Hormony hypothalamu a adenohypofýzy. Hypothalamus Ventrolaterální medula (srdce, žaludek) Amygdala (asociační oblasti neokortexu, čichový bulbus, hippokampální formace, podkorové struktury včetně mozkového kmene) Hipokampus (asociační oblasti neokortexu, thalamu, jader RF a dalších) Nucleus solitarius (viscerosensitivní informace – srdce, plíce, GIT, cévy – baro/chemoR) Locus coeruleus (prefrontální kortex, N. paragigantocellularis – integrace vnějších a autonomních stimulů – stres, panika) Orbitofrontální kortex (senzorické vjemy, reakce na odměnu/trest) Řízení tělesné teploty Neuroendokrinní řízení Apetitivní chování (hlad, žízeň, sexuální chování) Obranné reakce Autonomní nervový systém (modulace) Biorytmy a jejich řízení Lamina terminalis (krev a její složení) Chování Cirkumventrikulární orgány CC – corpus calosum OC – chiasma opticum ac – commisura anterior pc – commisura posterior AP – area postrema CP – choroidní plexus ME – eminentia mediana NH – neurohypofýza OVLT – organum vasculosum laminae terminalis PI – šišinka SCO – subkomisurální orgán SFO – subfornikální orgán Eminentia mediana -Aferentní senzorický orgán -Funkční spojení mezi hypothalamem a hypofýzou -Místo vstupu některých hormonů z cirkulace (fenestrace) – leptin -PŘEVOD HUMORÁLNÍ FAKTORY -HYPOTALAMICKÉ REGULAČNÍ NEURONY OVLT -Regulace autonomních procesů -Termoregulace -Osmolalita krve -Regulace sekrece GnRH stimulovaná estrogeny Subfornikální orgán -Homeostáza tělesných tekutin -Regulace krevního tlaku (R pro ANP a ATII) -Regulace sekrece oxytocinu Area postrema -Aference (n. vagus, n. glossopharyn-geus) -R pro GLP-1 a amylin -Chemosenzorické neurony s osmoR -„detekce“ přítomnosti toxinů -Koordinovaná regulace TK (R pro ATII, ADH, ANP) Subkomisurální orgán -Převážně neznámá funkce -R pro neuropeptidy a neurotransmitery -? Produkce somatostatinu -„vychytávání“ monoaminů z CSF - - Hypothalamo-hypofyzární osa Fyzikální a emoční stres Senzorické informace Imunitní systém hypothalamus GHRH GHIH GnIH GnRH CRH TRH PIH ADH Oxytocin adenohypofýza GH LH/FSH ACTH TSH PRL IGF-1 Estrogeny Progesteron Testosteron Aldosteron Kortizol Androgeny T3/T4 periferie CÍLOVÉ TKÁNĚ Anatomické a funkční spojení hypothalamu a hypofýzy SON – supraoptické jádro, PVH – paraventrikulární jádro, PeVH – periventrikulární jádro, Arc – arkuátní jádro, LHA – laterální hypothalamická oblast Adenohypofýza PRODUKCE HORMONŮ POD PŘÍMOU KONTROLOU HYPOTHALAMU -ACTH – adrenokortikotropní hormon -TSH – thyreotropin hormon -GH – růstový (somatotropní) hormon -PRL – prolaktin -LH – luteinizační hormon -FSH – folikuly stimulující hormon Buňky adehohypofýzy Zastoupení Hypothalamický hormon(y) Hormony adenohypofýzy Lokalizace Laktotropní Až 25 % dopamin prolaktin Celá AH Kortikotropní Cca 20 % CRH POMC – ACTH, b-LPH, a-MSH, b-end. Anteromediální region Thyreotropní Cca 5 % TRH TSH Anteromediální region Gonadotropní Až 15 % GnRH LH/FSH Posterolaterální region Somatotropní Cca 40 % GHRH/GHIH GH Posterolaterální region Osa GHRH/GHIH-GH-IGF Somatoliberin (GHRH, growth hormone-releasing hormone) Charakteristika -Dvě biologické formy (40/44 AMK) -Nucleus ventromedialis, nucleus arcuatus -Ektopická exprese (nádory) Hypothalamo-hypofyzární osa -Rychlá sekrece GH -Synergie s estrogeny, glukokortikoidy -Za přítomnosti GNHR a ghrelinu výrazná sekrece GH Další funkce a místa tvorby -Regulace spánku (SCN) -Orexigenní faktor -Hojení ran - kůže -Vaječníky, děloha -Placenta -Neznámý význam -Možný alternativní sestřih Klinický význam -Dnes bez klinického významu -GHRP Regulace sekrece -Stimulace sekrece -Ghrelin -Leptin -Galanin -GABA -a2-adrenergní a dopaminergní input - -Inhibice sekrece -CRH -b2-adrenergní input Somatostatin (GHIH, growth hormone–inhibiting hormone ) Charakteristika -SST-14 (CNS – periventrikulární jádra) a SST-28 (GIT) -Neurotransmiter – neuromodulátor -Blokuje uvolňování GH Hypothalamo-hypofyzární osa -Regulace sekrece GH -Inhibice TSH -Inhibice sekrece PRL a ACTH Další funkce a místa tvorby -Myenterický plexus -Epiteliální buňky GIT -Endokrinní pankreas – autokrinie i parakrinie -Cortex, laterální septum, amygdala, retikulární jádro thalamu -Hypokampus, jádra mozkového kmene -Kortistatin s afinitou k SSTR1-5 – neuromodulátor (ant. Ach) -neurotransmiter -parakrinie Klinický význam -Analoga somatostatinu (oktreotid, lanreotid, vapreotid, seglitid, pasireotid) -Terapie akromegalie, nádorů produkujících TSH a neuroendokrinních nádorů -! Nežádoucí GIT účinky -Zobrazovací metody (111In-somatostatin) -Možné uplatnění v léčbě nádorových onemocnění - Hlavní účinky somatostatinu Inhibice sekrece hormonů Inhibice GIT Další Adenohypofýza – TSH, GH, ACTH, PRL Žaludeční a duodenální sekrece včetně HCl Inhibice aktivovaných imunitních buněk GIT – gastrin, sekretin, motilin, GLP-1, GIP, VIP Vyprazdňování žaludku Inhibice růstu (proliferace) nádorů Endokrinní pankreas – insulin, glukagon, (somatostatin) Sekrece pankreatických enzymů a bikarbonátů Ledviny - renin Odtok žluči Snížení průtoku krve GITem Stimulace intestinální absorpce vody a elektrolytů Růstový hormon (GH) Charakteristika Hypofyzární GH: -Somatotropní a somatomamotropní buňky AH -Somatomamotropní buňky secernují i prolaktin Extrahypofyzární GH – parakrinní a autokrinní mechanismus: -Placenta (GH-V, placentární laktogeny – hCS-A, hCS-B) -Mozek -Imunitní systém -Prsní tkáň -Testikulární tkáň (spermatogeneze) -Diurnální rytmicita s maximem během spánku (první epizoda spánku pomalých vln) -Sekrece tonická a pulzní -Velmi nízká bazální sekrece, pokles spolu s věkem (pík v pubertě, poté první pokles) Stimulace sekrece GH - shrnutí Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory Cvičení Arginin, lysin Akromegálie Stres různého původu Neuropeptidy (ghrelin, RHRH, galanin, opioidy – m receptory, melatonin) TRH, GnRH Spánek Neurotransmitery (agonisti a2-AR, antagonisti b-AR, M1 agonisti, 5-HTD1 agonisti, H1 agonisti) Glu, Arg Pokles posprandiální glykémie GABA IL-1, 2, 6 Hladovění Dopamin (D2R) Deplece proteinů Inzulinem navozená hypoglykémie Estrogeny Hladovění, anorexia nervosa Testosteron Selhání ledvin Glukokortikoidy (akutně, ne chronicky) Jaterní cirhóza DM 1. typu Inhibice sekrece GH - shrnutí Fyziologické faktory Hormony a neurotransmitery Patologické faktory Postprandiální hyperglykémie, infuze glukózy Somatostatin Akromegálie Zvýšené množství FAA v plazmě Kalcitonin L-DOPA Zvýšená koncentrace GH v plazmě Neuropeptid Y Agonisti D2R Zvýšená koncentrace IGF-1 v plazmě CRH Phentolamin REM spánek Neurotransmitery (antagonisti a1,2-AR, agonisti b-AR, H1 antagonisti, antagonisti serotoninových receptorů, agonisti nikotinových cholinergních receptorů) Galanin Stárnutí (věk) Glukokortikoidy (chronicky) Obezita Hypothyroidismus Hyperthyroidismus Mechanismus účinku růstového hormonu Přímý účinek Nepřímý účinek -IGF-1 - játra -Volný (1 %) -Vázaný – šest vazebných proteinů – IGFBP1-6 -IGF-1 během těhotenství – vzestup pod vlivem placentárního GH Co ovlivňuje účinek růstového hormonu? -Množství a způsob sekrece GH -Poměr mezi izoformami GH -Vazba na vazebný protein pro GH -Vazba na buněčný receptor -Další osud receptoru pro GH a buněčná signalizace -Tvorba a sekrece IGF-1 -Vazba IGF-1 na vazebné proteiny -Vazba IGF-1 na příslušný receptor včetně další buněčné signalizace Volná forma (cca 30 %) Forma vázaná na vazebné proteiny pro GH (cca 70 %) -GHBP s vysokou afinitou – část odštěpeného receptoru pro GH -důsledek downregulace receptorů pro GH -(+) hyperinzulinémie, hormony tukové tkáně - -Transformovaný proteinázový inhibitor a2-makroglobulin Biologické účinky osy GH-IGF-1 •Růstové a vývojové účinky •Vliv na fetální a embryonální vývoj (IGF-2/1) •Vliv na lineární růst (lokální účinek IGF-1) • •Metabolické účinky •Metabolismus proteinů, lipidů a sacharidů • •Orgánově specifické účinky •Účinek na ledviny (zvýšení GF, stimulace reabsorpce Na, fosfátů a vody, stimulace tvorby kalcitriolu, reninu a erytropoetinu) •Účinek na GIT (stimulace tvorby epitelu, transportu vody a minerálů, zvyšuje resorpci B12) •Účinek na svaly (svalová hypertrofie – lokálně IGF-1) •Imunitní systém (stimulace proliferace B a T, tvorby cytokinů a NK) •Hojení ran (lokálně IGF-1) • • METABOLICKÉ -Energetický metabolismus -Metabolismus cukrů, tuků, bíkovin (+ vliv inzulínu) -Lipolýza a oxidace MK (+) (hormon-senzitivní lipáza, + LDL) - -Glukóza – přímý nebo nepřímý účinek, -(+) uptake Glu -(-) oxidace Glu -(+) glukoneogeneze - -Proteiny -(+) anabolismus, (-) močovina -(+) transport AMK -(+) inkorporace AMK do proteinů -(-) oxidace proteinů Metabolické účinky GH GH – klinické aspekty GH deficience - získaná nebo kongenitální – nejčastěji tumory nebo záněty - nespecifické symptomy (př. ztráta energie, sociální izolovanost, poruchy koncentrace) - změny myokardu (levá komora) Nadprodukce GR GHR – mutace Význam markerů (IGF-1, IGFBP3) Substituční terapie -široká škála nežádoucích účinků, kontraindikace – nádorová onemocnění „Ještě“ stále experimentální indikace: - katabolické stavy (př. rozsáhlé popáleniny) - osteoporóza, HIV/AIDS - sportovní medicína, stárnutí Osa dopamin-prolaktin Dopamin (PIH, prolactin-inhibiting hormone) Charakteristika -Tuberoinfundibulární dopaminergní neurony (TIDA) -D2 dopaminové receptory Hypothalamo-hypofyzární osa -Inhibice sekrece PRL (D2R) – laktotropní buňky -! Laktotropy s vysokou kontinuální produkcí PRL Další funkce a místa tvorby -Cévy – vazodilatace (fyziologické koncentrace) -Ledviny – sekrece sodíku -Endokrinní pankreas – snížení sekrece inzulinu -GIT – snížení motility -Vliv D na imunitní systém Klinický význam -Farmaka a vliv na sekreci dopaminu a PRL -Kardiální šok -Neurodegenerativní onemocnění (Parkinson) -Antipsychotika (antag.) PROLACTIN-RELEASING FACTORS (PRF) -TRH, oxytocin, VIP -Za specifických podmínek ADH, ATII, NPY, galanin, substance P, GRP, neurotensin -prolactin-releasing peptide (PrRP) – stres, sytost (jiné části CNS) -PRF mají fyziologický význam pouze při určitých situacích nebo stavech Prolaktin - PRL Hypofyzární prolaktin -Laktotropní bb. (pouze PRL) a somatomamotropní bb. (PRL a GH) -Význam hyperplazie - těhotenství a laktace -Polypeptid cirkulující ve třech podobách (mono-, di-, polymerní) a formách ((ne)fosforylovaný, (ne)glykosylovaný) -Monomerní PRL s nejvyšší biologickou aktivitou Extrahypofyzární prolaktin -CNS, mamární tkáň, prostata, placenta, imunitní systém -Bez regulačního vlivu dopaminu -Prolaktinoergní neurony v CNS – řídí sekreci dopaminu Regulace sekrece -Pulzní sekrece – 4 – 14 pulzů/den -Nejvyšší hladiny během spánku (REM, nonREM) -Nejnižší mezi 10:00 a 12:00 -Pokles sekrece s věkem -endothelin-1, TGF-b1, kalcitonin, histamin (-) -FGF, EGF (+) -TRH, estrogeny, VIP, serotonin, GHRH ve vyšších koncentracích (+) -Stres, úzkost, dráždění bradavek i hrudi, hypoglykémie, hypertermie, orgasmus (stimulace) Funkce prolaktinu Receptory (PRLR) – mléčná žl., adenohypofýza, nadledviny, játra, prostata, vaječníky, varlata, tenké střevo, plíce, myokard, CNS, lymfocyty Produkce mateřského mléka během těhotenství a laktace Stimulace mateřského chování Vývoj mléčné žlázy a laktace (PRL cirkulující i tvořený lokálně) -Puberta – vývoj mléčné žlázy díky GH a IGF-1 -Vliv estrogenů a progesteronu -Během těhotenství proliferace alveolů a tvorba proteinů mateřského mléka a kolostra -Během třetího trimestru – tvorba kolostra (PRL, estrogeny, progesteron, GH, IGF-1, hormony placenty) -Laktace – vzestup PRL po porodu, bez kojení pokles po cca 7 dnech -Akumulace mateřského mléka brzdí jeho další tvorbu -Význam OT Adaptace na životní prostředí Stimulace imunitních dějů (stres) – antagonismus ke kortizolu Anxiolytický účinek (kojící ženy) Regenerace mozkových buněk Klinický význam -Hyperprolaktinémie – léčiva včetně některých antihypertenziv, chronické selhání ledvin -Makroprolaktinémie -Galaktorrhea – význam GH (akromegálie) -Deficience PRL Osa GnRH/GnIH-LH/FSH-gonády Gonadoliberin (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone) Charakteristika -Specifický původ GnRH neuronů mimo CNS -Hypothalamický generátor GnRH pulzů (vnitřní aktivita buněk tvořících GnRH) -Významný ve fetálním vývoji -Po narození útlum (gonadostat) -V pubertě desinhibice gonadostatu -Pulzy nejprve ve spánku, poté během celého dne -U mužů – 3 hod -Ženy -Folikulární fáze – 1x za 1 až 2 hodiny, nižší amplituda -Luteální fáze – 1x za 2 až 6 hodin, vyšší amplituda -Význam up a down regulace receptorů pro GnRH -Velmi krátký poločas v cirkulaci (cca 15 min) Další funkce a místa tvorby -CNS – neurotransmiter (preoptická oblast) -Placenta -Gonády -Nádorová tkáň (prostata, endometrium) Klinický význam -Kontinuálně podávaná analoga GnRH – léčba estrogen/steroid-dependentních nádorů reprodukčního systému -Léčba předčasné puberty (leuprorelin – agonista!) -Neznámá funkce Regulace sekrece -Vstupy z různých oblastí CNS (mozkový kmen, limbický systém) -Převažující inhibiční efekt pohlavních hormonů s výjimkou estradiolu (negativní-pozitivní zpětná vazba) -Estrogeny – aplituda pulzů -Progesteron – frekvence -(+) leptin, IGF-1, NA, neuropeptid Y, PGE2 -(-) GABAergní neurony, PRL - -Význam kisspeptinu u žen -V CNS i mimo CNS -„otevírá“ nástup puberty a reprodukční schopnosti -Stimulace tvorby steroidů (gonády) - -Stres různého původu -Akutní – porušení MC bez vlivu na fertilitu -Chronický – narušení fertility, snížení hladiny cirkulujících pohlavních hormonů Gonadoliberin – regulace sekrece Gonadostatin Charakteristika -Objeven až v roce 2000 -Dorzomediální jádro hypothalamu -Projekce do eminentia mediana -Vazba na GnIH receptor -Hypothalamus, adenohypofýza, ovária -Rozdílná sekrece v průběhu ovariálního cyklu Funkce - Regulace reprodukční osy včetně nástupu puberty - Regulace reprodukčního chování - Regulace některých funkcí CNS (syntéza neurotransmiterů) Gonadotropiny - FSH a LH Charakteristika -Glykoproteiny, současná i oddělená tvorba v buňkách AH -Strukturální blízkost s hCG (placenta) Regulace sekrece -Dominantně pulzy přicházejícími z hypothalamu -Estrogeny, progesteron, androgeny – přímý vliv na gonadotropy, nepřímý vliv prostřednictvím GnRH -Estrogeny (-) – inhibice transkripce (a), kisspeptin – NEG -Estrogeny (+) shift -Progesteron (-) – vliv na pulzní sekreci GnRH -Testosteron, estradiol (-) – muži, kisspeptinové neurony a AR -Lokální faktory – parakrinie (aktiviny, inhibiny, follistatin) -(+) – glutamát, noradrenalin, leptin -(-) – GABA, opioidy Funkce FSH a LH ŽENY -FSH -Růst a vývoj ovariálních folikulů od dětství až do pohlavní dospělosti -Biosyntéza estradiolu -Regulace syntézy inhibinu během folikulární fáze -Upregulace LH receptorů (preovulatorní folikuly) -Výběr dominantního folikulu -Nábor dalších folikulů pro následující cyklus -LH -Ovariální steroidogeneze (theca interna – progesteron - androgeny) -Procesy vedoucí k k ovulaci a udržení funkce žlutého tělíska -Ruptura ovulatorního folikulu, ovulace -Konverze stěny folikulu na corpus luteum Klinický význam -Možná deficience gonadotropinů -Hypogonadotropní hypogonadismus -Kallmannův syndrom -Syndrom Prader-Willi -Reprodukční dysfunkce MUŽI -LH -Intratestikulární syntéza testosteronu (Leydigovy buňky) -FSH -Spermatogeneze (Sertoliho buňky) Aktiviny a inhibiny Inhibiny – dimerní peptidy (a + 1 nebo dvě bA nebo bB) – cirkulující hormony produkované gonádami – inhibin A – dominantní folikul, corpus luteum – inhibin B – testes, luteální a časná folikulární fáze MC Aktiviny – dimerní peptidy – dimery b podjednotek – stimulace FSH – autokrinní/paraktinní faktory produkované – další tkáně – růst a diferenciace tkání Folistatin – monomerní polypeptid – inhibice FSH -„doplňková“ regulace sekrece FSH a LH Hormony sekretované neurohypofýzou Neurohypofýza Syntéza - magnocellulární neurony (SON, PVN) Zakončení (neurohypofýza, eminentia mediana) Prekurzorový protein (signální peptid, hormon, neurofyzin 2, glykopeptid kopeptin) Posttranslační modifikace – ADH/OT + neurofyziny + kopeptin Sekrece – napěťově řízené Ca2+ kanály Cirkulace – volné, eliminace – ledviny, játra Neurofyziny – význam – transport a sekrece ADH Oxytocin Charakteristika a sekrece -Magnocelulární neurony (PVN, SON) -Inhibice endogenními opioidy, NO, GABA -Autokrinie (+ ZV) -Prolaktin, relaxin (-), Estrogeny (+) -OXT receptory (Gq/11) – význam up/down regulace -Působí spolu s prolaktinem a pohlavními hormony Funkce -Laktace (do 1 min) -Porod -rytmické kontrakce hladké svaloviny (gap-junction, stimulace syntézy prostaglandinů – extracelulární matrix) -poporodní krvácení -involuce dělohy -Ejakulace (muži) -Chování Další funkce a místa tvorby -CNS -Stimulace sekrece ACTH prostřednictvím CRH -Stimulace vazokonstrikce navozené ADH -Stimulace sekrece prolaktinu -Inhibice vybavování paměťových stop -Mateřské chování Klinický význam -Analoga oxytocinu Antidiuretický hormon (ADH, vasopresin, AVP) Charakteristika -Magnocelulární neurony (PVN, SON) -AVP receptory (G prot.) -V1R - V1a (Gq/11) – játra, hladká svalovina, CNS, nadledviny – ADH výhradním ligandem -V2R (Gs) – ledviny -V3R - V1b (Gq/11) – kortikotropní buňky (CNS), ledviny, thymus, srdce, plíce, slezina, děloha Funkce -Reabsorpce vody (distální tubulus, sběrací kanálek) – tubulární systém s odlišnou prostupností pro vodu v jednotlivých částech -AQP1 – proximální tubulus, sestupné raménko HK – 90 % reabsorpce vody -AQP2 – sběrací kanálek (pouze ADH; akutní X chronický efekt) -AQP3, AQP4 -Vazokonstrikce (hemoragický šok, sepse) Další funkce a místa tvorby -CNS – zvyšuje vybavování paměťových stop -Periferie – stimulace tvorby faktoru VIII a von Willebrandova faktoru fosforylace Regulace sekrece ADH -Osmotická regulace -Regulace objem-tlak -Převážně inhibiční vliv R na magnocelulární N ADH je hlavním hormonem regulující vodní homeostázu a osmolalitu, RAAS systém je hlavním systémem regulujícím objem krve a krevní tlak. Vazokonstrikční účinek ADH Ca2+.CaM Aktivace MLCK Zvýšená aktivita myozinové ATPázy IP3 a mobilizace Ca2+ ADH – klinické aspekty Diabetes insipidus (DI) -Primární polydipsie -Snížená syntéza/sekrece ADH (gen pro ADH) (neurogenní) -Snížená citlivost ledvin (nefrogenní) - SIADH – syndrom hypersekrece antidiuretického hormonu -Zvýšená syntéza/sekrece ADH -Absence fyziologických stimulů pro sekreci ADH - Absence žízně po osmotické stimulaci Ethanol snižuje sekreci ADH Neregulovaná sekrece ADH Zvýšená bazální sekrece ADH Reset osmostatu Snížená sekrece ADH