Získané poruchy hemostázy P. Smejkal, M. Penka OKH FN Brno Rozdělení získaných poruch hemostázy •podle jednotlivých systémů krevního srážení –primární hemostáza (trombocyty + cévní stěna + adh. proteiny) –plazmatický systém •podle funkčního dopadu –hyper- –hypo- –kombinace •podle mechanismu vzniku –imunopatologické (protilátkové) –konzumpční –hypoprodukční –hyperprodukční Defekty primární hemostázy - cévní stěny (získané) •Henoch-Schönleinova purpura •vaskulitida – poškození imunokomplexy •alergie – infekční agens, potraviny, léky •postižení: –kůže –sliznice GIT –kloubů –močových cest •pozitivní Rumpel-Leedeho test •léčba vyvolávající příčiny (+kortikoidy) • • Defekty primární hemostázy - cévní stěny (získané) •Steroidní purpura: •změna strutury kolagenu (inhibice mRNA) •tvorba sufuzí •obdobou je senilní purpua •Skorbut: •porucha tvorby kolagenu •krvácení –perifolikulární –z dásní • Získané poruchy trombocytů •porucha funkce •trombocytóza •trombocytopenie –imunologické •autoimunní (ITP) •aloimunní (novorozenecká, potransfúzní) •HIT •antifosfolipidový syndrom –neimunologické příčiny •porucha tvorby – toxické, infekce, léky, TU, deficit KL, B12 •zvýšená spotřeba - DIC, TTP, HUS, MAHA, HELLP, Kassabach-Merritt syndrom •porucha rozdělení - hypersplenismus, hypertermie Získané trombocytopatie •polékové –záměrné •ASA – inhibice COX •ticlopidin, clopidogrel – inhibice ADP indukované agregace •blokátory GP IIb/IIIa –jako nežádoucí účinky •antirevmatika •urémie – akumulace guanidinsukcinolové kyseliny –porucha adheze, agregace i metabolismu •paraprotein (lymfoprolifrace) •myeloproliferace –tvorba hypofunkčních trombocytů, sek. vWCh • Získané trombocytózy • •reaktivně: –infekty, nádory, záněty, stres –při sideropenii –po splenektomii –následkem krvácení •esenciální trombocytémie: –klonální myeloproliferace •doprovází i ostatní myeloproliferace: –CML, myelofibrózu, polycytémii vera Idiopatická trombocytopenická purpura (ITP) Morbus Werlhofi •způsobená autoprotilátkami •často vlivem virozy •ve dřeni většinou hyperplazie megakaryocytů –protilátky však mohou být i proti megakaryocytům •forma: –akutní: •imunokomplexy virus+protilátka s vazbou na trombocyty •u dětí •nepřechází do chronické –chronická •protilátky přímo proti trombocytům •léčba: kortikoidy, imunoglobuliny, splenektomie, jiná imunosuprese • • Alogenní imunologické trombocytopenie •novorozenecká trombocytopenie –matka tvoří protilátky proti destičkám plodu –většinou anti-HPA1a (2-3% populace je HPA1a negativní, 10% z nich vytváří protilátky) –léčba: imunoglobuliny + matčiny trombocyty (promyté a ozářené) •potransfúzní purpura –asi týden po transfúzi –léčba: imunoglobuliny Heparinem indukovaná trombocytopenie HIT •HIT –typ I: •přímý proagregační efekt heparinu, trombocyty >100x109/l •HIT - typ II: •komplex heparin-PF4-protilátka reaguje s destičkovým Fc receptorem a vyvolá uvolňovací reakci •předpokládá se, že se jedná o genetickou odchylku Fc destičkového receptoru •výskyt 4. - 15. den po nasazení heparinu •počet trombo často < 60 x109/l •důležitější je relativní pokles - o 50% HIT 2 vysoce pravděpodbné •u 50% nemocných paradoxní trombózy - označováno HITT HIT - typ II: diagnostika •laboratorně (+ klinicky vyloučení jiné příčiny, event. trombóza): –pokles trombocytů - o 50% –agregace trombocytů indukovaná heparinem •nízká senzitivita, vysoká specifita –ELISA pro komplex heparin - PF4 protilátky –uvolnění 14*C-serotoninu - nejvhodnější –cytoflowmetrie - IgG/M asociované s trombo »- vysoká senzitivita, nízká specifita Skórovací systém diagnostiky HIT II :4 T´s *Lo et al: JTH 2006; 4: 759-765 • •2 body •1 bod •0 bodů •Tr-penia; počet •> 50% •nadir >20 x109/l •30-50% •nadir 10-19 x109/l •< 30% •nadir < 10 x109/l •Timing •5-14D; ≤1D •(H do 30D) •5-14D ? plt; >14D; ≤1D (H 30 - 100D) •£4D •Thrombosis •nová; kožní nekróza, akutní sy reakce (UFH) •progrese, recidiva, susp. trombóza, ne- nekrotizující kožní reakce •žádná •Tr-penia; jiný důvod •žádný •možný •pravděpodobný • vyšetřovat při skóre > 3 •4-5 střední, 6-8 vysoká pravděpodobnost HIT - typ II: léčba –zkřížená reaktivita mezi UFH a LMWH udávána i ve více než 60% •nelze použít LMWH (jiný druh LMWH) » –fondaparinux (oligosacharid s anti-Xa) » –- argatroban (inhibitor IIa) » –warfarin při trombóze, až po vzestupu trombocytů Neimunologické trombocytopenie ze zvýšené spotřeby (trombhemoragické) •MAHA = mikroangiopatické hemolytické anemie •TTP – deficit ADAMTS 13 –často vlivem protilátek, léků, infekcí, vrozený defekt –HMW multimery vWF aktivují trombocyty » agregace –anemie, trombocytopenie, poškození ledvin, CNS, teplota –léčba plazmaferezami, imunosupresí •HUS – poškození endotelu –u dětí v důsledku poškození toxinem E. coli s průjmem –dysfunkce komplementu (aHUS) –anemie, trombocytopenie, poškození ledvin •HELLP – Hemolysis, Elevated Liver, Low Platelets –v graviditě poškození endotelu v játrech (bolesti) •DIC – konzumpce i koagulačních faktorů •Kassabach-Merrittové sy – DIC při velkém hemangiomu • Terapie trombocytopatií / penií •Trombokoncentrát: • < 10 x 109 / l • < 20 x 109 / l - rychlý pokles, jiná rizika • < 50 x 109 / l - operace, krvácející, AML M3 • < 80 - 100 x 109 / l - operace CNS, oční • •KI: TTP, HUS, HIT II » •zohlednit: - koagulogram (fibrinogen) • - je-li trombocytopatie • - klin. stav - krvácení • - rychlost poklesu • Získané plazmatické poruchy •jaterní choroby •nádory •monoklonální paraprotein •urémie •nedostatek K vitamínu (+ kumariny) •antikoagulační léčba UFH + LMWH •hormonální antikoncepce •sepse •získané specifické inhibitory (nejčastěji iFVIII) •APS (LA, ACLA) •DIC Jaterní postižení • •porucha syntézy plazmatických faktorů •tvorba abnormálních proteinů •současně hypersplenismus – pancytopenie •¯PT, ¯fibrinogen , ¯ AT III, ¯trombocyty (leu, Hb), MCV •porucha monocyto-makrofágového systému jater •aktivace fibrinolýzy •často chronický DIC •vzácně získané inhibitory Malignity •porucha cévní stěny (infiltrace nádorem, hyperviskozita a leukostáza) •trombocytopenie (infiltrace dřeně, léčba, infekce, hypersplenismus, DIC), trombocytopatie •chronický DIC (parakoagulační aktivita nádorových buněk) –TF: přítomen na většině nádorových buněk, •následkem aktivace leukocyty exprimují TF –uvolňují různé enzymy s koagulační aktivitou –MAHA •defekt plazm. faktorů (infiltrace jater) •aktivace fibrinolýzy (proteolytická aktivita nádorových buněk) Monoklonální protein • •váže se na trombocyty, plazmatické faktory •interferuje s vazbou trombocyt-endotel •vzácně jako amyloid – sek. defekt FX •chování protilátek s následnou inhibicí funkce •inhibice formace fibrinu •hyperviskozita •inhibitor vWF, FVIII Urémie •především porucha primární hemostázy –funkce a metabolismu trombo –metabolismu endotelu ( PGI2,NO) –interakce trombo - cévní stěna –retrakce –cévní abnormity - angiodysplázie •porucha plazmatických faktorů – FVIII, fbg, AT –¯ PC, PS –¯ fibrinolytické aktivity Nedostatek K vitamínu •nezbytný pro tvorbu funkčních koagulačních faktorů: –II, VII, IX, X –PC, PS •laboratorně patol. PT, následně i aPTT •fyziologicky u novorozenců •záměrně při léčbě kumariny •nechtěně: –při ATB léčbě, parenterální výživě, obstrukční ikterus, malabsorpce •léčba: –K vitamín –koncentrát faktorů protrombinového komplexu, ČZP Vliv heparinu •nejčastěji arteficiálně následkem proplachů venózních katetrů heparinovou zátkou: –odběr z kanyly –odběr z venepunkce, ale po proplachu hepar. zátkou • trombinový čas, aPTT, N reptilázový čas •terapie trombózy –prodloužení aPTT 1,5-2,5 (2-3x) –anti-IIa 0,2-0,4 j/ml - anti-Xa 0,35-0,7 j/ml • LMWH: –pouze někdy aPTT při terapeutickém dávkování –anti-Xa (odběr za 3-4 h. od aplikace s.c.): •0,2-0,4 j/ml - profylaxe •0,5-1,0 j/ml - terapie Vliv gravidity: Ü PS Û Fbg, FVII, FVIII, vWF, FXII, PAI Û •Vliv HAK: ÛFbg, FVII, FVIII, vWF, FXII, FII, X, XI Ü PS, AT III Ü –Vliv fyz. i psych. stresu: ÛFbg, FVII, FVIII, vWF ÛtPA •Üa2AP, Plg • Vliv zánětu • Û Fbg, FV, FVII, FVIII, vWF Û a1AT, PAI-1, tPA, a2MG, Plg Û •Vliv sepse •poškození endotelu •aktivace monocytů a granulocytů, exprese TF •přímá aktivace trombocytů •rozvoj DIC •¯ fibrinogen, prokoagulačních faktorů a inhibitorů •¯ trombocyty • Hyperkoagulační získané poruchy •defekt inhibitorů (AT, PC, PS, APCR) •zvýšení FVIII, fibrinogenu •zvýšení PAI - 1 •hyperhomocysteinémie • • Imunitně podmíněné poruchy hemostázy •krvácivé, trombotické, asymptomatické •mnohočetný mechanizmus vzniku •Cílová struktura: •buňky: –endotelu –krevní elementy –buňky jater •humorální - především plazmatické faktory – • Získané inhibitory koagulačních faktorů •Nespecifické n bez vazby na konkrétní koagulační faktor •- lupus antikoagulans •- monoklonální protilátky -fibrin / fibrinogen degradační produkty -nejedná se o imunitní mechanismus • Získané inhibitory koagulačních faktorů •Specifické n vazba na jednotlivé koagulační faktory •- neutralizující - vazba na funkční místo •- non-neutralizující - odstranění CIK 4FVIII, FIX 4vWF 4FV, FII 4FVII, FX, FXI, FXIII • Imunitně podmíněné poruchy hemostázy •běžné - antifosfolipidové protilátky, gamapatie, ITP, HIT •vzácné - inhibitory FVIII, IX, V, ostatní faktory, protilátky proti hovězímu trombinu, získaná von Willebrandova choroba Imunitně podmíněné poruchy hemostázy •Laboratorně zjišťujeme: •prodloužení časů koagulačních testů •snížení aktivity či koncentrace faktorů •pozitivní směsné testy (aPTT, PT, TČ) –kroužící antikoagulans: směsný test před a po inkubaci 2 h. v poměru PPP P/N 1/4, 1/1, 4/1 •snížení či alterovaná funkce trombocytů Protilátky proti faktoru VIII •většinou lidé starší 50ti let (po porodu) •autoimunní choroby, malignity, gravidita, léky, 40-50% idiopaticky •alogenní po substituci FVIII u hemofilie A •klinicky většinou těžké krvácení: –do podkoží a svalů –ze sliznic, poúrazově, do CNS –8-22% mortalita Protilátky proti faktoru VIII nlaboratorní diagnostika: n izolovaně aPTT n směsný test n kroužící antikoagulans (inkubace) n dif. dg. lupus antikoagulans n arteficiální snížení faktorů vyšetřovaných na bázi aPTT • Protilátky proti faktoru VIII •léčba krvácení: –FEIBA, rFVIIa (NovoSeven), (DDAVP) –vysoké dávky FVIII < 5 BU/ml •po předchozí plazmaferéze » •eradikace inhibitoru: –imunosuprese (KS+CFS, CSA), imunoglobuliny –plazmaferéza s imunoadsorpcí Protilátky proti faktoru V •auto-/alo-/xeno- •velmi vzácně při léčbě vrozeného deficitu •bez známé příčiny, po operacích, podávání ATB, nádorová onemocnění •klinika - většinou těžké krvácivé projevy, nejčastější je hematúrie • aPTT, PT •léčba obtížná - ČZP, PCC, trombocytové koncentráty, rFVIIa; – plazmaferéza kombinovaná s imunosupresí, mimotělní immunoadsorpce Protilátky proti FII, V •Xenoprotilátky Øpředevším proti fibrinovým lepidlům Øtřídy IgG i IgM Øproti trombinu, FV, ale i tkáňovému faktoru Øasymptomaticky i krvácení i trombózy ØTČ, aPTT, PT, v normě reptil. čas Øléčba: - PCC, ČZP, • - plazmaferéza kombinovaná s imunosupresí, mimotělní immunoadsorpce Heparin-like antikoagulans • TČ, koriguje se –protamin sulfátem –toluidinovou modří –heparinázou •u malignit, po léčbě nádorů nadledvin suraminem –inhibuje enzymy degradující glykosaminoglykany –obdobně u hepatopatií ¯ degradace, uvolnění •léčba – protamin sulfát Protilátky proti vWF •alo- u vWch •auto- vzácnější •obvykle navázány na velké multimery a způsobují funkční defekt nebo zvýšenou clearence •lymfoproliferace, monoklonální gamapatie, autoimunní choroby, nádory, •směsné testy na vWF:RCo, vWF:Ag většinou negativní •klinicky - němé, krvácení •léčba krvácení: - FVIII, rFVIIa, – imunosuprese, imunoglobuliny, plazmaferéza Antifosfolipidové protilátky •protilátky fosfolipid-dependentní •heterogenní skupina autoprotilátek namířených proti makromolekulárním proteinům vázaným na negativně nabité, většinou fosfolipidové povrchy Antifosfolipidové protilátky – mechanismus účinku •inhibice: –uvolnění prostacyklinu z endotelu a trombocytů –aktivace proteinu C •prostřednictvím inhibice trombomodulinu –aktivace AT III potencované heparan sulfátem –aktivace fibrinolýzy komplexem prekalikren+FXII •potenciace: –aktivace trombocytů –tvorby FXa na povrchu trombocytů •přímé účinky mimo hemostázu Antifosfolipidový syndrom klinická kriteria •Trombózy: •jedna a více arteriální a/nebo venózní trombóza •trombóza malých cév v jakékoli tkáni či orgánu prokázaná zřetelně klinicky, UZ vyšetřením metodou dle Dopplera nebo histopatologicky (bez známek zánětlivých změn v cévní stěně) •ne povrchové tromboflebitidy Antifosfolipidový syndrom klinická kriteria •Poruchy těhotenství: •tři a více následných samovolných potratů před 10. týdnem gestace (vyloučení jiných příčin) •jedno a více úmrtí morfologicky normálního plodu (dokumentováno sonograficky nebo přímým vyšetřením) po 10. týdnu gestace •jedno a více předčasných narození (34. týden a dříve) zdravého novorozence při těžké preeklampsii nebo těžké insuficienci placenty Antifosfolipidový syndrom laboratorní kriteria •Antikardiolipinové protilátky (ACLA): •IgG a/nebo IgM isotypu jsou přítomny ve středním nebo vysokém titru (> 40 j/ml nebo > 99. percentil) •anti-b-glykoprotein I • IgG a/nebo IgM isotypu závislých ACLA protilátek > 99. percentil – •jsou přítomny dva a vícekrát v odstupu 12 a více týdnů •jsou vyšetřeny standardizovaným typem ELISA Antifosfolipidový syndrom laboratorní kriteria •Lupus antikoagulans: •prokázán dva a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů •detekce je provedena dle doporučení SSC ISTHpro detekci lupus antikoagulants/fosfolipidově závislých protilátek –průkaz prodloužení screeningového testu –nedochází ke korekci normální plazmou –zkrácení po přidání nadbytku fosfolipidů –vyloučení jiných poruch Antifosfolipidový syndrom - diagnóza •Přítomnost minimálně jednoho kriteria: • laboratorního • klinického: –maximální odstup 5 let od labor. kriteria • Indikace vyšetření APA •Laboratorní nálezy: •nevyjasněné prodloužení koagulačního testu závislého na fosfolipidech (aPTT) •náhodné zjištění trombocytopénie - obvykle lehkého až středního stupně •Kriteria trombofilie v osobní anamnéze: •trombóza v mladším věku –žilní před 45. rokem věku (včetně novorozence) –arteriální před 35. rokem •opakované trombózy •atypická lokalizace trombóz •opakované časné ztráty plodu nebo jedna pozdní • Typy APS a terapie •Typ I (žilní) – LMWH, UFH, W •Typ II (tepenná) – LMWH, LD UFH, ASA, W •Typ III (CNS, retin.) – LMWH, ASA, W, (retinální - pentoxyphyllin) •Typ IV (kombinace) – LMWH, LD UFH, W •Typ V (aborty) – LMWH, ASA •Typ VI (bez trombózy) – nejasné (ASA, LD W), při dalším riziku trombózy LMWH, LD UFH Diseminovaná intravaskulární koagulace DIC •Získaný syndrom nitrocévní aktivace krevního srážení, které z nejrůznějších příčin ztratilo lokalizační charakter, vede k poškození mikrocirkulace a k orgánové dysfunkci. • •Získaný syndrom komplexní poruchy krevního srážení provázející vždy druhotně jiné základní onemocnění či jiný patologický stav • Diseminovaná intravaskulární koagulace DIC • je charakterizován systémovou aktivací koagulace, která má za následek generaci a depozita fibrinu » •toto vede k tvorbě mikrovaskulárních trombů v nejrůznějších orgánech » •mikrotromby způsobují multiorgánového selhání DIC • •spotřeba koagul. faktorů s jejich následným vyčerpáním koagulačních proteinů a trombocytů v důsledku přetrvávající aktivace koagulačního systému vede k těžkým krvácivým projevům » •porucha fibrinolytického systému podporuje – intravaskulární formaci trombů –ale při hyperfibrino(fibrinogeno)lýzy vede k profuznímu krvácení DIC •je syndrom, často komplikující těžké choroby, které samy o sobě jsou provázeny velkou morbiditou a mortalitou » •je vždy vyvolán současnou přítomností trombinu a plazminu v systémové cirkulaci » •rozsah krvácení a trombózy závisí na “rovnováze” mezi působením trombinu a plazminu •TROMBIN •Trombocyty •FVIII a FV • FXIII •(plně stabilizovaná • fibrinová zátka) •FXI •TAFI • •Trombomodulin a protein C •(zpětnovazebné • zesílení) • •(trombinem aktivovaný inhibitor fybrinolýzy) • • permeabilitu endotelu • chemotaxi, adhezi granulocytů DIC a fibrinolytický systém •F XII F XIIa PREKALIKREIN • •t-PA PAI - 1 KALIKREIN • •PLAZMINOGEN • •PLAZMIN •Biodegradace • (ff. V, VIII, IX.) • Fibrinogenolýza Fibrinolýza • • FDP DD a-2-APL a-2-MG DIC a inhibitory •ATIII výrazně snížen –konzumpce –štěpení elastázou a dalšími enzymy –porušená sysntéza •aktivita proteinu C výrazně snížena –snížená exprese trombomodulina na endotelu •snížená aktivita proteinu S –zvýšená koncentrace C4bBP •TFPI - nebývá změněná koncentrace DIC - etiologie • uvolnění tkáňového faktoru • kontakt s cizím povrchem • porucha mikrocirkulace • přítomnost endotoxinu • uvolnění fosfolipidů (parc.tromboplastinů) • porucha monocyto-makrofágového systému • infuze aktivních koagul.faktorů, lipidů a j. • trombinu podobné enzymy DIC •Potenciální zdroje tkáňového faktoru: • poraněná tkáň • cirkulující nádorové buňky • stimulace endotelu a monocytů • cévní subendotel Příčiny DIC •Porodní komplikace – anomálie placenty, septický abortus aj. •Infekce (sepse) – bakteriální, virové, riketsie •Malignity – adenokarcinomy, APL •Vaskulární patologie – hemagiomy, aneurysmata, vaskulititdy •Trauma – popáleniny, poranění mozku •Jiné • Klinika DIC •Akutní (dekompenzovaná) •„overt“ •prudký průběh •bohatá symptomatologie –především mikrotromby •závažný výchozí stav •problematická odpověd na terapii •vysoká mortalita • •Chronická (kompenzovaná) •„non-overt“ •pozvolný průběh •asymptomatická –převažuje hypokoagulace •chronické onemocnění •terapie většinou není nutná •zhoršuje další projevy DIC - mikrotrombózy v cílových orgánech klinické projevy • kůže - hematomy, krvácení z ran • - nekrózy • plíce - hypoxie, dušnost • ledviny - proteinurie, selhání ledvin • játra - selhání jater • hypofýza - horečka • nadledvinky - hypotenze, iontová dysbalance • DIC - mortalita • u akutního typu je velmi vysoká: –udávána nad 50% • • přímo závisí na: –věku –počtu klinických projevů –závažnosti laboratorního nálezu –povaze základního onemocnění DIC a sepse •endotoxiny a podobné látky vedou k: •uvolnění cytokinů z monocytů, makrofágů, granulocytů a endoteliálních buněk •uvolnění TNFα, PAF, IL 1,6,8: –IL 1: •poškozuje endotel –TNFα: •exprese TF na monocytech –PAF, IL 1 a TNF: •a vedou k tvorbě TXA2, PGE2 a PGI2 Patogeneze DIC (Levi M. 1999) • vyvolávající příčina •(sepse, trauma a další) • • CYTOKINY •aktivace koagulace • cestou TF •deprese inhibičních • systémů •inbibice •fibrinolýzy •- PAI-1 •formace fibrinu •přetrvávání fibrinu •fibrinová depozita •ORGÁNOVÉ SELHÁNÍ DIC - laboratorní diagnostika •Screeningové testy: • fibrinogen (Fbg) • počet krevních destiček (trombocyty) • protrombinový čas (PT) • aktiv.parc. tromboplastinový čas (aPTT) • (trombinový čas - TT) Laboratorní diagnostika •Specifické testy: •Testy prokoagulační aktivity •EGT, F1+2, FPA, FM, TAT, DD •Testy fibrinolytické aktivity •DD, FDP, plazmin, PAP •Testy konzumpce inhibitorů •ATIII, PC, α-2-antiplazmin, PS, TAT, PAP •Testy orgánového poškození •kreatinin, JT, pH, pAO2, LD ISTH: overt DIC diagnostický skórovací systém •podmínkou je možné vyvolávající onemocnění • •trombocyty(109/l) > 100 = 0 50-100 = 1 < 50 = 2 •mark. fibrinu (DD,FDP) neg. = 0 slabě = 2 silně = 3 •prodloužení PT o < 3 s = 0 3-6 s = 1 > 6 s = 2 •fibrinogen (g/l) > 1 = 0 < 1 = 1 • •≥ 5 bodů = overt DIC • •ISTH: non-overt DIC diagnostický skórovací systém Konfirmační testy •pokles trombocytů a fibrinogenu •pokles ATIII •vzestup FDP a DD •vzestup schistocytů •zlepšení po heparinu •pokles plazminogenu •parakoagulační testy (orgánové selhání) –vzestup kreatininu, JT –pokles pH, pAO2 Léčba DIC • identifikace a léčba základní choroby • substituce: –koagulačních faktorů (ČZP) •PT i aPTT > 1,5 R –trombocytů •< 20 x 109/l nebo vyšších (50-80) a krvácivých projevech –inhibitorů koagulace (ATIII < 65%, sepse (a)PC) • heparin (LMWH) v profylakt. dávce –po zástavě krvácení • ostatní (antifibrinolytika při výrazné fibrinolýze) „DIC-like syndrom“ •MAHA –TTP –HUS –HELLP •HIT/T •Kavernózní hemangiom •APS (především v katastrofické formě) ŽOK - život ohrožující krvácení •Ztráta: –objemu krve za 24 hod –½ objemu krve za 3 hod –150 ml/min –lokalizace ohrožující životní funkce – CNS •ČZP (FFP) 15 ml/kg •Trombocyty > 50 x 109/l, u traumat > 1009/l •Fibrinogen > 1-1,5 g/l •rFVIIa 90-120 mg/kg (á 2-4 hod) –Fibrinogen > 0,5 g/l - trombocyty > 50 x 109/l –Hb > 60 g/l - pH > 7,2 –normotermie – •