MUNI MED Patofyziologie endokrinního systému Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU Endokrinní žlázy člověka orgány určeny pro tvorbu hormonů v různých částech těla, různý původ bez speciálních vývodů na povrch - produkty do krve endokrinní signalizace produkty = hormony (chemický posel) - krví* k cílovým buňkám -receptor, působení vzdálené, v minutách Blood vessel o 9 o O / Hormone secretion into blood by endocrine gland Distant target cells med UNI Endokrinní žlázy člověka (a) Endocrine signaling (b) Paracrine signaling into blood by endocrine gland Distant target cells Secretory cell Adjacent target cell (c) Autocrine signaling Target sites on same cell Key: (d) Signaling by plasma membrane-attached proteins ■ Extracellular signal Receptor Membrane-attached signal Signaling cell Adjacent target eel Endokrinní žlázy člověka Hormony podle způsobu účinku: • regulační hormony (hypotalamus, hypofýza, -tropní h.) • hormony s přímím účinkem na tkáně a orgány (kt. nejsou endokrinní) • tkáňové hormony (difusní endokrinní systém): o ledviny - erytropoetin, renin o GIT - gastrin, sekretin o tuková tkáň - leptin, resistin, adiponektin o játra - insulin-like growth factor (IGF-1) o srdce - atriální natriuretický peptid (ANP) 11 U N 1 med Endokrinní žlázy člověka Mechanismus účinku hormonů: • hormony cirkulují ve velmi malých koncentracích (109—1015 mol/l) dostatečný efekt je docílen jinak: • specifické receptory na cílových bb. > membránové = povrchové aktivace enzymů a ostatních molekul = akutní účinek > intracelulární ovlivnění genové exprese = pozdní účinek M U N I med Mechanizmus vzniku endokrinopatií Mechanizmus vzniku endokrinopatií: 1) deficit hormonu (destrukce žlázy, porucha syntézy) a) hereditární - genetický defekt, mutace b) získaný - infekce, infarkt, komprese tumorem, autoimunita 2) nadbytek hormonu a) autotopická sekrece (ve žláze - tumor, imunita, hypersenzitivita) b) ektopická sekrece (mimo žlázu - tumor) 3) rezistence k hormonu (abnormální hormon, protilátky vůči hormonu, nebo receptoru, defekt receptoru, post-receptorový defekt) M U N I med Endokrinní žlázy člověka MUNI med A) Hypotalamus B) Hypofýza NI med A) Hypotalamus B) Hypofýza C) Štítná žláza Mikroskopická stavba: • folikul, folikulární buňky -> tyreoglobulin • koloid H 6 0 parafolikulární buňky -> kalcitonin AŠ .A::\ JÁ .v v£___'JÍ ' i ...» ■--••» .*>;•>* «*'• • V Colloid Vf\ Follicular cells secrete thyroid hormone. ThyroKJ lolbcie C ceils secrete calcitonin. Colio.d .1» a glycoprotein H-C-H i H00C^NH2 H Tyrosine 1 i r1 1 ó1 H-C-H H-C-H i i HOOC-'^NHZ H00C^NH2 H H Thyroxine (T4) Triiodolhyronine (T3) Capillary Capsule of connective tissue C) Štítná žláza Syntéza a sekrece hormonů štítné žlázy: a) 3, 5, 3 -trijodtyronin (T3) b) 3, 5, 3', 5-tetrajodtyronin = tyroxin (T4) • prekurzorem je tyreoglobulin - jodace tyrozinových zbytků C) Štítná žláza Syntéza a sekrece hormonu štítné žlázy: a) 3, 5, 3 -trijodtyronin (T3) b) 3, 5, 3', 5-tetrajodtyronin = tyroxin (T4) • prekurzorem je tyreoglobulin - jodace tyrozinových zbytků • jodid (dieta) —► sodium-iodidový symport —► koloid —► jod • tyreoperoxidáza v koloidu —► MIT, DIT, T3, T4 —► folikulární bb C) Štítná žláza Syntéza a sekrece hormonu štítné žlázy: a) 3, 5, 3 -trijodtyronin (T3) b) 3, 5, 3', 5-tetrajodtyronin = tyroxin (T4) • prekurzorem je tyreoglobulin - jodace tyrozinových zbytků • jodid —► sodium-iodidový symport —► koloid —► jod • tyreoperoxidáza v koloidu —► MIT, DIT, T3, T4 —► folikulární bb C) Štítná žláza Syntéza a sekrece hormonu štítné žlázy: a) 3, 5, 3 -trijodtyronin (T3) b) 3, 5, 3', 5-tetrajodtyronin = tyroxin (T4) • prekurzorem je tyreoglobulin - jodace tyrozinových zbytků • jodid —► sodium-iodidový symport —► koloid —► jod • tyreoperoxidáza v koloidu —► MIT, DIT, T3, T4 —► folikulární bb dit^-v jvit C) Štítná žláza Syntéza a sekrece hormonu štítné žlázy: a) 3, 5, 3 -trijodtyronin (T3) b) 3, 5, 3', 5-tetrajodtyronin = tyroxin (T4) • prekurzorem je tyreoglobulin - jodace tyrozinových zbytků • jodid —► sodium-iodidový symport —► koloid —► jod • tyreoperoxidáza v koloidu —► MIT, DIT, T3, T4 —► folikulární bb C) Štítná žláza Syntéza a sekrece hormonu štítné žlázy: a) 3, 5, 3 -trijodtyronin (T3) b) 3, 5, 3', 5-tetrajodtyronin = tyroxin (T4) • prekurzorem je tyreoglobulin - jodace tyrozinových zbytků • jodid —► sodium-iodidový symport —► koloid —► jod • tyreoperoxidáza v koloidu —► MIT, DIT, T3, T4 —► folikulární bb C) Štítná žláza Syntéza a sekrece hormonu štítné žlázy: a) 3, 5, 3 -trijodtyronin (T3) b) 3, 5, 3', 5-tetrajodtyronin = tyroxin (T4) • prekurzorem je tyreoglobulin - jodace tyrozinových zbytků • jodid —► sodium-iodidový symport —► koloid —► jod • tyreoperoxidáza v koloidu —► MIT, DIT, T3, T4 —► folikulární bb Thyroxine (T4) Triiodothyronine (T 3) C) Štítná žláza Regulace: • hlavní podnět: TSH transport jódu, jodace, sekrece • up-stream TRH z hypotalamu • v krvi T4:T3 = 20:1 • prohormon T4 —> monodejodázou T3 rT3 • T4,T3,rT3 UNI ed C) Štítná žláza Účinky hormonů štítné žlázy: > vývoj: • zásadní efekt na terminálni stadium diferenciace mozku • v těhotenství jsou zvýšeny nároky na št. žlázu > růst > metabolizmus - tukový, sacharidový a proteinový, t produkce tepla > ostatní efekty • kardiovaskulární, CNS, reprodukce M U N I med C) Štítná žláza Kalcitonin: > produkován parafolikulárními buňkami (C-buňkami) > antaqonista parathormonu > účinky: • oběh: i hladinu Ca a P v krvi (přesouvá ho do kosti) • kost: zadržuje Ca+ a P, inhibice osteoklastů • ledvina: [ zpětnou resorpci Ca+ aP = | vylučování > zvýšená hladina bez projevů M U N I med Endokrinopatie štítné žlázy • poruchy štítné žlázy jsou vůbec nejčastějšími endokrinopatiemi !!!! > primární • postižení štítné žlázy > sekundární • postižení hypofýzy > terciární • postižení hypotalamu o sekundární + terciární = centrální MU NI med Endokrinopatie štítné žlázy A. funkční klasifikace > hyperthyroidismus • toxická difuzní struma / toxická nodulární struma • thyroiditis • primární nebo metastatický folikulární karcinom • TSH produkující tumor hypofýzy > hypothyroidismus • hypotalamický nebo hypofýzami insuficience • autoimunní thyroiditis - Hashimotova nemoc B. morfologická klasifikace > struma - zvětšení štítné žlázy, ale různě funkční!! M U N I med Struma = abnormální zvětšení štítné žlázy, spojeno s: a) normální produkcí hormonů = netoxická (euthyroidní) pnciny: • endemická důsledek deficitu jodu v dietě (vnitrozemní oblasti) • sporadická "strumigeny" v potravě (např. kapusta, sója, ořechy, špenát, ředkev) b) hyperfunkcí = toxická (vede k hyperthyroidismu, thyreotoxikóze) c) deficitem hormonů (hypothyroidismus) 11 U N 1 struma tedy značí problém, ale neříká jaký med Hypotyreóza • nízké hladiny T4 a T3 —► léčba = substituce tyroxinu • zvýšená hladina TSH • 2—5 % populace, u žen středního věku až 20 % • projevy: MU NI med Hypotyreóza o snížen bazálni metabolizmus, váhový přírůstek o mírné snížení tělesné teploty, zimomřivost, spavost, únava o ledviny - j GFR o dýchání - j odpověď na hypoxii o abnorm. vývoj synapsí, poruchy myelinizace, mentální retardace o trávicí systém - j, motilita, zácpa o kůže - suchá a chladná o f cholesterol a lipidy o zhrubnutí hlasu o děti - zpomalení růstu kostí, jprodukce růstového hormonu M U N I pro jeho syntézu je nutný T3 a T4 med Kretenismus • vývojová porucha - hypotyreóza u plodu, kojenců a malých dětí • vzniká v důsledku vrozeného deficitu hormonů štítné žlázy prenatální deficit T3 (např nedostatečný jód ve stravě matky) včasná léčba substitucí T4 nebo jódu - obnovení vývoje endemický v ČR vymizel ve 20.letech 20.století (I v soli a kojen stravě) • hlavně v oblastech s deficitem jodu o narušený vývoj CNS - mentální retardace o porušený vývoj kostí - poruchy růstu o hluchota, svalová ztuhlost, problémy s motorikou MUNI med Hypertyreóza • t T3 a T4, i TSH t hladiny díky hyperfunkci žlázy • poměrně častá (1 %) a) primární - postižení štítné žlázy - nejčastější b) sekundární - postižení hypofýzy - vzácná • projevy: MU NI med Hypertyreóza o t bazálni metabolizmus, | spotřeba kyslíku, intolerance tepla o kardiovaskulárni systém -1 srdeční výdej o dýchací systém - j vitálni kapacita o nervosvalové projevy, tachykardie, nespavost, pocení, hubnutí o GIT - f motilita, až hyperfagie, průjmy o kost -1 aktivita osteoklastů, osteoporóza o kůže - teplá, vlhká o aktivace glykogenolýzy a lipolýzy - [ zásob glykogenu a tuk.tkáně o aktivace proteokatabolismu o zvýšený chvějící se hlas M U N I med Graves-Basedowova nemoc • 85 % všech hypertyreóz • autoimunitní onemocnění o protilátky proti TSH receptoru —► aktivace o t produkce hormonů š.z. = hypertyreóza o endokrinní dermatopatie o endokrinní orbitopatie protilátky taky v retrobulbárním prostoru příznakem je exoftalmus (zvýšeny tlak tlačí bulbus dopředu, ven z orbity —► neschopnost dovřít víčka = lagoftalmus) 11 U N 1 med D) Příštítná tělíska parathormon: > antaqonista kalcitoninu > účinky: • oběh: f hladinu Ca+ v krvi • kost: aktivuje osteoklasty (odbourávání kostí) • ledvina: [ vylučování Ca+ a | vylučování P • střevo: | vstřebávání Ca+ a P MU NI med Poruchy kalciofosfátového metabolismu o abnormální hladiny vápníku a/nebo fosforu - zahrnují poruchy vstřebávání, transportu, skladování a utilizace těchto minerálů o kalcemii udržuje: • vit. D • parathormon • kalcitonin * Ca je z 99 % uloženo v mineralizované kostní hmotě a 1 % je ve formě kalciových iontů součástí vnitřního prostředí Vitamin d Parathormon Kalcitonin ledviny 1 reabsorpci Ca2+ a fosfátů T resorpci Ca1+ a exkreci fosfátů, stimuluje produkci kalcitriolj 1 vylučování Ca2\ 1 vylučování fosfátů kost mineralizace kostí; vysoké hladiny naopak od vá p ň ují resorpce kostí (aktivace osteoklastů), kalcemie a fosfatemíe stoupá inhibice osteoklastů, ukládání Ca2+" do kostí střevo stimuluje resorpci Ca2"1" a fosfátů stimuluje produkci kalcitriolj stimuluje resorpci Ca2+ a fosfátů - MUNI med ZVYŠUJE RESORPCI VÁPNÍKU VE STŘEVĚ Hyperparatyreóza o t vyplavování Ca z kostí = řídnutí kostí o hyperkalcémie (> 2,6 mmol/l) o snížená motilita GIT, nauzea, zácpa, bolesti břicha o polyurie, polydipsie o svalová slabost, únava o poruchy paměti, deprese, poruchy vědomí, halucinace, kóma o hypertenze, tachykardie, změny na EKG o u novorozenců a kojenců - neprospívání, nechutenství, dehydratace, hypotonie, anemie o terapie - furosemid, kortikoidy, kalcitonin Hypoparatyreóza o nedostatek Ca v krvi = hypokalcémie (< 2,0 mmol/l) o zvýšená nervovo-svalová dráždivost —► křeče, tetanie o hyperfosfatémie o poruchy růstu vlasů a nehtů o ukládání kalcia do měkkých tkání —► katarakta, kalcifikace baz. ganglií o u novorozence - apnoe o terapie - Calcium gluconicum o pseudohypoparatyreóza = rezistence cílových orgánů k PTH M U N I med "Rachitída o rachitída z nedostatku vitaminu D (děti) / osteomalacie (dospělí) o vzniká při nedostatku vitaminu D a/nebo kalcia o Ca2+při dolní hranici, poté snížený, parathormon f, vitamin D j; 1. fáze: i kalcémie —► | parathormon —► normalizace kalcémie —► ] aktivita osteoklastů 2. fáze: resorpce kostí (parathormon+kalcitriol) —► klasické klinické príznaky rachitídy a typický RTG obraz na skeletu 3. fáze: vyčerpání zásob kalcitriolu, bez kterého PTH nedokáže odbourávat kost —► j kalcémie —► klinické príznaky hypokalcémie o léčba: vitamin D, při manifestní tetanii 10 % calcium gluconicum M U N I med E) Nadledviny Adrenal gland Kidney Adrenal cortex Adrenal medulla • I Zona glomerulosa Zona fasciculata Zona reticularis^ Connective tissue capsule mine rtikoidV rt\ko ■1HSD 17a-hydroxylase I 17,20 Lyase I 17f>HSD • 17-OH progesterone ■ Androstenedione ■ Testosterone 21-Hydroxylase 3f>HSD Progesterone — 21-Hydroxylase I Deoxycorticosterone 11p-Hydroxylase I Corticosterone 18-Hydroxylase j 18-OH corticosterone 18-Oxidase Aldosterone 11-Deoxycortisol 111l>Hydroxylase Estrone Aromatase 17ß-HSD J Aromatase Estradiol Cortisol UNI ed Ei) Kůra nadledvin kortizol - denní profil a regulace Adrenal cortex Immune^ system f > Liver f \ Muscle Function suppressed Gluco-neogenesis Protein catabolism Adipose tissue • Lipolysis I I Ei) Kůra nadledvin účinky kortizolu - mobilizace organizmu při stresové zátěži = hormon stresu • játra -1 jaterní glukoneogeneze a lipogeneze • kosterní sval -1 proteolýza, [ proteosyntéza, [ vychytávání glu • pankreas - [ sekrece inzulínu • tuková tkáň -1 lipolýza v subkutánní tuk. tkáni, [ vychytávání glu • GIT - i vstřebávání kalcia, [ tvorba žaludečního hlenu • imunitní systém - protizánětlivé účinky, [ cytokiny, [ počtu lymfocytů • oběhový systém -1 srdečního výdeje a periferní rezistence • ledviny -1 glom. filtrace, | retence Na • embryonální a neonatální vývoj - surfaktant a dozrávání plic M U N I med Ei) Kůra nadledvin mineralokortikoidy - aldosteron • hlavní regulátor natrémie, kalémie a objemu ECT • působí zejména v ledvinách • | resorpci Na+ a exkreci K+ • zadržování vody těle —► | KT • součást RAAS renin - angiotenzin - aldosteron systém Cholesterol P450SCC StAR protein 17u-hydroxy Pregnenolone 3p-HSD I 17u-hydroxy Progesterone ~ 21-Hydroxylase j Deoxycorticosterone 11{i-Hydroxylase j Corticosterone 18-Hydroxylase | rtit I 18-OH corticosterone 18-Oxidase Aldosterone Systém renin-angiotenzin-aldosteron P :í Plieni a renálni endotel; ACE i t t ■ ©: Angiotenzinogen Angiotenzin 1 Angi Pokles renálni perfuze (juxta* glomerulární aparát) © Renin i i Aktivita sympatiku ^ Tubu Id mi reabsorpce Na*CT a exkrece K+; Retence H30 A Kůra '(J) nad led viny Sekrece aidosteronu Na-. K -Cl ■ Vazokonstrikce arterioi; Vzestup 7K Ledvina Sekrece ADH Neurohypofyza . Sběrací kanálek: Absorpce HjO H,0- Legend . Sekrece cnjáriem . Stumulační signal Inhibiční signál ■ Reakce Aktivní transport Pasivní transport > Rétorice vody a soli. Stoupá celkový objem krve a také průtok glomerulárním aparátem. ■■Z 8 -i Eii) Dřeň nadledvin ii. dřeň nadledvin - katecholaminy > stimul: hypotalamus —► sympatikus • adrenalin = epinefrin - uplatňuje se při stresu o tsrdeční činnost, | průtok krve do svalů a srdce, bronchodilatace o t štěpení glykogenu a tuku (zdroj E), [ sekrece inzulínu 0H • noradrenalin = norepinefrin (podobný adrenalinu) ho. o inotropie = | svalovou kontrakci o dromotropie = | šíření vzruchu v převodním systému srdečním o chronotropie = | srdeční frekvence M U N I ed Poruchy funkce kůry nadledvin 1) hyperfunkce (hyperkortikalismus) • Cushingův syndrom • hyperaldosteronismus (Connův syndrom) • adrenální hyperandrogenismus 2) hypofunkce (hypokortikalismus) • periferní insuficience (Addisonův syndrom) • porucha produkce ACTH (hypopituitarismus) • enzymový defekt syntézy kortizolu MU NI med Cushingův syndrom etioloqie: a) primární • tumor kůry nadledvin, • ektopická produkce GC b) sekundární • ACTH-produkující nádor adenohypofýzy • CRH -produkující nádor hypotalamu • ektopická produkce ACTH (karcinom plic) • ektopická sekrece CRH 11 U N 1 > výsledkem je vždy zvýšená hladina glukokortikoidů med Cushingův syndrom Projevy: • změny tělesného habitu - centrální obezita, měsíčkovitý obličej, silný krk, tenké končetiny • svalová atrofie a slabost • strie, zpomalené hojení ran • T2DM - inzulínová rezistence, hyperinzulinémie • zvýšená nadprodukce nadledvinových androgenů • hirsutizmus, poruchy menstruace, neplodnost • arteriální hypertenze Hyperaldosteronizmus etioloqie: a) primární • unilaterální adenom (Connův syndrom) - 70%, benigní tumor • bilaterální adrenální hyperplazie b) sekundární • f ACTH nebo | RAAS c) terciární • snížené odbourávání aldosteronu (poločas odbourávání -20 min) jaterní onemocnění 11 U N 1 > výsledkem je vždy zvýšená hladina aldosteronu med Hyperaldosteronizmus Projevy: • retence sodíku = hypernatremie —► hypertenze • ztráty draslíku = hypokalemie —► únava, malátnost MUNI med Addisonova choroba hypofunkce - hypokortikalismus - etioloqie: a) sekundární = [ ACTH b) primární adrenokortikální insuficience projevy: autoimunitní destrukce zpočátku snížená tolerance stresu adrenální insuficience až při zničení cca. 90 % žlázy snížená produkce kortizolu, aldosteronu a adrenálních androgenů až těžký život ohrožující stav (tzv. Addisonská krize) symptomy: slabost, hypertenze, nauzea, průjem, zvracení, hypoglykemie, bolesti břicha, ztráta váhy med* F) Pankreas vychlípenina trávicí trubice endokrinní + exokrinní část Langerhansovy ostrůvky A Pwt#l vttn —i ß buňky > inzulín (j glykemii) a buňky > glukagon (| glykemii) 5 buňky > somatostatin (antagonista gastrinu) Duodenum nr u h I ed F) Pankreas > Inzulín • 4 glykemii, t glykogensyntézu, t glykolýzu, 4 glukoneogenezi • t syntézu bílkovin v kosterním svalstvu, stimuluje růst • t lipogenezi I T Signální peptid U MUNI PREPROINSULIN PROINSULIN INSULIN |\/| T n F) Pankreas Sekrece inzulinu + parasympatikus, acetylcholin + gastrin, + sekretin, + GIP, + cholecystokinin, + ketolátky, FFAs, AMK - adrenalin, - noradrenalin, - somatostatin, - galanin ATP-*ens**eK* channel UNI ed F) Pankreas působení inzulinu o glukosa o0 o Q I GLUT 4 glykogcn O i4 O^O O f V 6 "o pyruvot u r j i ed F) Pankreas > Glukagon • t glykemii, t glykogenolyzu, t glukoneogenezi • t vstup AMK do jater pro glukoneogenezi • t lipolyzu MUNI med Diabetes mellitus = hyperglykemie v důsledku absolutního či relativního deficitu inzulínu a) T1 DM (inzulin-dependentní diabetes mellitus) - autoimunitní destrukce b) T2DM (non-inzulin-dependentní diabetes mellitus) - inzulínová rezistence • pozdní komplikace diabetu • diagnostika: 1) náhodná koncentrace glukózy v plazmě > 11,1 mmol/l; 2) koncentrace glukózy v plazmě na lačno > 7,0 mmol/l; 3) orální glukózový toleranční test (oGTT) > 11,1 mmol/l. med Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU