778 Aktuální farmakoterapie Specifika farmakoterapie v neonatologii Petra Thomson Resident Pharmacist, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust, London, The United Kingdom První měsíc života je fází rychlého vývoje a zrání a farmakokinetika v tomto období novorozence je velmi specifická. Extrapolace dospělých dávek léčivých látek není v pediatrické praxi obvykle možná. Tento článek popisuje základní farmakokinetické principy u novorozenců, jejich dopad na terapii a zabývá se ve stručnosti častými komplikacemi a onemocněními kojenců v rané fázi života, které často vedou k hospitalizaci na specializovaných jednotkách neonatální intenzivní péče. Neonatologie je oblastí, kde farmaceut může významně přispět k bezpečné a efektivní farmakoterapii. Klíčová slova: novorozenec, terapie, farmakokinetika, farmakologie, farmacie, komplikace, vitaminy. Specifics of pharmacotherapy in neonates The first month of life is a phase of rapid growth and development, making the understanding of pharmacokinetics in neonates a unique challenge. Extrapolating adult medicine dose to neonates is rarely possible in practice. This article outlines basic pharmacokinetic principles in newborns, its impact on pharmacotherapeutical management and some common reasons for admission of neonates to neonatal intensive care units. These specific pharmaceutical issues present great scope for pharmacists to contribute to the safe and effective treatment of neonates. Keywords: neonate, pharmacokinetics, therapy, pharmacology, pharmacy, complication, vitamins. Prakt. lékáren. 2012; 8(3): 118-122 Úvod Téměř všechny farmakokinetické parametry se mění s věkem jedince. Farmakoterapie v neonatologii nutně tyto principy aplikuje, aby se předešlo toxickým dávkám následkem předávkování a/nebo na druhé straně subtera-peutickým hladinám léčivých látek v důsledku poddávkování. Bezpečnost a účinnost léčivých přípravků, zejména u kriticky nemocných novorozenců, nebývá podložena klinickým hodnocením. Informace o novorozeneckých dávkách léčiv pro předepisující lékaře v drtivé většině případů chybí a riziko nesprávného dávkování stoupá spolu s výskytem nežádoucích účinků. Terminologie Movorozenecké obdobíje klasifikováno jako postnatální období, tj. od narození do 27 dnů života u donošených i předčasně narozených dětí. Korekční věk u předčasně narozených miminek se odhaduje od očekávaného termínu porodu (1, 6). Klasifikace dle věku novorozence gestační stáří věk plodu v počtu plně dokončených týdnů počítaný od konce posledního menstruačního cyklu matky postnatálnívěk věk od narození předčasné <37 týdnů donošené 37-42 týdnů přenášené >42 týdnů Klasifikace dle porodní hmotnosti nízká porodní hmotnost (LBW) < 2,5 kg velmi nízká porodní hmotnost (VLBW) < 1,5 kg extrémně nízká porodní hmotnost <1 kg (ELBW) intrauterinní růstová retardace UGR Neonatální farmakokinetika Absorpce léčivé látky z místa podání do krevního oběhu je ovlivněna následujícími faktory (1,2): Fyzikálně-chemické faktory: ■ léková forma (desintegrace pevných lékových forem, disoluce léčiva v žaludeční či střevní šťávě, uvolnění z forem s postupným uvolňováním) ■ molekulová hmotnost ■ hodnota pK a léčiva a pH GIT prostředí ■ rozdělovači koeficient tuky/voda Interindividuální faktory: ■ tělesný povrch dostupný pro absorpci (zvýšený poměr tělesný povrch:váha u novorozenců je nutné zohlednit při dávkování léku) ■ krevní zásobení kůže ■ periferní vazodilatace (transdermální podání je u novorozenců nepředvídatelné i díky neúplně formovanému stratům corneum) gastrický obsah a rychlost vyprazdňování žaludku ■ množství vylučované žluči do trávicího traktu ■ bakteriální kolonizace střev onemocnění(syndrom krátkého střeva, bili-árníatrezie) ■ svalová hmota (u novorozenců je zvýšená opilární hustota, tzn. lepšívstřebávání po in-tramuskulárním podání oproti dospělým, kvůli zvýšené bolestivosti je však od tohoto způsobu podání upouštěno) ■ snížená absorpce u sníženého srdečního výdeje ■ prokrvení rektální sliznice (u novorozenců je absorpce per rectum větší než u starších dětí) Distribuce tělesných kapalin je nejvíce proměnlivá během prvního roku života (graf 1). U předčasně narozených, ale i narozených v ter-Tiínujedistribučníobjem hydrofilních léčiv větší než u starších dětí. K dosažení terapeutických hladin u novorozence je nutná větší dávka na kg tělesné hmotnosti (např. suxamethonium, teo-fylin). Avšak nižší funkce nervosvalové ploténky a nižší sekrece acetylcholinu znamená, že dávka ve vodě rozpustných nedepolarizujících nervo-svalových blokátorů (např. atrakurium) je stejná jak u novorozence, tak u dospělých (3). Váhový poměr tuku a svalové hmoty je oproti dospělému jedinci menší (graf 2). U novorozenců dosahují léčiva závislá na redistribuci do tukové a svalové tkáně vyšších plazmatických Praktické lékárenství | 2012; 8(3) | www.praktickelekarenstvi.cz Aktuální farmakoterapie 119 Graf 1. Objem tělní vody v kompartmentech v závislosti na věku j— ■ Ostatní I Extracelulárnítekutina I Intracelulárnítekutina Předčasný Donošený Batole (1 rok) Dospělý muž novorozenec novorozenec Graf 2. Poměr tuku a svalové hmoty u novorozence a dospělého 60% 50% 40% 30% 20% I Tuk I Svalová tkáň Dospělý jedinec hladin a mají protrahovanější účinek (např. fen-tanyl, thiopental) (2). Novorozenci mají redukované hladiny albuminu a celkových cirkulujících proteinů v krevním oběhu. Tím klesá síla vazby léčiv na proteiny, stoupá volná frakce léčiva a tím i potenciál pro jeho větší účinek. Platí to zejména j kyselých léčiv, která se silně váží na albumir jako např. diazepam a fenytoin (4). Při terapeutickém monitorování lékových hladin fenytoinu j hypoalbuminemie je třeba vypočítat korekci hladiny, případně změřit hladinu volné frakce fenytoinu pro dostatečnou kontrolu epileptických záchvatů a toxicity. Zásaditá léčiva se spíše váží na u novorozenců redukovaný alfal-gly-koprotein (např. propranolol, erytromycin nebo idokain). Koncentrace alfal-glykoproteinu se mění zejména při probíhajícím onemocnění. Zároveň má tento protein nízkou vazebnou kapacitu a může dojít ke snadnějšímu predávkovaní. Bilirubin u novorozenecké žloutenky kompetitivně vytěsňuje z vazby na plazmatické proteiny léčiva jako např. fenytoin. Kernikterus nastává pokud by se zvýšila vytěsněním z vazby na protein volná frakce bilirubinu v krvi, např. sulfonamide prezervační látkou benzylalkoholem či methylparabenem(5). Hematoencefalická bariéra je u populace novorozenců nezralá a tím i propustná. Morfin je rychleji distribuován do CNSa novorozenci jsou tak citlivější k jeho účinku ale i vedlejším účinkům. Kritické stavy jako např. sepse, hypoxie, acidóza nadále integritu této bariéry poškozují (3). Metabolizmus je u novorozenců závislý především na hepatické krevní cirkulaci a zralosti enzymatického systému. Srdeční výdej a tím i hepatický oběh krve u novorozence stoupá se stupněm zrání. Eliminační poločas diaze-pamu a jeho hlavního účinného metabolitu N-desmetyldiazepamu je u novorozence prodloužen až na 100 hodin. Clearance fentanylu je u stavů zvýšeného intraabdominálního tlaku nižší, protože je játry méně metabolizován díky nezralému systému enzymů cytochromu P450. Konjugační a syntetická fáze metabo-izmu glukuronidace a sulfatace probíhají jen v limitovaném rozsahu. Klasický je příklad gray baby syndromu při podání standardních dávek chloramfenikolu, který je nemetabolizovatel-ný nezralými izoformami enzymu UDP-GT (3). Dávky léčiv jako např. kofein, teofylin, fenytoin, kodein, tramadol, betablokátory, midazolam je třeba u novorozenců a kojenců upravit dle věku kvůli nezralosti jaterních enzymů (2, 3). Exkrece léčiva je závislá na rychlosti glo-merulární filtrace (GFR), tubulární sekreci a re-absorpci. U donošených novorozenců je GFR na úrovni asi 25% dospělých hodnot. U před- časně narozených novorozenců starších 34 týdnů je dále GFR přímo úměrné hodnotám gestačního stáří. Po porodu renální funkce rapidně stoupá a dosahuje dospělých hodnot přibližně v rozmezí 2,5-5 měsíců (3, 5). Léčivé látky, které se vylučují renální cestou, jako například aminoglykosido-vá antibiotika nebo cefalosporiny, mají značně prodloužený poločas a hrozí riziko nadměrné akumulace a zvýšené incidence nežádoucích účinků, zejména pokud jde o léčiva s úzkým terapeutickým indexem (1). Renální tubuly jsou výrazně anatomicky a fyziologicky nezralé v novorozeneckém období. Opatrnosti je třeba u léčiv, které se vylučují tubulární sekrecí (aciclovir, ranitidin). Některé nežádoucí účinky ovlivňující vylučovací systém jsou často spojené právě s předčasnými novorozenci. Příkladem může být nefrokalcinóza u kličkových diuretik (6). Predikce dávek léčiva u novorozenců je jed-noduššídíky znalosti farmakokinetických změř jednotlivých fází vývoje jedince, hlubší znalosti fyziologie, možnosti měřit enzymatickou aktivitu in vitro a sofistikovaným počítačovým modelováním clearance a dávkových režimů (2). Příčiny hospitalizace Nejčastější příčiny hospitalizace novorozenců na jednotku intenzivní neonatologické péče jsou následující: ■ Respiračníobtíže postihují okolo 80% předčasně narozených dětí, z nichž některé je třeba podpůrně ventilovat. Dalším častými onemocněními respiračního traktu v neonatologiijsou např.apnoe u předčasně narozených (zastavení dýchání na > 10s), syndrom respirační tísně, transientní tac-nypnoe novorozenců, pneumothorax,zápa plic (pneumonie) novorozenců a kojenců, chronické onemocnění plic vyžadující kontinuální přívod kyslíku u kojenců, nebulizo-vaná léčiva a kombinaci diuretik. Obvyklá farmakoterapie u syndromu respirační tísně je léčba surfaktanty (1). U neonatální apnoeje novorozencům v praxi podáván i kofeincitrát nebo methylxantinyjako např. aminofylin. U tohoto léčiva s úzkým terapeutickým oknem je nutné monitorovat plazmatickou hladinu teofylinu. ■ Komplikace nervové soustavy zahrnují novorozenecké záchvaty, jejichž nejčastější příčina je perinatálníasfyxie. Opakující se či prolongované křečovité záchvaty se léčí antikonvulzivními preparáty, jako například fenytoin a fenobarbital, které zabraňují riziku poškození mozku. Interpretace sérových koncentrací antiepileptik v neonatologii je www.praktickelekarenstvi.cz | 2012; 8(3) | Praktické lékárenství 720 I Aktuální farmakoterapie specifická díky již zmiňované pozměněné farmakokinetice. Metabolické poruchyjsou další možnou příčinou novorozeneckých křečí. Neonatální abstinenční syndrom obvykle nastává u drogově závislých rodiček. Abstinenční syndrom se objeví 2-3 dny oo porodu, ale může se vyskytnout i později až po 21 dnech. Mezi klasické symptomy patří zvýšená iritabilita, poruchy spánku, problémy s příjmem potravy, respirační tíseň, gastrointestinální poruchy a záchvaty. U závažných projevuje nutná léčba,obvykle perorálním morfinem, případně chloralhy-drátem, fenobarbitalem či klonazepamerr s postupným redukováním dáveka pomalým vysazováním léčby za současného monito-rování stavu novorozence. Indikátor úspěšné ■ terapie je přibývání na váze a spánek navozený příjmem potravy (1). ■ Endokrinní poruchy Hypoglykemie nastává především u novorozenců s IUGR díky nižšímu stavu zásob energie. Dále díky zvýšené utilizaci glukózy u perinatálníhypoxie, syndromu respiračního stresu, křečía u miminekdiabetických matek, oopřípadě pokud matka užívala vysoké dávky beta-blokátorů (1). Pokud je hypoglykemie asymptomatická, terapie spočívá v redukci intervalů mezi krmením, zvýšením objemu potravy nebo přídavkem dextrózy do mléka. Nepodaří-li se kontrolovat glykemii tímto způsobem a je-li novorozenec symptomatický, podávají se obvykle bolusy 10% dex- ■ trózy následované kontinuální infuzí tohoto roztoku, případně glukagonem. Koncetrace dextrózy se může zvyšovat až na 50%, pokud není normální hladina cukru kontrolována. Perzistentní hypoglykemie může být způsobena hyperinzulinizmem, který se léčí diazoxidem a chlorothiazidem dlouhodobě, případně pankreotomií. Hyperglykemie je častá u kojenců s ELBW, kterým jedlouhodobě podávána parenterální umělá výživa. Další možnou příčinou zvýšené ■ hladiny cukruje stres způsobený infekcí, asfy-xie nebo intrakraniální hemorhagie. Terapie spočívá v podání infuze inzulínu (1). Neonatálnítyreotoxikóza nejčastěji nastává u matek s Gravesovou chorobou. Prevence rozvoje srdečního selhánía kolapsu u novorozence se řeší farmakologickou léčbou propylthiouracilem nebo karbima-zolem. U závažného průběhu se podává jód (Lugolův roztok jodidu draselného), případně radiojód k blokaci tyroidní aktivity a propranolol ke kontrole symptomů. Kongenitálníadrenálníhyperplazie patří mezi skupinu onemocnění způsobených enzymatickou insuficiencí, která ovlivňuje syntézu kortizolu, androgenů a aldosteronu. Farmakologická léčba spočívá v substituční terapii hydrokortizonem 20mg/m2/den ve třech rozdělených dávkách afludrokor-tizonu 50-100 ug dvakrát denně. Při nadměrných ztrátách sodíku se podávají sodné oreparáty v dávce 5 mmol/kg/den. Při probí-nající infekci nebo jiné formě stresu se dávky hydrokortizonu zvyšují až na trojnásobek, aby nenastala akutní adrenální krize. U této anomálie je nutná edukace rodičů v případech nadměrných ztrát tekutin (zvracení, průjem) (1). Infekční onemocnění u matek s porodní komplikací znamená antibiotickou léčbu infekce i u novorozence, předepisovanou dle výsledků krevních kultur. Terapie infekce je u této skupiny nesmírně důležitá a výběr antibiotika je obvykle řízen místními doporučeními. Penicilin +/-aminoglykosid, případněcefalosporinjsou běžnou antimik-robiální kombinací u novorozenců. Dávky se řídí postnatálním věkem, váhou a renální funkcí. U suspektní meningitidy se nasazují dvojité dávky antibiotik. Kandidiázaje léčena nystatinem a později i mikonazolem, který je schválen pro použití u kojenců od 4 měsíců stáří. Příčinou může být puerperální mas-tititida způsobená mykotickým agens (1). Novorozenecká žloutenka Příčinou hyperbilirubinemie v raném stadiu novorozenců (i donošených) je nezralý systém glukuronidace, současně zvýšená hemolýza s redukovaným enteropatickým oběhem. Fototerapie 425-550 nm pomáhá procesu fotooxidace a zvyšuje clearance bilirubinu. Generované teplo může zkomplikovat rovnováhu tělních tekutin. Vytěsnění léčívaje nutné brát v potaz, zejména na jednotkách intenzivní péče (1, 2). Dysbalance tělních tekutin a elektrolytů Novorozenci mají rozdílnou tělesnou kompozici oproti dospělým jedincům: rychlost metabolizmu je 2x větší, potřebný objem vody k hydrataci je 4-5x větší a exkrece sodíku je na úrovni 1/10 dospělé funkce. Overload tekutin a současně i dehydratace je stejně kritická j novorozenců a rovnováhu tekutin je velmi důležité pečlivě monitorovat (1). Abnormality sérových hladin vápníku, hořčíku, sodíku a draslíku a fosfátů jsou běžné u předčasně narozených miminek, novorozenecké asfyxie, infekcia metabolických poruch. Hyponatremie může nastatdíky nevhodnému složenía toxicitě podaných intravenózních infuzních roztoků, nadměrným ztrátám tekutin, poruchám sekrece antidiuretického hormonu, popřípadě iatrogenně navozená diuretiky. Riziko hyponatremie je třeba monitorovat, nebot důsledky mohou být fatální. Dalšími příčinami nízkých hladin sodíku mohou být malasorbce a syndrom krátkého střeva, kde hrozí i hypo-kalemie. Na druhou stranu hypernatremie]e obvyklá u neprospívajících novorozenců s projevy nadměrného zvracení a průjmů. Terapie spočívá v parenterálním podání roztoků dextrózy. Neléčená hypernatremievede kedému mozku a mozkové obrně. Hypokalcemie a hy-pomagnezemie jsou vzájemně propojeny. Korekce vápníku je navozena podáním hořčíku a obráceně. Hypokalcemie může nastat u po-rodníasfyxie, u novorozenců matekdiabetiček a u předčasně narozených dětí (1,2). Kardiologické obtíže In utero je fetá lni srdeční výdej zajištěn z 95% cirkulací krve v ductus arteriosus (DA), který obchází plíce. Rychlý sled změn v cirkulaci nastává při porodu s prvním nádechem, kdy se ductus uzavírá. Průchodnost perzi-stujícího duetu se udržuje prostaglandiny. Nesteroidní protizánětlivé látky by neměly oýt podávány od 33. týdne těhotenství, protože hrozí riziko predčasného uzavření DA. U předčasně narozených DA zůstává otevřený, první linie terapie spočívá v restrikci tekutin, nasazenídiuretika udrženívysokých hladin hemoglobinu. Druhá linie bývá farmakologická terapie indometacinem nebo buprofenem. Pokud tato modalita selže, je nezbytná chirurgická cesta. Diuretika se také používají u novorozenců s konges-tivním srdečním selháním a u chronického onemocnění plic. Nejčastěji používané jsou furosemid a spironolakton (1). Gastrointestinální obtíže Po narozeníje žaludeční pH neutrální(pH 6-8) u předčasně narozených, ale i donošených novorozenců z důvodu přítomnosti reziduálni alkalické amniotické tekutiny v žaludečním obsahu. U donošených novorozenců však hodnota pH rapidně po narození klesne (pH 1-3). U předčasně narozených tento proces trvá několik dní předtím, než se vytvoří potřebná acidita žaludečního obsahu. Žaludeční pH dětí se vyrovná dospělým hodnotám ve 2-3 letech života.Tento rozdíl pH žaludečních štáv má přímý dopad i na rozsah gastrointestinální absorpce léčivých látek. Acidolabilní léky (např. peniciliny) majítedyu novorozenců větší bio- Praktické lékárenství | 2012; 8(3) | www.praktickelekarenstvi.cz 722 I Aktuální farmakoterapie dostupnost než u starších dětí. Naopak léky povahou slabých kyselin s vysokým pKa (např. fenobarbital.fenytoin) existujív ionizované formě a jejich absorpce lipidovou membránou je snížená (1,2). Nutnéjsou loadovacídávkya udržovací režim terapie za současného monitorování hladin a klinického efektu. Rychlost gast-rickéhovyprazdňováníje prodloužená obecně u všech novorozenců a dosahuje dospělých parametrů v 6-8 měsících života. Následkem pomalejšího vyprázdňovania sporadické pe-ristaltiky mohou být léčiva vstřebána oproti dospělé populaci v daleko větším rozsahu, díky orolongovanému kontaktu s gastrointestinální sliznicí. Mateřské mléko a nízkokalorická umělá výživa zrychlují gastrické vyprazdňování. Dalším specifikem v neonatologii, které přímo ovlivňuje dostupnost léčiv, je stupeň sekrece žluči a kolonizace GIT mikroflórou. Díky těmto faktorům nelze některá léčiva podat spolehlivě perorální cestou. Enterohepatickýjaterníoběh neníplně vyvinuta tímto se lékjen nespolehlivě metabolizuje a vstřebává. Například opio-idní analog loperamid může u novorozenců vést k respiračním obtížím díky sníženému first pass efektu, čímž je dostupnost léčiva