Farmakologie kardiovaskulárního systému ledvin. Farmakologie respiračního systému. Léčiva kardiovaskulárního systém • Léčiva ovlivňující RAS • Léčiva ovlivňující sympatoadrenální systém • Diuretika • Vasodilatancia • Léčiva ovlivňující ischémii myokardu • Léčiva s pozitivně inotropním účinkem • Antiarytmika • Venofarmaka a sklerotizační léčiva Léčiva ovlivňující RAS Regulation of aldosterone secretion by the renin-angiotensin-aldosterone (RAA) pathway. Aldosterone helps regulate blood volume, blood pressure, and levels of Na+, K+, and H+ in the blood. O Dehydration, Na+ deficiency, or hemorrhage 0 Decrease in blood volume 0 Decrease in _ I Juxtaglomerular blood pressure ^ (MM cells of kidneys Blood pressure increases until it returns to normal Increased renin O Increased angiotensin 1 ACE .0 Vasoconstriction Increased blood of arterioles volume Adrenal cortex Lungs (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) Increased angiotensin II Increased K+ in extracellular fluid Increased aldosterone —>• In kidneys, increased Na and water reabsorption and increased secretion of K+ and H+ into urine ATI - vazokonstrikce, retence sodných iontů, protrombotický účinek, hyperglykémie, zvýšení srdeční kontraktility B - vazodilatace, natriuréza, diuréza Mas (AT1-7) - vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy a lipolýza AT2 - vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy AT4 - kognitivní funkce, vazodilatace, natriuréza, diuréza, stimulace utilizace glukózy a lipolýza Prorenin/renin R - proliferace a reparace MU NI MED Léčiva ovlivňující RAS ß-adrenergic antagonists renin inhibitors ACE inhibitors (^Aldosterone C MR Kidney I [ Renin [ ACE [ Angiotensin I ] Angiotensin II ] XNT Diminazene • ACE inhibitory • Sartany (ATI blokátory) • MR blokátory • Inhibitory reninu • betablokátory [ Angiotensin III Angiotensin IV ] [ Angiotensin-(1-7) ' CĎ GD Antagonists / Antagonists Agonists Antagonists Agonists Antagonist MR antagonist / ARBs ß-Tyr'-Ang II PD123319 AVE 0991 A-779 [J-lle*-Ang 11 EMA401 Cyclic Ang-[l-7) LP2-3 C21 Aldosterone synthase inhibitors II U IIi MED ACE inhibitory • Kompetitivní inhibice angiotenzin-konvertující enzym (ACE) • Kl: těhotenství (teratogenní účinek, spolu se sartany) • NÚ: suchý dráždivý kašel (až 30 % pacientů), angioedém, retence draslíku, snížení glomerulární filtrace • Lékové interakce (I): ACEI a sartany, antirevmatika a antiflogistika • Použití: arteriální hypertenze, chronické srdeční selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory, sekundární prevence (infarkt myokardu), diabetická nefropatie s proteinúrií BSrovnání plazmatických poločasů proléčiv a aktivních metabolitů a jej ich afinity k plazm atickému a tkáňovém u ACE ACE inhibitory Perindopril, ramipril -dlouhý tl/2 Současně nejlépe doložený účinek u dalších indikací tTy2 mateřské látky (h) t.: aktivního metabolitů (h) poznámka kaptopril 2 {účinná látka} není aktivní metabolit velmi nízká vazba na plazmatický i tkáňový ACE, aktivní je mateřská látka, nemá aktivní metabolit quinapril j < 1 2,-1 vysoká vazba zejména na tkáňový ACE Cilazapril < 1 9 vysoká vazba na plazmatický ACE Enalapril ľ velmi nízká vazba na plazmatický i tkáňový ACE (bsinopril < 1 11-12 velmi nízká vazba na tkáňový ACE lisinopril 12 (účinná látka) není aktivní metabolit nízká, vazba na plazmatický i tkáňový ACE, aktivní je mateřská látka, nemá aktivní metabolit trandolapril 07-1,3 16-24 vysoká vazba na plazmatický 1 tkáňový ACE ramipril 5 mg) < 1 13-35 pomalá disociace z vazebných míst na ACE, vysoká vazba na tkáňový ACE Perindopril 1,2 30-120 velmi pomalá disociace z vazebných míst na ACE, vysoká vazba na plazmatický 1 tkáňový ACE ACE - angiotenzin koncertující enzym; tlß - poločas léčiva podle 118J - databáze DmgBank M U ME D ATI blokátory - sartany Blokáda ATI bez ovlivnění dalších receptoru Biologická dostupnost až 60 % NÚ: retence draslíku, reverzibilní snížení glomerulární filtrace Kl: těhotenství I: zvýšení hladiny některých léčiv (digoxin), ACEI P: hypertenze, diabetická nefropatie, sekundární prevence aterotrombotických příhod, nižší účinek v porovnání s ACEI u chronického srdečního selhání Telmisartan, kandesartan ^snížení výskytu kardiovaskulárních príhod u nemocných se srdečním selháním), valsartan Non-reriin enzymes Angíotensinogen Renin i Non-ACE enzymes Plasma membrane nhibitory reninu Snížení konverze angiotenzinogenu na angiotenzin I Aliskiren Srovnatelný s ACEI a sartany NÚ: zvýšené riziko mozkových cévních příhod rob. 2 LADNÉ FARMAKOKINET1CKE PARAMETRY AilSKIRENU rDROCHLOROTHIAZJDU btotagjcká doslupnoet F (%) í as dosařůní maximítni ptazrnatické torcenlrace tm* (h} vazba na ptazmalické píotařiy meiabol ismus vyluí ováni eiminaCm pafcč&s t,n (h) fiydf «x hto-rotli iazid tel mi ryctta svireJnů rycnla 2-3 60-80 1-3 riChá < 10 * CYP3A4 >90%)átoy <5* > 96% moo 34-41 6-9 ijKTTCifSZOVa ííálvka); 9-15 (opoKwartó podaní) {4J - SPC RasJlaz HCT, 2010 II U IIi MED Blokátory MR (aldosteronových) Úroveň periferních orgánů a tkání (ledviny, myokard, cévy, CNS) Snižují proliferaci fibroblastů a tvorbu vaziva v myokardu a cévách, natriuretický a diuretický účinek zejména u stavů s retencí tekutin (blokáda exprese sodno-draselné ATPázy za současného snížení aktivity Na+(CI—kotransportéru a ENaC), ve středních dávkách mírný diuretický a kalium šetřící účinek Spironolakton, eplerenon (steroidní), finerenon (nesteroidní) Spironolakton - BD až 70 %, metabolity mají až 24 h poločas eliminace NÚ: hyperkalémie (v kombinacích ACEI nebo sartany až klinicky významná), hyponatremie (s diuretiky), gestagenní a antiandrogenní efekt (muži), poruchy menstruačního cyklu (ne u eplerenonu a finerenonu) I: Sartany, ACEI P: stavy s hyperaldosteronismem, pacienti se symptomatickým srdečním selháním se sníženinou ejekční frakcí LK, hypertenze, hypertenze rezistentní k léčbě Ovlivnění systému natriuretických peptidů Inhibice neprolysinu - sakubitril Zvýšení nabídky vazoaktivních peptidů Fixní kombinace s valsartanem Elevation of BP Increase of fluid volume Inhibition of cardiac hypertrophy, fibrosis t ANP BNP Enhanced actions of ANP and BNP Neprilysin | NPR-C t Inhibition Degradation Inactivation Kidneys Natriuresis, Diuresis Reduction of renin secretion Blood vessels Vasodilatation Increase of permeability Adrenal cortex Reduction of aldosterone secretion Nervous system Reduction of activity of sympathetic nerve system Adipose tissue Increase of lipolysis Increase of insulin sensiti im u ill i MED Léčiva ovlivňující sympatoadrenální systém I a2 o. ft fentolamin vazodilatace 0,-blokátory dilatace sňnkterô močové trubice, kontrakcí detruzoru neselektfvní a- + p-blokátor karveditot negat. chrono-, dromo-, inotropni, vazodilatace, bronchokonstr. p,-bl oká tory kardioselektivni ß,- + pj-biokátory non-kardioselektivní prt)lokator + Celiprolol a3-ag onštfŕ renrrriJn: anSihypÝnen7lvo adrenalin vazodilatace noradr^Tiaün tnovazofánstTJkce ťenyteŕrin vazokonslrikce dohutamin motropikum pj-agonFstě bfonchodtiatanüa J V_ II U IIi MED Betablokátory • Li pof i I i ta/hyd rof i I i ta • V ČR 5 - 10 % pomalých metabolizérů a stejný počet rychlých metabolizérů - dávky? • I: lipofilní (metoprolol, nebivolol, karvedilol) - metabolizace CYP2D6 a jeho citlivost k inhibici (antidepresiva, antiarytmika) • NÚ: bradykardie (síňokomorové blokády), riziko bronchospazmu a vazospastických projevů, modifikace symptomů hypoglykémie (neselektivní), erektilni dysfunkce • P: arteriální hypertenze, v porovnání s ACEI a sartany nižší profylaxe cévních mozkových příhod, srdeční nedostatečnost se sníženou funkcí levé komory (pouze u oběhově stabilních pacientů), akutní i chronická ICHS, tachyarytmie (i profylaxe), tyreotoxická krize li u ii i MED Betablokátory Farmakologicky výhodné bisoprolol a betaxolol s nejlépe doloženým účinkem Karvedilol - významná vazodilatace Celiprolol, nebivolol -vazodilatační aktivita Esmolol - akutní stavy (krátký 11/2) CLASSIFICATION OF ß BLOCKERS Beta-adrenoceptor blocking drugs "i- Non-selective Selective r — + ISA ISA ISA * 4 Nadolol Pindolol Atenolol Propranolol Carteolol Esmolol Timolol Penbutolol Metoprolol Sotalol Alprenolol Bisoprolol Tertatolol Oxprenolol Betaxolol Bevantolol {Practolol) Celiprolol 1 With alpha-blocking activity r Labetalol Bucindofol Carvedilol (fíeý: Braunwatd, Systemic Hypertension.Tberapy, Heart Disease, pl002:f38-11,7e:2005) m u IIi MED Diuretika • Heterogenní skupina látek, které zvyšují vylučování vody a některých iontů, zejména sodných a draselných • I: Retence sodných nebo draselných iontů, hypertenze, specifické indikace -snížení kalciurie při urolitiáze (HCT), udržení reziduálni diurézy u renálního selh (furosemid) • Primární účinek - útlum reabsorpce sodných iontů • Rozdělení: • Kličková diuretika - furosemid • Diuretika DT- indapamid, metipamid, chlortalidon, HCT • Kalium-šetřící-amilorid • Blokátory MR - spironolakton, eplerenon, firenenon • Metylxantiny - kofein, teofylin, aminofylin • Inhibitory CA - acetazolamid • Osmoticky aktivní diuretika - manitol • Akvaretika - tolvaptan Diuretika MEDULA ma nit öl acetazolamid Proximal Convoluted Tubule Proximal Straight Tubule thiazidová diuretika kličkou á diuretika Thick Ascending Limb of Henle's Loop Distal Convoluted Tubule \ H kalium Šetřící diuretika b lokátory min era lo kort, receptoru aquaretika muni MED Kličková diuretika Inhibice Na+/K+/2CI—kotransportéru Furosemid Biodostupnost až 70 % Nástup účinku za 30 - 60 min (p.o.), přetrvává až 6 hodin NÚ: poruchy elektrolytové rovnováhy (deplece draselných a vápenatých iontů), ototoxicita (tinitus, vertigo, poruchy sluchu až hluchota) Kl: hypovolemie, hypokalemie, hyponatremie, hypochloremická alkalóza P: retence tekutin při srdečním nebo renálním selhání, arteriální hypertenze s renálním selháním Urine r lumen / tubular Loop ^(3) Diuretics rNa+ 2cr Thick Ascending Limb Cell NaV cGMP -► GMP ®l myOSin-LC I phosphatase Myosin-LC-P04 —> Myosin-LC mtALDH2: mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 actin-myosin cross bridges I Contraction Relaxation Adapted from Katzung (2015) MUNI MED Nitráty a donory NO • FK: rychlý nástup účinku a krátkodobý účinek (izosorbiddinitrát, nitroglycerin) versus dlouhodobý účinek s pomalým nástupem (izosorbidmononitrát, molsodomin) • NÚ: bolest hlavy, výjimečně ortostatická hypotenze až kolapsový stav nebo tachykardie • Kl: současné podávání inhibitorů fosfodiesterázy 5 • P: rychle působící - rychlé ukončení stenokardie nebo její profylaxe s profylaxí možných následných arytmií- námahová angina pectoris, nebo řízená hypotenze, dlouhodobě působící - profylaxe myokardiální ischemie Vazodilatancia k léčbě plieni hypertenze • Zvýšení nabídky cGMP/cAMP -riociguat (zvýšení citlivosti guanylát cyklázy k NO) • Stimulace TP-oc - selexipag • Zvýšení cGMP cestou zvýšení jeho nabídky-sildenafil, tadalafil • Antagonists ET-1 receptoru -ambrisentan (selektivní), bosentan, macitentan (neselektivní) Vazodilatancia k léčně erektilní dysfunkce Spjata s poruchami endotelu Strategie zvýšení nabídky cGMP/cAMPinhibicí jejich degradace Degradace se uskutečňuje fosfodiesterázou 5 Kromě terapie erektilní dysfunkce také léčba plicní hypertenze (výše) a zlepšení mikce u BHP Sildenafil, vardenafil (nástup účinku do 1 h), tadalafil (do 2 h, extrémně dlouhý účinek až 48 h), avanafil (do 30 min, účinek až 24 h) Neuronal endothelium GMP: Guanosine monophosphate cGMP: Cydicguanosine mo nop ho sp hate GTP: Guanosine triphosphate r Protein kinase activation lowers Ca2'* J Vascular \ smooth muscle rel axation v J fill M U IIi ED Vazodilatancia v léčbě končetinové ischemie (ICHDK) • Často aterotrombotické postižení, případně zánětlivý degenerativní proces • Léčiva ovlivňující endoteliální dysfunkci, tokové vlastnosti krve v mikrocirkulaci, léčiva působící antitromboticky • Naftidrofuryl - blokátor vazokonstrikčně působících serotoninových receptoru 5-HT2 • Cilostazol - aktivace vazodilatačního aenosinového receptoru A2 a zpomalení degradace cAMP/cGMP inhibier PDE3 • Alprostadil - léčba kritické ischemie končetin, i.v./i.a. aplikace -stimulace TP-oc Antihypertenziva • Nejen snížení TK, ale také prognózy • 4 strategie: • Snížení aktivity regulačních mechanismů udržujících krevní tlak (RAAS, sympatikus -inhibitory RAAS, sartany, inhibitory reninu, blokátory MR, betablokátory) • Snížení periferní rezistence (blokátory vápníkových kanálů, inhibitory ACE, sartany, periferní alfablokátory, centrálně působící antihypertenziva) • Snížení objemu intravaskulární tekutiny (diuretika, blokátory MR, inhibitory RAAS, sartany, inhibitory reninu) • Úprava nadměrně aktivované cirkulace (betablokátory, NDHP blokátory vápníkových kanálů • 2 řady: • Základní-ACEI, sartany, blokátory vápníkových kanálů, betablokátory, diuretika a antagonisté MR • Do kombinace (se základními) - periferní alfablokátory, centrálně působící antihypertenziva, inhibitory reninu, přímé vazodilatátory INDIKACE A KONTRAINDIKACE ZÁKLADNÍCH AN7IHYPERTENBV Antihypertenziva ji-blokátory &-bbfc£tóry diuretika inhibitory ACE ARB blokátory Ca kanálů !ř-k:ivů -skupina indikace kon fra indikace cbwluhii reltihVni diurBtlkaCthlazldavá) srdeční sel haníh starší nemocní, Izolovaná s/stollcká hypertenze dna gravidita diuretika [kličková) nenální sell"ání, srdeční selhání ..................._____________ diuretika [antagonlstá aldosteronu) srdeční sdhání, po Infarktu myokardu renální 3&lhání, hypůikaiárnle ß-blokatary angine pectoris, po Infaiktu myokardu, srdeční selhaní,, tachyarytrnk- ŕKthma tfonchlale, obštrukční plicní charoba.AVBII.-lll.st, periferní cévní onemocnění, glukózová Intolerance, sportovci blokátory kakiovfch kanálů (dlhydropyrldlny) starsí nemocní, Izolovaná systollcká hypertenze, periferní cévní onemocněn í, stenozy karotld, gravidito taclT/aiytrnie, .srdeční selhaní bbkätory ka blahých kanálů [Verapamil, diltiazarn) angína pectoris, stenózy karotld, SVtachykardle AVBIL-IILst., srdeční selhání Inhibitory ACE srdeční sel lianí, dysfunkce levé komory, po Infarktu myokardu, DM l.typu, Proteinurie gravidita, hyperkalérnta, oboustranná stenóza mnálnich tepen antagonlsté All [ARB) DM 2, typu, diabetická mlkroalbumlnurie, Proteinurie, kašel po AOEI -......................--.....-—..........-......... gravidita, hyped