I PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY ANAFYLAXE Anafylaxe MUDr. Magdalena Herknerová, Ph.D. Anacarde, s.r.o., ordinace alergologie a klinické imunologie, Mníšek pod Brdy Anafylaxe je závažná systémová hypersenzitivní reakce, jejíž příčinou je náhlé uvolnění mediátorů (histamin, tryptáza a další) z efektoro-vých buněk, především mastocytů. Tato reakce postihuje více systémů organismu a může být fatální. Nejčastějšími vyvolávajícími faktory anafylaxe jsou potraviny, léky a hmyzí jedy. V článkuje vysvětlena etymologie slova „anafylaxe". Dále práce přináší aktuální pohled na patofyziologii, fenotypy, vyvolávající příčiny, rizikové faktory a kofaktory anafylaxe. Část věnovaná aplikaci adrenalinu intramuskulárně autoinjektoremjenejdůležitější pro klinickou praxi, jde o akutní život zachraňující léčbu první volby, která nemá absolutní kontraindikaci. Klíčová slova: anafylaxe, adrenalin, autoinjektor, mastocyty, alergie, tryptáza. Anaphylaxis Anaphylaxis is a serious systemic hypersensitivity reaction. Anaphylaxis is caused by the systemic release of mediators (histamine, tryptase et al.) from the effector cells (mastocytes et al.). Anaphylactic reaction affects more systems and is potentially fatal. The most frequent triggers are food, drugs, insect venoms. The etymology of the word anaphylaxis" is explained. The paper presents the current knowledge of pathophysiology, phenotypes, triggers, risk factors and cofactors. The most important part focuses on the epinephrine autoinjektor as the life-saving emergency medication without absolute contraindication. Key words: anaphylaxis, epinephrine, auto-injector, mastocytes, allergy, tryptase. Úvod Anafylaxe je závažná systémová hypersenzitivní reakce, která postihuje více systémů organismu, může být způsobena řadou vyvolávajících faktorů a může být fatální. Existuje řada drobně se odlišujících definicí v různých doporučených postupech. Všechny tyto nezávisle vytvořené definice zahrnují koncept závažné generalizované hypersenzitivní reakce, která může být život ohrožující nebo fatální (1). Vzhledem k tomu, že není vždy možné predikovat dynamiku závažnosti reakce a časná léčba adrenalinem je život zachraňující, musí být v definici anafylaxe koncept „život ohrožující reakce" zahrnut (2). Ke klinickým kritériím anafylaxe patří akutní nástup obtíží (minuty, většinou v prvních 30 minutách), postižení minimálně dvou sys-témů-orgánů (kůže, sliznice a dýchací cesty, gastrointestinální systém, kardiovaskulární systém) (1,3,4, 5, 6, 7). Incidence anafylaxe z jakékoliv příčiny v Evropě je udávána 1,5-7,9/100 000 obyvatel na rok, tato data ukazují, že přibližně 0,3% (95% Cl 0,1-0,5) populace prodělá během svého života anafylaxi (1,8). Fexner v roce 1894 referoval o experimentálně navozené, pravděpodobně anafylaktické reakci u morčata králíků a Gottstein roku 1896 referovalo úmrtí lidí po aplikaci koňského séra, Finkelstein v roce 1905 popsal letální reakci dítěte po požití kravského mléka (6,9,10). Etymologie, zavedení pojmu anafylaxe, je spojena s konkrétním experimentem z počátku dvacátého století. Termín znamená „opak ochrany". Název byl odvozen jako antagonismus řeckého slova „phylaxis" chránit. V této době vznikaly první očkovací postupy, pojem „profylaxe" se užíval pro léčebný postup navozující ochranu lidského těla před různými zdroji infekce. Francouzští lékaři Charles Richet a Paul Portier, kteří podnikli v roce 1901 na jachtě monackého prince Alberta I. oceánogra-fickou výpravu, měli podobný záměr (5). Chtěli vyrobit očkovací látku proti toxinu mořských sasanek (medúz), které působily námořníkům nebo lidem koupajícím se v moři bolestivá popálenia někdy i celkové život ohrožující reakce. Z ulovených mořských živočichů extrahovali toxin, kterým se pak pokoušeli očkovat pokusná zvířata - psy. Bohužel injekce navodily opačný stav, který skončil letálně. Richet jej původně nazýval termínem afylaxe (opakfylaxe, ochrany), později, pro lepší výslovnost a srozumitelnost, byl zaveden pojem anafylaxe (obr. 1) (6). Tolik krátký výlet do historie a ke vzniku pojmu anafylaxe. Tato práce si klade za cíl prezentovat současné informace o anafylaxi včetně navrhovaných fenotypu. V rámci terapeutických postupuje podrobně mapován význam včasného užití adrenalinu a jeho farmakologický profil. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: MUDr. Magdalena Herknerová, Ph.D., magdalenah@centrum.cz Anacarde, s.r.o., ordinace alergologie a klinické imunologie, Pražská 1 616,252 10 Mníšek pod Brdy Cit. zkr: Med. praxi 2021; 18(2): 92-9Č Článek přijat redakcí: 10. 3. 2021 Článek přijat k publikaci: 28. 3. 2021 92 MEDICÍNA PRO PRAXI / Med. praxi 2021; 18(2): 92-96 / www.medicinapropraxi.cz PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY I ANAFYLAXE Obr. 1. Poštovní známka vydaná při příležitosti 50. výročí plavby Ch. Richeta a P. Portiera (převzato z (6)) Obr. 2. Mechanismus klasické IgE dependentní anafylaktické reakce: an tigen vyvolávající'anafylaxi způsobí přemostění dvou sousedních molekul IgE specifických pro antigén, které jsou navázané na své vysokoafinitní receptory na povrchu mastocytů; důsledkem je degranulace organel cytoplazmy a uvolněnímediátorů (volně dle (li)) mastocyty Histamin Cysteinylové leukotrieny Prostaglandiny Heparin Proteázy Serotonin Patofyziologie anafylaxe Anafylaxe může vzniknout různými pa-tofyziologickými mechanismy. Pokud je anafylaxe zprostředkovaná protilátkami typu IgE, mluvíme o pravé anafylaxi, v ostatních případech se jedná o reakce anafylaktoidní (6). Je třeba zdůraznit, že akutní terapeutický postup, jehož základem je polohování pacienta a časná intramuskulární aplikace adrenalinu, je identický. Recentní klasifikace fenotypu rozlišuje: 1) reakce podobná typu I, 2) reakce podobná cytokinové bouři, 3) smíšená reakce, 4) reakce mediovaná komplementem. Endotypy zahrnuté v těchto čtyřech fenotypech jsou definovány mediatory a efektorovými buňkami, které se na reakci účastní (1). 1. Reakce podobné typu I tvoří většinu ana-fylaktických reakcia zahrnujíimunologické i neimunologické mechanismy. Základním patofyziologickým mechanismem IgE dependentní klasické anafylaktické reakce je abnormální hypersenzitivní reakce charakterizovaná degranulací mastocytů a ba-zofilů, při které se uvolňuje histamin a jiné mediátory. Mastocyty, nesoucí na svém povrchu imunoglobuliny IgE specifické pro antigén vyvolávající anafylaxi (v důsledku předchozí senzibilizace tímto antigenem), jsou aktivovány vazbou tohoto antigénu na dvě sousední molekuly IgE. Tím dochází k přemostění IgE na povrchu efektorových buněk, jejich degranulaci a uvolnění preferovaných mediátorů, jako je histamin a některé proteázy současně s de novo syntézou mediátorů (leukotrieny, prostaglandiny, cytokiny) (obr. 2) (11). Zatím neexistuje dostatek důkazů o IgG-mediované anafylaxi u lidí (1,11). Některé léky mohou přímým neimunolo-gickým mechanismem vyvolávat reakci podobnou typu I, například vankomycin, opiáty, fluorochinolony a myorelaxancia (1). Opiáty mohou vyvolat přímé uvolnění histaminu, pravděpodobně přes opioid-ní receptor na mastocytech. Vankomycin může způsobit tzv. „red man syndrome" -„syndrom rudého muže" calcium depen-dentním mechanismem aktivací fosfolipá-zy A a C, čímž dochází opět k degranulaci mastocytů a uvolnění histaminu (12). 2. Reakce podobná cytokinové bouři je způsobena uvolněním prozánětlivých mediátorů, jako tumor nekrotizující faktor la (TNF-a), interleukin 1(3 (IL-1(3), in-terleukin 6 (IL-6), kefektorovým buňkám patří monocyty, makrofágy a mastocyty. Vyvolávajícím faktorem těchto reakcí jsou nejčastěji chimérické, humanizované a humánní monoklonální protilátky biologické léčby a chemoterapeutika (1). 3. Smíšená reakce má znaky obou výše popsaných fenotypu a může být způsobena nejčastěji stejnými vyvolávajícími faktory jako reakce podobné cytokinové bouři (1). 4. Komplementem mediovaná anafylaktická reakce. Systém komplementu je humorální součást vrozené imunity, která je tvořena skupinou plazmatických proteinů, jejichž aktivace může probíhat různými cestami. Jedna z funkcí komplementu - významná v kontextu anafylaktické reakce - je tvorba membranolytických komplexů, které mohou aktivovat efektorové buňky. Anafylatoxiny - aktivované složky komplementu - C3a a C5a se navážou na své receptory na efektorových buňkách - mastocytech, bazofilech, monocytech/makrofá-zích, což vede k uvolnění histaminu a/nebo faktoru aktivujícího destičky (PAF, platelet activating factor). Terapeutické podávání imunoglobulinů může být provázeno rizikem vzniku imunitních komplexů nebo agregátů molekuly IgG, které jsou schopny aktivace komplementu-imunologické aktivace (13). Neimunologická aktivace komplementu může vyvolat anafylaktic-kou reakci například v souvislosti s hemo-dialýzou, infuzí lipozomálních léků, rentgen kontrastních látek, infuze obsahující polyethylenglykol nebo amfifilní lipidy (například Cremophor EL - vehikulum pro propofol nebo paclitaxel) (1,13). Klinický obraz Reakce anafylaktická i anafylaktoidní je závažný klinický stav, jehož příčinou je náhlé systémové uvolnění mediátorů žírných buněk a bazofilů (6,7,13). Akutníterapie vždy začíná polohováním pacienta a časnou intramuskulární aplikací adrenalinu, nejrychleji autoin-jektorem (7). Uvolněné mediátory vyvolávají systémovou reakci, život ohrožující jsou projevy respirační a kardiovaskulární. Příznaky začínají krátce, během sekund až minut (nejčastěji do 30 minut) po kontaktu s vyvolávající příčinou, dochází k alergickému projevu na kůži, v dýchacím ústrojí, v trávicím systému a v krevním oběhu (6). Ke kožním příznakům patří kopřivka, svědění celotělové či jen dlaní a plosek nohou, erytém, otoky na kůži či na sliznicích (6, 7, 13). Gastrointestinální příznaky zahrnují nauzeu, zvracení, průjem. Mezi příznaky respiračního traktu patří dusnost, tíže na hrudi, bronchospasmus až astmatický záchvat. Kardiovaskulární příznaky představují hypotenzi, poruchy srdeční frekvence, mohou vyústit až v kardiovaskulární kolaps (obr. 3) (6, 7). Kožní Symptomatologie je nejčastější (84,1 %), zároveň je ale třeba poznamenat, www.medicinapropraxi.cz / Med. praxi 2021; 18(2): 92-96 / MEDICÍNA PRO PRAXI 93 1 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY ANAFYLAXE Obr. 3. Klinické příznaky v důsledku potofyziologických změn u anafylaxe, jak je zdůrazněno v textu, lékem první volby je aplikace adrenalinu autoinjektorem (převzato z (11)) Hornídýchací cesty sekrecez nosu, kýchání, angíoedém, stridor Respirační systém kašel, pískoty vdůsledku obstrukce dýchacích cest, dusnost, broncho-konstrikce, hypoxie Gastrointestinálni trakt nauzea, zvracení, abdomínální bolest, bolest ■ břicha, průjem Kardiovaskulární systém hypotenze, tachykardie, vazodílatace, zvýšená vaskulární permeabílíta, synkopa Tab. 1. Farmakodynamické účinky adrenalinu (převzato z ( Účinky adrenalinu - stimulace adrenergních receptoru a1 Pí P2 1 vazokonstrikce i produkce inzulinu | pozitivní účinek inotropní 1 bronchodilatace 1 periferní cévní rezistence i uvolnění noradrenalinu | pozitivní účinek chronotropní 1 vazodilatace i edému sliznic | pozitivní účinek dromotropní t glykogenolýza koronarodilatační účinek i uvolnění mediátorů že právě absence kožních příznaků může být spojena s většítíží klinických příznaků dalších orgánových systémů (respiračnítrakt, kardiovaskulární systém) a se závažným průběhem anafylaxe (1). Nejzávažnějším projevem anafylaxe je anafylaktický šok. Asi v 10 % případů plně rozvinutého anafylaktického šoku končí život zástavou dechu a srdečníčinnosti. Příčinou této zástavy bývá selhání krevního oběhu (anafylaktický šok je šokem distribučním v důsledku vazodilatace, která je způsobena uvolněnými mediatory) a hypoxie pro bronchospasmus či edém hrtanu (opět patofyziologický důsledek uvolněných mediátorů) (6). V případě reakce podobné cytokinové bouři a smíšené reakce, které jsou zpravidla vyvolány chemoterapií či biologickou léčbou, mezi klinické příznaky patří i třesavka, horečka či bolest (1). Komplementem mediovaná reakce vyvolává krom jiných příznaků hypotenzi a desaturaci (1). Asi ve 20 % případů jsou popisovány opožděné nebo bifázické reakce s nástupem příznaků 8-12 hodin po úvodníatace. Je proto vždy nutné s touto variantou počítat v následné péči o pacienta (6,7,13). Vyvolávající příčiny Celoevropský registr závažných alergických reakcí, který mapoval případy 3 333 anafylaxí, ukázal jako nejčastější vyvolávající příčiny potraviny a jed blanokřídlého hmyzu a méně často léky (12). Většina reakcí proběhla během prvních 30 minut od expozice (80,5 %), odstup 4 hodiny a více byl zachycen většinou u polékových anafylaxí (6,7 %) (14). Data z Evropského registru anafylaxe z let 2007 a 2015 o dětech a adolescentech popisují potraviny jako nejčastější vyvolávající příčinu (66 %), následovanou anafylaxí vdůsledku alergie najed blanokřídlého hmyzu (19 %). Kravské mléko a slepičí vejce byly převažující spouštěče ve skupině dětído dvou let, lískový oříšek a kešu u předškoláků a arašíd napříč všemi věkovými kategoriemi (15). Ve skupině dospělých (18-64 let) a seniorů (> 65 let) byla nejčastější vyvolávající příčinou alergie najed blanokřídlého hmyzu, následována alergií na léky (nejčastěji antibiotika a analgetika), méně častou příčinou byla potravinová alergie (16). Idiopatická anafylaxe je diagnózou per exclusionem, která v sobě může skrývat systémovou mastocytózu (1). Rizikové faktory a kofaktory Někteříautoři považují„rizikovéfaktory"za obecný termín označující jakýkoliv faktor, který může vést k závažnější alergické reakci včetně tzv. „agravujících faktorů" - komorbidit a ko-faktorů. V současnosti se dle dat z Evropského registru anafylaxe za nejdůležitější ukazatel zvýšeného rizika závažné anafylaxe považují vyšší věk a průvodní mastocytóza (1). Rizikové faktory pro fatální anafylaxí lékové alergie jsou vyšší věka kardiovaskulární onemocnění. V případě alergie na jed blanokřídlého hmyzu je to střední věk, mužské pohlaví, mastocytóza, kardiovaskulární onemocnění, bodnutí do hlavy (1,17). U potravinové alergie je rizikovým faktorem fatální anafylaxe opožděné podání adrenalinu, což je faktor ovlivnitelný a zřetele hodný. Vzpřímená poloha pacienta je poměrně známým a dobře ovlivnitelným rizikovým faktorem (1). Tzv. kofaktory mohou vysvětlit, proč může být alergen tolerován, vyvolat mírnou reakci nebo u stejného jedince indukovat anafylaxí. Kofaktory mohou mít dva různé účinky: a) snižovat práh, takže závažná alergická reakce je vyvolána menšími dávkami alergenu, nebo b) zvyšovat závažnost, kdy anafylaxe je vyvolána stejnou dávkou alergenu, která byla bez kofaktoru tolerována. Kofaktory hrají roli u dospělých ve 30 % a u dětí v 18 % případů (1). Nejčastější kofaktory anafylaxe jsou fyzická námaha, nesteroidní protizánětlivé léky, alkohol, menstruace, infekce, extrémníteplota vzduchu, abúzus kanabisu, stres (1,7). Většina anafylaktických reakcí indukovaných fyzickou námahou je ve vztahu k požití potravin, na které je pacient alergický (FDEIA, food derived exercise induced anaphylaxis) (1). Diagnostika V akutním stavu je klíčové na anafylaxí pomyslet a léčit ji na základě anamnézy a klinického obrazu. Z laboratorních vyšetření by se v průběhu akutní fáze nabízelo stano- 94 MEDICÍNA PRO PRAXI / Med. praxi 2021; 18(2): 92-96 / www.medicinapropraxi.cz PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY I ANAFYLAXE Obr. 4. Plazmatická koncentrace adrenalinu stratifikovaná dle způsobu a místa podání pro pacienty tří skupin dle STMD: a) STMD 20 mm; skupině s STMD