNG Foot%20flaring1 Diferenciální diagnostika POLYCYTÉMIE MYELOPROLIFERACE POLYCYTHEMIA VERA Klonální zmnožení erytrcytů a jejich prekurzorů s mírnějším zmnožením ostatních řad (df. dg. od primárních erytrocytóz). Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetření i vyšetření celkové erymasy, BFU-E s/bez EPO a JAK2 V617F. Nutno odlišit od sekundárních polyglobulií. Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 15 let. Příčiny smrti – myelofibróza, TEN, AL, krvácení. Algoritmus terapie polycytemia vera 1) 2) VŠICHNI NEMOCNÍ venepunkce k dosažení hematokritu pod 45 %, v případě počtu trombocytů do 1500 x 109/l Anopyrin 50 - 100 mg/den, v případě trombotických komplikací trvalá antikoagulační terapie NEMOCNÍ DO 60 LET NEMOCNÍ NAD 60 LET INTERFERON HYDROXYUREA RUXOLITINIB HYDROXYUREA Transplantace – mladí nemocní, přechod do fibrózy či AL MYELOPROLIFERACE ESENCIÁLNÍ TROMBOCYTÉMIE Klonální zmnožení trombocytů a jejich prekurzorů s mírnějším zmnožením ostatních řad. Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetření nutno vyloučit sekundární trombocytémii (sideropenie, chronické záněty, splenektomie, malignity, stav po krvácení či hemolýze). Vždy vyšetřit déledobé vzestupy destiček nad 600 x 109/l. JAK2 V617F u necelých 50 % nemocných. Dále mutace CALR. Prognóza – dobrá. Komplikace –TEN, krvácení. http://i0.wp.com/www.philipcaruso-story.com/wp-content/uploads/2015/12/Essential-thrombocythemia.jp g Algoritmus terapie esenciální trombocytémie INTERFERON ANAGRELID HYDROXYUREA NEMOCNÍ DO 60 LET NEMOCNÍ NAD 60 LET Anopyrin 100 mg/den při hodnotách trombocytů pod 1500 x 109/l HYDROXYUREA Cíl terapie – snížit počet trombocytů pod 400 x 109/l. Posouzení míry rizika trombózy! sejmout0001 MYELOPROLIFERACE PRIMÁRNÍ MYELOFIBRÓZA (PMF) Hyperplastické stádium - zmnožení prekurzorů trombocytů se mírnějším zmnožením ostatních řad. Stádium pozdní – fibrotické (mimodřeňová krvetvorba) – splenomegalie, anémie, trombocytopenie, leukocytóza, kachektizace, pocení. Mutace JAK2 V617F nebo MPL. Prognóza – horší než PV a ET. Algoritmus terapie PMF NEMOCNÍ NAD 80 LET NEMOCNÍ DO 80 LET je příbuzný dárce dřeně není příbuzný dárce dřeně PALIATIVNÍ POSTUPY A LÉČBA SYMPTOMU INTERFERON ANAGRELID HYDROXYUREA RUXOLITINIB TRANSPLANTACE Počáteční stadium Pozdní stadium NEMOCNÍ DO 60 LET NEMOCNÍ NAD 60 LET NEMOCNÍ DO 50 LET NEMOCNÍ NAD 50 LET kontakt registru INTERFERON ANAGRELID RUXOLITINIB HYDROXYUREA HYDROXYUREA RUXOLITINIB INTERFERON Sekundární eosinofilie I Mírná eosinofilie: 0,65 – 1,5 x 109/l alergická rýma atopie astma polékové reakce (alopurinol, antibiotika, antikonvulziva, PAD) plicní choroby malignity Crohnova nemoc, ulcerozní kolitida kožní nemoci (eosinofilní celulitis (Wells) a dermatitis, DRESS syndrom) dialýza imunodeficity (hyper IgE, deficit IgA, WAS, HIV) Sekundární eosinofilie II Středí eosinofilie: 1,5 – 5,0 x 109/l parazitární infekce astma polékové reakce plicní esinofilní syndromy (Churg-Strauss) polyarteritis nodosa a další choroby pojiva malignity eosinofilní fascitidy (Schulman) Sekundární eosinofilie III Vysoká eosinofilie: > 5,0 x 109/l viscerální larva migrans (toxocara canis a cati) parazité – migrace tkáněmi larválních stádií (ascaris, trichinella) strongyloides malignity (Hodgkinova nemoc, T-NHL) polyarteritis nodosa polékové Hematologické příčiny eosinofilie ØHE s typickými molekulárními změnami ØHES ØIdiopatický HES ØCEL-NOS ØLymfocytární varianta HE ØMastocytóza Morfologie Klonální eosinofilie, aspiráty kostní dřeně – výrazná proliferace eosinofilní granulopoézy, morfologické atypie, vakuolizace cytoplasmy, částečná degranulace a hypersegmentace jader Orgánové postižení hematologické leukocytoza s eozinofilií; neutrofilie, basofilie, nezralé granulocyty, nezralé a nebo dysplastické eozinofily; anemie, trombocytopenie or trombocytoza, zvýšený počet blastů ve dřeni, myelofibroza kardiovaskulární kardiomyopatie, konstriktivní pericarditis, endomyokarditis, nástěnné tromby, dysfunction chlopní, endomyokardiální fibroza, infarkt myokardu kožní angioedem, urticaria, papuly/noduly, svědivá erytrodermie, slizniční vředy, vesikobulozní léze, mikrotromby, vasculitis, Wellsův syndrom neurologické tromboembolie, periferní neuropatie, encefalopatie, demence, epilepsie, cerebelarní nemoc, eosinofilní meningitis plicní plicní infiltráty, efuze, fibroza, syndrom akutní respirační tísně ARDS splenické hypersplenismus, infarkt jaterní hepatomegalie, fokální nebo difuzní jaterní leze, chronická aktivní hepatitida, hepatální nekroza, Budd-Chiariho syndrom, sklerozující cholangitis, cholecystitis, cholestáza GIT ascites, průjem ,gastritis, colitis, pancreatitis oční microtromby, choroidalní infarkty, retinální arteritis, episcleritis, keratoconjunctivitis sicca,y Adie syndrome (pupillotonia) muskuloskeletární artritis, bursitis, synovitis, Raynaudův fenomén, nekroza prstu, polymyositis/myopatie renální akutní renální selhání s Charcot-Leyden krystalurií, nefrotický syndrom, glomerulopatie, glomerulonephritis File:Portulaca grandiflora mutant1.jpg Mutace nemusí být vždy špatné mutace