Lékařská mikrobiologie pro ZDRL Týden 6: Antibiotika I (úvod, přehled) Upraveno podle Ondřeje Zahradníčka Možnosti „boje“ s mikroby •Dekontaminační metody – hrubé fyzikální a chemické vlivy, působení vně organismu •Podpora obranyschopnosti –Imunizace – využívá přirozených mechanismů makroorganismu –probiotika, prebiotika –životní styl •Antimikrobiální látky – jemné, cílené působení uvnitř organismu s cílem maximálního zásahu mikroba a minimálního vlivu na makroorganismus Ještě dekontaminace, nebo už antimikrobiální látka? •Hranice mezi dekontaminačními metodami a antimikrobiálními látkami je neostrá. •Zpravidla se za dekontaminaci ještě považuje působení na neporušenou kůži. •Aplikace do rány už znamená užití antimikrobiální látky (antiseptika) •Důsledky i legislativní: dekontaminační prostředky schvaluje hlavní hygienik (dnes už spíše jen požadavky na ně kladené), antimikrobiální látky jako ostatní léky SÚKL •Reálně ovšem existuje řada látek používaných jako antiseptika i jako desinfekční prostředky • Druhy antimikrobiálních látek •Látky působící celkově: –Antiparazitární látky proti parazitům –Antimykotika proti kvasinkám a vláknitým houbám –Antivirotika proti virům –Antituberkulotika proti mykobakteriím –Antibiotika (ATB) proti bakteriím (přírodního původu) –Antibakteriální chemoterapeutika také proti bakteriím, ale syntetická –V poslední době se stírají rozdíly mezi posledními dvěma •Antiseptika - látky působící lokálně – dezinfekce povrchu těla včetně ran •Lokálně působící antibiotika – pro místní aplikaci na povrchy těla, včetně ran., p. o. ATB nevstřebávající se z GIT Historie •Chemoterapeutika –1909 P. Ehrlich – salvarsan –1932 E. Domagk prontosil – sulfonamidy •Antibiotika –1871 – popsán antagonismus mezi Penicillium a bakteriemi –1898 Honla, Bukovský – antimikrobiální účinky extraktu z P. aeruginosa –1896 – E. Duchesne využití extraktu z kultury Penicillium –1928-1929 – A. Fleming objevil penicilin –1939 H. W. Florey a E. B. Chain izolují penicilin z P. notatum –1941 – 1. použití, do praxe na konci 2. sv. války Antibiotika •Selektivní, netoxická, dostupná •Dělení ATB –typ účinku •baktericidní × bakteriostatická –mechanismus účinku •viz níže –spektrum účinku •širokospektrá × s úzkým spektrem •Názvy antibiotik –1× chemický, 1× generický, n× firemní Působení určitých vlivů na mikroby I •Při působení vlivu jako je pH má osa působení horní i dolní extrém Osa působícího faktoru Osa působícího faktoru Při působení antimikrobiálních látek má logický smysl pouze pravá polovina osy Působení vlivů na mikroby II •Při dekontaminaci trváme na usmrcení mikrobů (mikrobicidní efekt) •Při užití antimikrobiálních látek můžeme počítat se spoluprací pacientovy imunity, proto obvykle stačí i mikrobistatický (inhibiční) účinek •Toto však neplatí u akutních stavů či imunokompromitovaných pacientů, kde se snažíme o mikrobicidní působení vždy • MIC, MBC, MBIC, MBEC •MIC – minimální inhibiční koncentrace je pojem, který se u antibiotik používá pro označení meze růstu (množení) mikroba •MBC – minimální baktericidní koncentrace se používá pro mez přežití bakterie. U virů by se použil pojem „minimální virucidní“ a podobně. •MBIC, MBEC – minimální biofilm inhibující/eradikující koncentrace, nové pojmy reflektující růst bakterií ve formě biofilmu • Primárně baktericidní a primárně bakteriostatická atb •Primárně baktericidní jsou ATB, kde MIC a MBC jsou si téměř rovny •Primárně bakteriostatická jsou ATB, u kterých se využívá hodnoty nad MIC, ale nikoli nad MBC • •Primárně bakteriostatická antibiotika lze použít jen tam, kde „nespěcháme“, tj. ne u akutních pacientů, jejichž život je bezprostředně ohrožen Primárně baktericidní a primárně bakteriostatická ATB Baktericidní a bakteriostatická Primárně bakteriostatická MIC <<< MBC, počítá se s imunitním systémem Mechanismy působení antibiotik •Na buněčnou stěnu (baktericidní) –Betalaktamová antibiotika –Glykopeptidová antibiotika (částečně) •Na cytoplasmatickou membránu (baktericidní) –polypeptidy - polymyxin •Na nukleovou kyselinu (baktericidní) –chinolony, ansamyciny - rifampicin •Na proteosyntézu: aminoglykosidy (baktericidní); makrolidy, tetracykliny, linkosamidy, amfenikoly (bakteriostatické) •Na metabolismus (bakteriostatické) –sulfonamidy, trimethoprim Betalaktamová antibiotika •Mají ve struktuře tzv. betalaktamový kruh • působí na buněčnou stěnu • • • •Jsou baktericidní, působí však jen na rostoucí bakterie, které si budují stěnu •Jsou téměř netoxické (lidské buňky stěnu nemají), ale mohou alergizovat •Patří sem: –Peniciliny (deriváty kyseliny penicilanové) –Cefalosporiny (deriváty kys. cefalosporanové) –Monobaktamy –Karbapenemy • 400px-Penicillin_core Soubor:Synthetic Production of Penicillin TR1468 crop.jpg https://cs.wikipedia.org Různé formy „klasického“ (Flemingova) penicilinu •Parenterální (injekční) formy (acidolabilní) –Benzylpenicilin (G-penicilin), nitrožilní. Lékem volby u řady infekcí (viz dále). –Prokain-benzylpenicilin, nitrosvalový. Hůře se drží hladina v krvi – nepomůže ani zvýšení dávky –Benzatin-benzylpenicilin (Pendepon), nitrosvalový měl by se používat pouze na streptokoky a treponemata •Perorální (ústy podávané) formy (acidostabilní) –Fenoxymetylpenicilin (V-penicilin, Ospen). Lékem volby u angíny, v sekvenční léčbě* po G-penicilinu aj. –Penamecilin • *Sekvenční léčba je postup, kde se začne injekčním antibiotikem a pokračuje se perorálním. Perorální peniciliny – V penicilin… Ospen V-penicilin Penclen … a penamecilin Pencid V-penidilin Kde je G penicilin lékem volby (jen pro ilustraci!) •Meningitida a sepse způsobená meningokoky, pneumokoky a streptokoky. •Pneumokoková pneumonie. •Endokarditida způsobená viridujícími streptokoky. •Těžké streptokokové a klostridiové infekce měkkých tkání •Anaerobní infekce vyvolané nesporulujícími anaeroby (s výjimkou Bacteroides fragilis), např. aspirační pneumonie a plicní absces •Aktinomykóza •Anthrax, diftérie, červenka •Neurosyfilis, kongenitální syfilis Podle Konsensu používání antibiotik subkomise pro antibiotickou politiku ČLS JEP Depotní formy penicilinu (po podání se dlouho udržuje v organismu určitá hladina) •Depotní formy penicilinu pro dlouhodobou léčbu Penbene Protistafylokokové peniciliny -spektrum rozšířené o stafylokoky, ale ne o jiné bakterie •Methicilin – užívá se v některých jiných zemích. Pro nás je významný tím, že figuruje ve zkratce MRSA (u nás by byla příhodnější zkratka ORSA – oxacilin rezistentní S. aureus) – rezistentní ke všem β-laktamům • •Oxacilin – indikován pouze u stafylokokových infekcí a u smíšených infekcí stafylokokovo-streptokokových a stafylokokovo-pneumokokových. Zato v případě stafylokoků by se měl používat u nealergických pacientů striktně, nenahrazovat makrolidy, na které velice vzrůstá počet rezistencí. Oxacilin Ampicilin a amoxicilin •Rozšíření účinku na některé gramnegativní bakterie, enterokoky a další bakterie • •Ampicilin je užitečný hlavně v injekční formě, perorální se příliš nedoporučuje (místo něj raději amoxicilin) • •Amoxicilin je doporučován například k léčbě zánětů středního ucha a vedlejších dutin nosních (neboli paranasálních dutin), a to i v případě, že neznáme původce –obvyklí původci jsou na něj citliví • Amoclen Problém: betalaktamázy •Řada bakterií produkuje různé typy betalaktamáz, ať už primárně (tj. vždycky) nebo sekundárně (tj. jen některé kmeny). V takovém případě např. amoxicilin nemusí být účinný. •Možným řešením je spolu s antibiotikem podat tzv. inhibitor β-laktamázy, který zajistí účinnost amoxicilinu (či jiného antibiotika) i za těchto okolností. Inhibitory betalaktamáz – 1 Působíme-li samotným antibiotikem, je inaktivováno bakteriální betalaktamázou. amoxicilin Pes „Bela“ (betalaktamáza) Má-li však laktamáza na výběr atraktivnější substrát, zvolí si ho, a antibiotikum pak může nerušeně působit. Inhibitory betalaktamáz – 2 ko-amoxicilin Ko-ampicilin a ko-amoxicilin •Ko-ampicilin (někdy psáno jako co-ampicilin) je označení ampicilinu se sulbaktamem, známé např. pod firemním názvem Unasyn •Ko-amoxicilin je označení amoxicilinu s kyselinou klavulanovou, známé např. jako Augmentin, Amoksiklav apod. •Neměly by se používat tam, kde stačí např. samotný amoxicilin, povzbuzují bakterie k tvorbě β-laktamáz. U rezistentních bakterií jsou ale užitečné. • Amoksiklav 600 Amoksiklav 625 Amoksiklav forte Amoksiklav Augmentin 625 Augmentin inj Augmentin Piperacilin a tikarcilin •širší spektrum zejména na gramnegativní nefermentující tyčinky zejména pseudomonády. •Nejsou však účinné proti enterobakteriím, které produkují širokospektré betalaktamázy •Lékem volby jsou právě u pseudomonádových infekcí a infekcí dalšími gramnegativními nefermentujícími tyčinkami •Používají se také kombinace s inhibitory β-laktamázy piperacilin-tazobaktam •Ticarcilin - nedostupný v ČR • Ostatní antibiotika odvozená od penicilinu •Temocilin – úzké spektrum: G-(enterobakterie vč. ESBL a AmpC, neisserie, hemofily). Neúčinkuje na G+, pseudomonády a anaeroby. •Mecilinam – spektrum: enterobakterie (vč. ESBL a AmpC), Neisseria gonorrhoeae Cefalosporiny 1 •Jsou částečně příbuzné penicilinům •Zkřížené alergie peniciliny × cefalosporiny méně časté než např. mezi peniciliny navzájem. V případě nutnosti lze při alergii na peniciliny za kontroly stavu použít cefalosporiny a naopak •Některé rezistence jsou společné, jiné se týkají pouze penicilinů, pouze cefalosporinů, nebo pouze některých preparátů •Většinou se oproti penicilinům více vylučují močí, hodí se proto lépe u cystitid (včetně stafylokokových, místo oxacilinu) • 220px-Cephalosporin_core_structure Cefalosporiny 2 •Všechny enterokoky a listerie jsou rezistentní na všechny cefalosporiny – přitom peniciliny jsou na tyto bakterie účinné (klasický penicilin jen částečně) •Někdy se zvlášť vyčleňují tzv. cefamyciny – sem patří cefoxitin, popř. cefotetan. Vyznačují se lepším působením na anaerobní bakterie. •Cefamyciny se používají i v diagnostice, např. při ověření kmene MRSA, jde-li o skutečný kmen MRSA, nebo jen kmen s hyperprodukcí stafylokokové betalaktamázy • Cefalosporiny 3 •I. generace: účinné zejména na G+ bakterie, ale i na některé enterobakterie (E. coli, klebsiely). –cefazolin •II. generace: G+, lepší účinnost na G- bakterie, ale některé (enterobaktery, serratie, Proteus vulgaris aj.) jsou na I. i II. generaci primárně rezistentní –cefuroxim •III. generace: mnohem lepší účinnost na enterobakterie a u některých i na G- nefermentující tyčinky včetně pseudomonád. Bohužel jsou výraznými selektory betalaktamáz! G+ bakterie stafylokoky a streptokoky jsou na ně méně citlivé –cefotaxim, ceftriaxon –Protipseudomonádové •ceftazidim (FORTUM) + avibaktam (ZAVICEFTA) více na G- i na Ps. aeruginosa (pro těžké NI) méně na G+ •Cefoperazon (CEFOBID)+ sulbaktam (SULPERAZON) působí zejména na G-i Ps. aeruginosa. •Průnik do jater a žluči-ceftolozan/tazobaktam Ps. aeruginosa včetně kmenů s porinovou rezistencí. • Cefalosporiny •IV. generace: účinnost i na producenty některých betalaktamáz (tzv. AmpC), obecně ještě lepší účinnost na G- bakterie než III. generace –cefepim, cefpirom • •V. generace: účinné na MRSA a pneumokoky rezitentní k PNC –ceftarolin Cefalosporiny – ukázky 1. a 2. generace Cefaclen Cefaclor Suprax cefixim Duracef cefadroxil Biodroxil cefadroxil Zinacef 3. generace Cefoperazone Cefobid Cefotaxim Ceftax Ceftriaxon Fortum Další betalaktamová ATB •Monobaktamy – nejvýznamnějším zástupcem je aztreonam (AZACTAM). G- bakterie včetně pseudomonád. Neúčinkují na G+. V ČR je registrována jen inhalační forma •Karbapenemy – ertapenem (Invanz), imipenem (TIENAM) a meropenem (MERONEM) – na pseudomonády a producenty širokospektrých betalaktamáz (AmpC, ESBL) Azactam Tienam Glykopeptidová antibiotika •Působí na syntézu buněčné stěny, nejsou však příbuzná s betalaktamy. Účinkují jen na G+ bakterie i anaerobní. •Používají se jako rezervní k léčbě infekcí způsobených G+ bakteriemi rezistentními n abeta-laktamy, u MRSA, enterococcus faecium, C. difficile •Patří sem vankomycin (EDICIN) a méně toxický, ale dražší teikoplanin (TARGOCID) •nefrotoxické, ototoxické •monitoring plazmatické hladiny •VRE (vankomycin rezistentní • enterokoky) Targocid Polypeptidová antibiotika •Působí na cytoplasmatickou membránu •Jsou vysoce toxická: ototoxická (= sluch), nefrotoxická (= ledviny) •Polymyxin B se používá jen lokálně (např. součást ušních kapek Otosporin), toxicita •Polymyxin E – kolistin se ve výjimečných případech, užívá celkově, infekce G- bakteriemi •Působí i na nerostoucí bakterie •Rezistentní jsou všechny G+ bakterie a Proteus, Providentia, Morganella a Serratia •Bacitracin G+ bakterie vč. MRSA – pouze lokálně v kombinaci s neomycinem – tj. aminoglykosid (Framykoin, Pamycon) N N N N N Chinolonová chemoterapeutika I •Působí na nukleové kyseliny (inhibice gyrázy) •Od 2. generace jsou baktericidní •G- bakterie – pseudomonády, intracelulární bakterie (mykobakteria, legionely, chlamydie, mykoplazmata, rickettsie), aneroby •Nepodávat do 15 let (růstové chrupavky!!!) •I. generace (kyselina oxolinová) a II. generace (norfloxacin – NOLICIN) jen pro močové infekce •Hodně používaná III. generace – ofloxacin (TARIVID), ciprofloxacin (CIPLOX), pefloxacin (ABAKTAL) – i pro systémové infekce, levofloxacin Ciphin250 Ofloxin Nolicin Aminoglykosidy •Působí baktericidně v úvodu proteosyntézy arovněž působí na buněčnous těnu •Jsou ototoxické a nefrotoxické •Synergie s betalaktamy – snížení toxicity •G- bakterie (enterobakterie i kmeny produkující beta-laktamázy, pseudomonády, stafylokoky, vč. MRSA a na mykobakteria) •Streptomycin už jen antituberkulotikum. Užívá se gentamicin, netilmicin, amikacin •Neomycin s bacitracinem = framykoin (neomycin je příliš toxický, proto jen lokálně) • Štrosmajer Ukázky aminoglykosidů Gentamicin 80 mg Netilimicin Netromycine Amikacin Amikin 500 mg Aminkacin Amikin 1 g Makrolidy, linkosamidy, tetracykliny, amfenikoly •Působí na proteosyntézu, avšak nikoli na její počáteční fázi. Všechny jsou bakteriostatické •Nehodí se k léčbě akutních závažných infekcí - sepse, meningitidy, akutní pneumonie nebo epiglotitidy • •Makrolidy a linkosamidy jsou vhodné jen pro G+ bakterie, G- jen některé jako jsou hemofily a některé G- anaeroby) •Tetracykliny a amfenikoly mají široké spektrum •Tetracykliny a amfenikoly patří k starším antibiotikům, dnes se pro toxicitu užívají spíše méně. Naopak makrolidy se dnes až nadužívají. • Makrolidy (a azalidy) •Mají dobrý průnik do tkání, jsou netoxické •Širokospektré – G+ bakterie (stafylokoky, streptokoky, pneumokoky), G+ anaeroby G- (gonokoky, kampylobalter, helikobakter), mykoplazmata, legionely, chlamydie; prvoci (entamoeba, lamblia) • •I. generace: erythromycin, v praxi se užívá dnes už poměrně málo –nežádoucí účinky nauzea a zvracení •II. generace: roxithromycin (RULID); josamycin (WILPRAFEN) a spiramycin se příliš nepoužívají •III. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED). • Azithromycin se někdy vyčleňuje do zvláštní skupiny tzv. azalidů. Od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem • Tetracyklinová antibiotika •široké spektrum účinku, působí bakteriostaticky –(korynebacteria, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis, francisela, Pasteurella, vibrio, spirochéty, mycoplasmata, chlamydia), u neterobakterií jsou poměrně časté sekundární rezistence •sekundární rezistence •Nesmějí se podávat dětem do deseti let (ovlivňují vývoj zubů) •Používají se dnes méně než dříve, ale občas jsou stále nenahraditelné (u některých atypických pneumonií, některých gynekologických infekcí apod.) •Spíše než klasický tetracyklin se dnes používá doxycyklin (Deoxymykoin) • File:Tetracycline structure.svg Tetracyklinová antibiotika •Vzdáleně příbuzná jsou nová glycylcyklinová antibiotika. Preparát tigecyklin je širokospektrý a působí na stejné spektrum mikrobů jako tetracykliny a dále na stafylokoky, streptokoky, enterokoky (i na ty rezistentní k beta-laktamům, korynebakteria, E.coli, citrobakter, H. influenzae, M. catarhalis, anaeroby • Linkosamidy •G+ bakterie (stafylokoky, streptokoky), smíšené a anaerobní infekce •Používá se linkomycin (LINCOCIN) a klindamycin (DALACIN C) •Rezervní antibiotika určená zejména pro použití v ortopedii a chirurgii •Velmi dobrý účinek na většinu anaerobů •Výjimkou je Clostridium difficile – riziko pseudomembranosní enterokolitidy • Chloramfenikol (amfenikoly) •Široké spektrum G+ i G- bakterie (anaeroby, mykoplazmata, chlamydie, rickettsie) a nepříbuznost s jinými antibiotiky je jeho výhodou • •Má vynikající průnik do tkání i do likvoru •Avšak: je výrazně hematotoxický (= ovlivnění krvetvorby), transplantace kostní dřeně •V humánní klinické praxi se používá pouze chloramfenikol, ostatní amfenikoly se používaly ve veterinární medicíně •Zůstává jako rezerva, kdyby jiné možnosti selhávaly • •Nesmí se užívat v těhotenství, v novorozeneckém věku • Makrolidy a tetracykliny: kdy ano, kdy ne •U onemocnění způsobených mykoplasmaty, chlamydiemi, helikobakterem, brucellou apod. jsou lékem volby. (Mykoplasmata nemají buněčnou stěnu à betalaktamová antibiotika na ně neplatí •U angíny či zánětu středního ucha pouze tam, kde je pacient alergický na lék volby (penicilin, amoxicilin) • Ukázky makrolidů a linkosamidů Erythrocin i v Rulid-150mg-10-tablets_TH Azithrox 250 02 Sumamed forte Linkomycin Neloren Klindamycin Klimicin 10 krát 2 ml Tetracykliny a amfenikoly – ukázky Doxycyklin Deoxymykoin Minocyclin Chloramphenicol%20Capsules_(MATER) Doxycyklin Doxyhexal Analoga kyseliny listové •Sulfonamidy •Jsou podobné kyselině para-aminobenzoové, která je výchozím substrátem pro syntézu kyseliny listové •Působí bakteriostaticky na G+ i G- bakterie a na Toxoplasma gondii a Pneumocystis jirovecii •Nejběžnější je sulfametoxazol v kombinaci s pyrimidinovým chemoterapeutikem trimetoprimem = ko-trimoxazol, k léčbě pneumocystové pneumonie, nokardiózy a infekce způsobené Stenotrophomonas maltophilia •Běžně se používá k léčbě močových infekcí, ale lze jej použít i k léčbě některých respiračních infekcí • Nitrofurany •Nitrofurantoin •Působí na proteosyntézu. Je bakteriostatický. Má poměrně široké spektrum: na G+ koky, enterobakterie •Používá se na záněty močového měchýře, protože po podání dosáhne dostatečných koncentrací pouze v moči •Příbuzný nifuratel se používá lokálně v gynekologii (součást kombinovaného přípravku Macmiror Complex) •Nitrofurantoin je poměrně levný •Barví na žluto jednak moč, jednak i agar při provádění testu citlivosti • Nitroimidazoly •Působí na syntézu nukleových kyselin, jsou baktericidní •Působí na striktní anaeroby a na prvoky (trichomonády, giardie, a améby - E. histolytica) •Používá se metronidazol (KLION, ENTIZOL, EFLORAN) a ornidazol (AVRAZOR, TIBERAL) • Ukázky ko-trimoxazolu a nitroimidazolů Septrin Primotren Septrin Bismoral Ornidazol Avrazor Metronidazol s mikonazolem Klion D Rifamyciny •Širokospektrá baktericidní antibiotika •Působí na syntézu bílkovin blokují přepis z DNA do mRNA •Snadný vznik rezistence •Měla by být vyhrazena k léčbě tuberkulózy a mykobakterióz •Rifampicin • Další skupiny antibakteriálních látek •Linezolid –protistafylokokové antibiotikum (oxazolidinové) –inhibitor proteosyntézy, bakteriostatický –streptokoky, enterokoky, MRSA •Streptograminy –proteosyntéza –Quinupristin/dalfopristin – kombinace dvou streptograminových antibiotik – působí baktericidně –G+ bakterie –rezervní antibiotikum (VRE, MRSA) • 13 antibiotic-bacteria-4010 Hezký zbytek dne! http://medicineworld.org/news/news-archives/health-news/1243577370-Sep-28-2006.html