Patofyziologie respiračního systému II –
Výměna plynů v plicích
Transport plynů krví a „kyslíková kaskáda“
Rovnice alveolární ventilace a rovnice alveolárních plynů
Syndromy respirační insuficience
Hypoxemie – klasifikace možných příčin
(1) hypoventilace / (2) porucha difuze / (3) zkrat / (4) VA/Q nepoměr
Ventilačně – perfuzní nepoměr jako nejběžnější příčina
Kontrola ventilace
Příklady restrikčních nemocí limitujících výměnu plynů
Výměna plynů v plicích
• hlavní funkce dýchacího systému - výměna plynů mezi krví a vnějším
prostředím – se řídí časově se měnícími požadavky organismu na O2
– udržovány v optimálním rozsahu regulací intenzity ventilace (viz kontrola
ventilace dále)
• požadavky definovanými především spotřebou ATP a jeho doplněním
mitochondriemi oxidační fosforylací a ostatními O2 náročnými procesy
• hnací silou pro výměnu O2 (a recipročně pro CO2) je postupné
snižování jeho parciálního tlaku , tj. koncentrační gradient mezi
vdechovaným vzduchem, krví a tkáněmi
– parciální tlak = tlak, který by měl plyn,
kdyby sám zabíral stejný V při stejné t
• rozpustnost plynu je důležitý parametr
– pro CO2 velmi vysoké = v těle neexistují
žádné biologické bariéry, které by
blokovaly difuzi CO2
• dechový objem při každém dechovém
cyklu „přidá“ pouze 0.5l ke stávající
FRC, což znamená, že složení
alveolárního vzduchu je víceméně
konstantní
• alveolo-kapilární výměna plynu probíhá
mezi alveolem a krví prostou difúzí přes
alveolární membránu (epitelová vrstva),
plicní intersticium a kapilární stěnu
(endotelová vrstva)
– tedy v respiračním pásmu
– alveolární ventilace (VA = VT – VD)
• v minulosti se někteří fyziologové
domnívali, že se jedná o aktivní transport
– analogií s plynovým měchýřem ryb
Výměna plynů v plicích
Výměna plynů v plicích jako hlavní funkce dýchacího systému
• zatímco u vzduchu proudící v kondukčním pásmu dýchacích cest
(horní i dolní dýchací cesty tvořící mrtvý prostor) se typ toku liší
mezi turbulentním / přechodným / laminárním (v závislosti na
Reynoldsově čísle - viz jinde), v alveolech se plyn pohybuje
výhradně difuzí
• mezi inspiriem a expiriem existují minimální změny
– během dýchání (dovnitř a ven) se zcela nevyměňuje „starý“ vzduch v
plicích
– ve skutečnosti většina objemu vzduchu zůstává v plicích a každý dech
pouze „ředí“ čerstvým vzduchem ten stávající (tj. FRC)
• Alveolární ventilace (VA = VT – VD)
– v klidu, s typickým klidovým objemem (VT) kolem 500 ml se 150 ml
ztrácí/setrvá v mrtvém prostoru (VD) a zbývajících 350 ml se smíchá do
mnohem většího objemu 3000 ml stávajícího FRC (VA = VT – VD)
– takže to není cyklický proces vdech - výměna plynů - a výdech, ale
kontinuální děj spočívající v „ředění“ existující směsi plynů v plicích
V alveolech se plyn pohybuje výhradně difuzí
• základní fakta
– v klidu je rychlost tvorby CO2 v těle konstantní a rychlost
jeho difúze v plicích je s ní v rovnováze
• CO2 je produkován při oxidativním metabolismu (respirační
kvocient, RQ) a uvolňován na základě tlakového gradientu ze
tkání do krve
• v krvi je transportován jako fyzikálně rozpuštěný, ve vazbě na
bílkoviny, nebo jako molekula bikarbonátu
– 12 % fyzikálně rozpuštěno
– 11 % je karbaminohemoglobin (reverzibilní vazba na NH2 skupiny Hb)
– 27 % je bikarbonát v erytrocytech
– 50 % je plazmatický bikarbonát
• produkce CO2 může být snížena ochlazením těla
• a naopak CO2 zvýšena cvičením nebo patologií
– např. sepse, horečka, hyperkatabolismus, …
– PACO2 je tedy víceméně konstantní (nebo kolísá velmi málo)
• všechen CO2 v alveolu pochází z oblastí plic podílejících se na
výměně plynů a protože CO2 podléhá prakticky kompletní difúzi
(nezastaví jej žádná biologická bariéra), je PACO2 proporční PaCO2
Výměna plynů v plicích jako hlavní funkce dýchacího systému
105
PB= 760 mmHg
at sea level
PWV = 47 mmHg
Transport CO2 krví
• CO2 lze považovat za jednoduchý roztok v plazmě
– přenášený objem je úměrný jeho parciálnímu tlaku (fyzikálně
rozpuštěný)
• rozpustnost CO2 je mnohem vyšší (20) než v případě O2, tudíž
fyzikálně rozpuštěný CO2 jako transportní forma je podstatně
významnější než u O2
Krev je v plicích méně něž sekundu—ale je to dost dlouhý čas na
kompletní ekvilibraci plynů (v normální plíci!)
• Srdeční výdej (CO) pravé komory (RV) se rovná LV
• tj. CO 5L/min [CO = SV (70mL)  f (72 bpm)]
– celkové množství krve v plicních kapilárách je normálně cca 70 mL (= jeden tepový objem)
– při frekvenci 72 bpm setrvá tato krev v plicích 60 s/72 bpm= 0.83 s
– v literatuře často udávána hodnota 0.75s
• během této krátké doby se venózní krev ekvilibruje s alveolárním vzduchem, takže krev
opouštějící plíci má téměř stejné složení (PaCO2 a PaO2) jako alveolární vzduch
– toto proběhne rychleji než je „tranziční“ čas, což naznačuje značnou rezervu pro difuzi tak, aby byl
zvládnut zvýšený srdeční výdej (při námaze) a výměna plynů proběhla kompletně i za těchto podmínek
the total length of pulmonary capillary
Výměna plynů v plicích jako hlavní funkce dýchacího systému
• (1) Rovnice alveolární ventilace
• popisuje efektivitu ventilace („mechaniky“),
protože CO2 se vždy dostane až do alveolu, ale
odsud musí být mechanicky vydýchán
• dává odpověď na otázku je alveolární
ventilace dostatečná k udržení fyziologických
hodnot krevních plynů?
• umožňuje vypočítat alveolární ventilační
rychlost
– V'A = (V'CO2 /PaCO2 ) * K = 5 L/min
– takže alveolární ventilace je přímo úměrná
rychlosti s jakou je CO2 vydýcháván (V'CO2) a
nepřímo úměrná koncentraci v krvi (PaCO2)
• velmi instruktivní pro pochopení vlivu změn
alveolární ventilace na parciální tlak CO2
– např. jestliže se V'A zdvojnásobí (např. volní
hyperventilací), pak se PaCO2 sníží na polovinu
– naopak, jestliže se V'A sníží na polovinu (např.
hypoventilací), pak se PaCO2 zdvojnásobí
Výměna plynů v plicích jako hlavní funkce dýchacího systému
• (2) Rovnice alveolárních plynů
• popisuje vzájemnou závislost alveolárních plynů a
odvozuje PAO2
– demonstruje, že koncentrace plynů v alveolu a jejich dynamika
je vzájemně propojena
– PAO2 = (0,21 x (760 - 47)) - (PaCO2 x 1,25) = 100-105 mmHg
• odpovídá na otázku: je alveolární tenze kyslíku (PAO2)
dostatečná k udržení normální arteriální tenze (PaO2) a
kolik je třeba přidat k jeho udržení
– umožňuje vypočítat „A-a diferenci“ jako parametr efektivity
difuze
• v podstatě dva plyny (O2 a CO2) soutěží o parciální tlaky
– pokud se jeden zvyšuje, druhý se musí snížit
• dusík se nemění, není metabolicky aktivní, tudíž se ekvilibruje s
prostředím a s výjimkou rychlých změn atm. tlaku (viz potápění a
dekomprese) nehraje roli
• ředí ve směsi kyslík tak, že není dlouhodobě toxický
• nicméně přispívá k výsledné viskozitě dýchaného vzduchu a někdy
je vhodné jej nahradit (např. při inhalační anestezii) jiným plynem
umožňujícím lepší proudění a distribuci (např. He)
– totéž při dýchání za velkých tlaků – přístrojové potápění
• normálně je PaCO2 ve smíšené žilní krvi (tj. v plicní
tepně) stejný jako alveolu (cca 45-47 mmHg)
• pokud PaCO2 zdvojnásobí (např. hypoventilace), pak
PAO2 klesne na polovinu, tj. cca 50 mmHg
Příklad: proč potřebuji znát ty dvě rovnice?
– alveolární plyny (technicky) nejdou měřit přímo, experimentálně snad, klinicky naprosto vyloučeno
– naopak stanovení v arteriální krvi je rutinní (ABG), tj. PaO2 a PaCO2 plus saturace Hb
• (1) Je alveolární ventilace dostatečná k výměně plynů?  rovnice alveolární ventilace
– NE jestliže má pacient vyšší PaCO2 (např. 80 mmHg)  pak hypoventiluje (VA je v inverzním vztahu, je tedy
poloviční)
• (2) Je alveolární kyslík dostatečný k výměně/gradientu?  rovnice alveolárních plynů
– NE – když hypoventiluje nemůže být, protože plyny jsou navzájem závislé
– normálně PAO2 = PiO2 (= 0.21 x (760 - 47) = 150) – PACO2 (= PaCO2 40 mmHg/ RQ 0.8 = 45 mmHg) = 105 mmHg
– při hypoventilaci PAO2 = PiO2 (= 0.21 x (760 - 47) = 150) – PACO2 (= PaCO2 80mmHg / RQ 0.8 = 45 mmHg = 100
mmHg) = 50 mmHg
• jak je nutno zvýšit inspirační frakci kyslíku k dosažení normální PAO2 a tedy arteriálního kyslíku
– k udržení PAO2 v normě (tj. 105 mmHg) při PaCO2 80mmHg musíme změnit frakční koncentraci O2 ve
vdechovaném vzduchu
• PiO2 (= 0.21 x (760 - 47) musí být 200 mmHg (tj. SiO2 = 200/(760-47)) = 28%)
– PiO2 (= 0.28 x (760 - 47) = 200) – PACO2 (= PaCO2 80mmHg / RQ 0.8 = 45 mmHg = 100 mmHg) = 100 mmHg
Respirační insuficience/selhání (= jako syndrom reflektující
abnormalitu výměny plynů v plicích jako základní fce dýchacího systému)
hypoxemie = PaO2 (mírná/střední/závažná <80/60/40 mmHg/8.0 kPa)
normokapnie = PaCO2 normální nebo nízké (<50 mmHg/6.7 kPa)
PA-aO2 zvýšena
hypoxemie = PaO2 (mírná/střední/závažná <80/60/40 mmHg/8.0 kPa)
hyperkapnie = PaCO2 >50 mmHg/6.7 kPa
PA-aO2 normální
pH<7.35
Příčiny:
(1) nízká tenze vdechovaného kyslíku (např. vysoká nadm. výška)
(2) mírná alveolární hypoventilace
(3) difuzní problém
(4) R-L zkrat
(5) ventilačně-perfuzní nepoměr vedoucí k patol. mrtvému prostoru
(části plic jsou ventilovány ale nedostatečně perfundovány)
Příčiny:
(1) závažná alveolární hypoventilace
(2) ventilačně-perfuzní nepoměr vedoucí k
patol. funkčnímu zkratu (části plic jsou perfundovány
ale nedostatečně ventilovány – obstrukční nemoci)
ČTYŘI (4) PŘÍČINY HYPOXEMIE (TJ. ABNORMALITY
DEFINUJÍCÍ RESPIRAČNÍ INSUFICIENCI / SELHÁNÍ)
Kvantitativně
• (1) inhalovaný atmosférický vzduch
– 21% O2, 0.03% CO2, 78% N2, vodní páry 0.6% a další minoritní plyny (argon,
helium, ..)
• atm. tlak 760 mmHg (101 kPa)
• PO2: 0.21 x 760 = 160 mmHg
• analogicky PCO2 = 0.3mmHg
• (2) alveolární vzduch (směs inhalovaného vzduchu a organizmem
vytvořeného CO2)
– PAO2 = 100mmHg (13.3kPa), PACO2 = 40 mmHg (5.3kPa), Pv. páry = 47 mmHg
• PAO2 v alveolu trochu nižší než v atmosférickém vzduchu kvůli vyšší PACO2
difundujícím z krve
• (3) arteriální krev
– PaO2 = 90mmHg (12kPa), PaCO2 = 45 mmHg
• difuze kyslíku má limitace (<100%) a rovněž v důsledku P-L fyziol. zkratu
• (4) venózní krev
– PvO2 = 30 CO2 - 50mmHg
vzduch (P) alveolus (PA) arterie (Pa) véna (Pv)
O2 21kPa/150mmHg 13.3 kPa/100mmHg 12kPa/90mmHg 5.3kPa/40mmHg
CO2 0.03kPa/0.3mmHg 5.3kPa/40mmHg 5.3kPa/40mmHg 6.0kPa/45mmHg
„Kyslíková kaskáda“
oxemie
jakákoliv (patologická)
interference v této
fyziologické kaskádě
(pokles PAO2/PaO2) bude
resultovat v tkáňovou
hypoxii
transport kyslíku krví:
- 98% ve vazbě na Hb = měřeno jako saturace Hb
- 2% fyzikálně rozpuštěný = měřeno jako PaO2
Hypoxemie ( PaO2) – klasifikace příčin
• (1) Hypoventilace ( V'A)
–  PaO2 kvůli  PAO2 při normálním atmosférickém tlaku
a normální FiO2
• (2) Porucha difuze
– (a) snížení tlak. gradientu
•  atmosférický tlak
– např. u plicní edém u akutní horské nemoci
»  PaO2 kvůli  PAO2 kvůli  atm. P při normálním FiO2
•  FiO2 ve vdechované směsi plynů
– uzavřený prostor
– (b) zrychlení průtoku plicním řečištěm  zkrácení času v kapiláře
– (c) ztluštění alveolo-kapilární bariéry
•  PaO2 při normálním PAO2 a atm. P a normálním FiO2 (= zvýšený P(A-a)O2)
• (3) Pravolevý (R-L) zkrat
– patol. komunikace mezi srd. dutinami
•  PaO2 při normálním PAO2 a atm. P a normálním FiO2 (= zvýšený P(A-a)O2)
• (4) Ventilačně – perfuzní nerovnováha
– naprosto nejběžnější příčina (viz dále)
•  PaO2 při variabilním PAO2 a normálním atm. P a FiO2
(1) Hypoventilace jako příčina hypoxemie
(vede k  PaO2 + hyperkapnii. tj.  PaCO2 + normální A-a diference)
• normálně je PaCO2 ve smíšené žilní krvi (tj. plicní arterie) 45 mmHg, v
alveolu cca 40 mmHg (ale fakticky více) kvůli difuzi CO2 z buněk
respiračního pásma) a stejná je hodnota je v arteriální krvi (40 mmHg)
• jestliže se v důsledku hypoventilace PaCO2 zvýší () (např. VA např. na
polovinu a PaCO2 zdvojnásobí – viz rovnice alveolární ventilace) pak PAO2
klesne (např. na polovinu – viz rovnice alveolárních plynů)
– fakticky je pokles PaO2 větší než nárůst PaCO2 protože RQ = 0.8
• můžeme při hypoventilaci normalizovat PAO2?
– s využitím rovnice alveolárních plynů lze vypočítat jaké inspirační frakce kyslíku
povede k návratu hodnot PaO2 k normálu
• PAO2 100mmHg = (FiO2 ?? x (760 - 47)) - (PaCO2 80mmHg x 1.25) = 0.28, tj. 28%
• příklady „čisté“ hypoventilace – typicky extra-pulmonární (tj. plíce jako
taková je v pořádku)
– porucha/útlum dechového centra v CNS
• kongenitální apnoické syndromy, předávkování tlumivými léky (barbituráty,
narkotika) a intoxikace/drogy, trauma CNS, metabolická alkalóza,
encefalitidy, poruchy mozkového kmene, …
– neuromuskulární
• myasthenia gravis, ALS, Guillain-Barre, svalové dystrofie, cervikální
spinální/míšní poškození (n. phrenicus), botulismus, polio, …
– hrudní stěna
• deformity, úrazy – např. nestabilní hrudník (angl. flail chest, fraktury více
žeber), obezita, …
– obstrukce horních dýchacích cest
• aspirace, útlak, záškrt/laryngotracheitida, epiglotitida, OSA,
(2) Porucha difuze jako příčina hypoxemie
( PaO2 + normokapnie + vyšší A-a diference)
• patologicky připadají v úvahu dvě situace
– (1) zkrácení času, po kterou krev setrvá v
kapiláře (dané délky)
– kyslík je „perfusion-limited“
– takto se chová rovněž oxid dusný (rajský plyn)
• zrychlením průtoku nebo omezením průtoku
částí řečiště se zkrátí čas jeho setrvání v kapiláře
– extrémní fyzická námaha
– blokáda části plicního řečiště (např. plic.
embolie)
– hyperkinetická cirkulace
– levo-pravý zkrat
– (2) ztluštění alveolo-kapilární bariéry
patologickým procesem
• akutně nebo chronicky
– kyslík se stane i „diffusion-limited“
– takto se chová rovněž oxid uhelnatý
• PaO2 bývá typicky normál v klidu a hypoxemie
se objevuje při námaze
• nicméně na výsledném stavu se významně
podepisuje změna compliance plíce a tedy
restrikční ventilační porucha (FVC)
Fyzikální determinanty difuze
• Fickův zákon/princip: V'gas = D * A * ΔP/T
– V'gas = rychlost difuze plynu přes permeabilní membránu
– D = difuzní koeficient konkrétního plynu pro danou membránu
• solubilita a molekulární hmotnost
– A = area/plocha povrchu membrány dostupná k difuzi
– ΔP (P1 vs. P2) = rozdíl parciálních tlaků plynu napříč membránou
– T = tloušťka membrány
• ale v plicích je také důležitá rychlost průtoku, protože tekutina (krev) tam
nezůstává po neomezenou dobu
• příklady saturace krve jinými plyny: CO  N2O (oxid dusný)
Plyny nedifundují přes homogenní bariéru
Kyslík je za normálních okolností limitován perfuzí
• krev vstupující do plicní kapiláry má spoustu času se ekvilibrovat s alveolem
– setrvá po méně než sekundu—ale i tak je to dostatečný čas na výměnu plynů (v normální
plíci!) a velká rezerva pro zvýšení průtoku (zvýšení srdečního výdeje při námaze)
O2 se může patologicky stát „diffusion limited“ – odtud tedy
důležitost A-a diference
• A-a gradient (PAO2 – PaO2)normálně 5-15 mmHg
– ale problém se stanovením normality - zvyšuje se s věkem
• A-a dif  věk/4 + 4, tj. u 100-letého člověka/4 + 4  30  věkově
způsobená hypoxemie
• praktické stanovení A-a gradientu/diference
• PAO2 – vypočtena z rovnice alveolárních plynů
– PAO2 = parciální tlak ve vdechovaném vzduchu
(= 0.21 x (760 - 47)) – parc. tlak okupovaný
alveolárním CO2 (= PaCO2 / RQ (0.8) =  105 mmHg
• PaO2 – změřený z ABG
– normální A-a gradient u alveolární hypoventilace
– zvýšený A-a gradient u
• difuzních nemocí
– které jsou často současně intrinsické restrikční
nemoci (umožňuje jejich odlišení od extrinsických)
– spirometrie stejná: FVC, FEV1, FEV1/FVC
– ABG: PaO2,  SaO2 Hb
– ale A-a diference – vysoká u intrinsických!!!
• R-L zkratu
• V/Q nepoměru
Příklady nemocí vedoucích k omezení difuze
• kyslík může být za patologických okolností „diffusion-limited“
– nejprve při zátěži, teprve ve velmi pokročilých stádiích i při klidovém
dýchání
• difuzní intersticiální plicní nemoci
– idiopatická plicní fibróza
– plicní postižení asociované s autoimunitními nemocemi
• např. revmatická artritida, sclerodermie, …
– sarkoidóza
– léky indukované
– hypersensitivní pneumonitida
– pneumokoniózy
• v důsledku inhalace látek/částic pronikajících až k parenchymu a iniciujících
fibrotizaci a jizvení, např.
• silikóza (způsobené prachem s obsahem volného krystalického oxidu
křemičitého)
• azbestóza (způsobené prachem azbestu)
• „hornické plíce“
• manifestují se typicky námahovou dušností, suchým kašlem a
paličkovitými prsty
– rozšíření koncových článků prstů na rukou nebo na nohou zřejmě v
důsledku otevření cévních spojek mezi tepenným a venózním řečištěm na
základě dlouhodobé tkáňové hypoxie
• typicky při chronických plicních nebo kardiovaskulárních nemocech
• difuzní porucha se zpravidla kombinuje VA/Q nepoměrem, protože
fibrotizace zasahuje i stěny dých. cest a cév a zejm. vede k restrikční
ventilační poruše
Idiopatická plicní fibróza (IPF)
• onemocnění související s věkem, přičemž převážná
většina jedinců je diagnostikována ve věku >60 let
• střední doba přežití 3-5 let po diagnóze
• patogeneze IPF není plně objasněna
– současná hypotéza je, že subklinické alveolární
epiteliální poškození (v kombinaci z věkově
podmíněnými změnami) epiteliálních buněk u
geneticky citlivých jedinců vede k aberantnímu
hojení, sekreci růstových faktorů, cytokinů a
chemokinů, akumulaci fibroblastů a jejich
diferenciaci do myofibroblastů a ukládání
extracelulární matrice (ECM)
– příklady genů zodpovědných za predispozici
• surfaktantový protein (SP)-C
• mucin 5B
• další geny podílející se na buněčné adhezi, integritě a
mechanotransdukci
Proposed pathophysiological features of IPF: Recurrent epithelial cell injury in genetically susceptible individuals causes
senescence of epithelial cells and epithelial mesenchymal transition (EMT), releasing profibrogenic mediators induces
fibrocytes/fibroblasts migration and differentiation into profibrotic macrophages/myofibroblasts, resulting in aberrant
matrix deposition with destructing lung architecture. SNP: single nucleotide polymorphism; TGF: transforming growth factor;
HGF: hepatocyte growth factor; PGE2: prostaglandin E2; FGF-1: fibroblast growth factor-1; FGF-2: fibroblast growth factor-2;
CTGF: connective tissue growth factor; PDGF: platelet-derived growth factor; VEGF: vascular endothelial growth factor;
MMP: matrix metalloproteinases; TIMP: tissue inhibitors of metalloproteinases.
(3) Pravolevý zkrat jako příčina hypoxemie
( PaO2 + normokapnie + velký A-a gradient)
• frakce srdečního výdeje, která obchází normální cirkulaci
– neokysličená krev z pravostranných srdečních oddílů se dostává do
levostranných a obchází respirační pásmo dýchacích cest
• fyziologické zkraty
– (1) bronchiální cirkulace
• kapilární síť a. bronchialis vyživující kondukční pásmo dýchacích cest (anatomický
mrtvý prostor) zčásti drénuje postkapilárně do pulmonálních vén
– (2) v důsledku drenáže vv. cordis minimae (Thebesii) do levé síně a dalších dutin
• většina koronárních kapilár a žil drénuje do koronárního sinu, velké žíly vracející
výrazně deoxygenovanou krev ze srdečního svalu do pravé síně, takže se dostává do
pulmonální cirkulace k oxygenaci
lumen of ventricle
(3) Pravolevý zkrat jako příčina hypoxemie
( PaO2 + normokapnie + velký A-a gradient)
• (A) patologické anatomické příčiny R-L zkratu
– intra-pulmonální: pulmonální arterio-venózní malformace
• typicky kongenitální přímá komunikace mezi plicní arterií a vénou by-pasující kapilární
síť
– mohou být jednotlivé nebo mnohočetné, jedno- nebo bilaterální, jednoduché nebo komplexní
– klinické důsledky
» hypoxemie
» zvýšené riziko paradoxní embolizace (vzduchové bubliny, bakterie nebi sraženiny ze
venózní cirkulace do systémové arteriální cirkulace) vedoucí k mozkové mrtvici nebo
abscesu
» zvýšené riziko ruptury (manifestující se jako hemoptýza nebo hemothorax)
– extra-pulmonální: pravolevé nitro- a mimo-srdeční zkraty
• tlakový gradient (a tedy zkrat) je typicky levo-pravý, ale pokud se komunikace
kombinuje s dalšími abnormalitami zvyšujícími pravostrannou rezistenci (jako např.. při
Fallotově tetralogii) pak je zkrat pravo-levý
– defekty septa síní či komor (ASD, VSD)
– otevřený ductus arteriosus (PDA)
• (B) patologické „funkční“ příčiny podporující R-L zkratování
– neventilované/kolabované alveoly (atelektáza)
– tekutina v alveolech
• (C) shunt-like V/Q nepoměr
– slabě ventilované alveoli (při obstrukci) – ale tyto jsou částečně reaktivní ke
kyslíku, proto řadímě mezi hypoxemie z V/Q nepoměru
• Hypoxemie způsobená R-L zkratem typicky nereaguje nebo jen
minimálně na oxygenoterapii
Příklady patologických anatomických zkratů
• Alveolární složení vzduchu
– parciální tlaky kyslíku a oxidu uhličitého v dané alveolární jednotce jsou
do značné míry určeny relativní rychlostí ventilace a perfuze tohoto
alveolu
• Pro efektivní výměnu plynu je důležité, aby byl co nejlepší poměr
mezi alveolární ventilací (VA) a jejich perfuzí (Q)
– v ideálním alveolu VA /Q ratio = 1, ale …!
• V'A/Q' poměr není ani v alveolech
zdravých plic uniformní
– důsledkem gravitace/hydrostatického
tlaku existuje vertikální gradient
distribuce krve i vzduchu v plíci
– jak za vzpřímeného postoje (a sedu) tak vleže
• ačkoliv platí jako pro distribuci krve tak
vzduchu, že je nejnižší v apexech plic a
nejvyšší při bázích plic, rozdíl je větší
u krve než pro vzduch
• Ventilačně-perfuzní nerovnováha je zdaleka nejčastější příčinou
arteriální hypoxemie
(4) Ventilačně-perfuzní nerovnováha jako příčina hypoxemie
( PaO2 + normo-/ hyperkapnie + variabilně vyšší A-a gradient)
(VT – VD)  f = VA
(500mL – 150mL)  15 = 5L
SV  f = CO
70mL  75 bpm = 5L
Exaktní měření ventilačně – perfuzních (ne)poměrů je
technicky velmi složité
VA and Q measured with the multiple inert gas infusion technique. [Left] healthy subject,
[Middle] COPD type A (i.e. emphysema), [Right] COPD type B (i.e. chronic bronchitis).
Vztah mezi ventilací a perfuzí ve zdravé plíci
• Variabilita VA/Q poměru vede k jisté míře
nepoměru oběma směry, tj. ku
– fyziologickému „mrtvému prostoru“ v
apexech plíce (max. VA/Q = 3.3)
– fyziologickému „zkratu“ při bázích plic (min.
VA/Q = 0.7)
•  PAO2,  PACO2 and  pH
• Krev z různých zón se míchá, nicméně
vzhledem k distribuci perfuze směrem k bázím
plic je efekt VA/Q nepoměru z oblastí blíže
bázím plic největší
– alveoly s nižším VA/Q (směrem k plicním bázím
s většinou perfuze) ovlivňují arteriální PaO2
více (PaO2 97 mmHg)
– ALE protože ventilace se tak významně neliší
mezi zónami plic, je PO2 vydechovaného
alveolárního vzduchu 100 mmHg!!!
Distribuce VA/Q nepoměru největší měrou přispívá k A-a gradientu
• Krev ze všech oblastí plic se míchá s tím, že největší příspěvek mají
oblasti plicních bází
– alveoly s nízkým VA/Q (z bází, kde převažuje perfuze) ovlivňují dominantně
arteriální PaO2 (PaO2 97 mmHg)
– naopak ventilované ale méně perfundované alveoly apexů „nepřispějí“ k
saturaci kyslíkem tolik a v alveolárním vzduchu ho zůstane víéce
• ve výsledku je PO2 expirovaného alveolárního vzduchu (100 mmHg) větší než
arteriální!!!
VA/Q nepoměr ovlivňuje lokalizaci některých plicních nemocí
(např. TBC vs. plicní infarkt)
Plicní nemoci/stavy vedoucí k VA/Q nepoměru
• celá řada nemocí/stavů vede k VA/Q nepoměru s převahou patologie v
jednom či druhém směru
•  VA/Q ( mrtvý prostor)
– např. plicní embolie, onemocnění stěny cév, částečně emfyzém
– důsledek  VA/Q může být většinou alespoň částečně normalizován kompenzatorní
hyperventilací normálně perfundovaných alveolů
– alveolární hyperventilace redukuje alveolární PCO2 a díky intenzivní difuzi CO2 se
snižuje obsah oxidu uhličitého v krvi (hypokapnie)
•  VA/Q ( plicní zkrat)
– CHOPN s převahou chron. bronchitidy, astma, kolaps plíce nebo atelektáza, částečně
emfyzém, …
– důsledek  VA/Q nemůže být efektivně kompenzován hyperventilací a dochází
vzestupu alveolárního a arteriálního PCO2 (hyperkapnie) samozřejmě společně s
hypoxemií
– nízký alveolární PO2 vede k vasokonstrikčnímu reflexu
Hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV)
• paradox!!! všude v těle vede hypoxie k vazodilataci (kompenzační mechanismus směřující
k dodávce většího množství kyslíku, ale v plíci k vazokonstrikci (redistribuce perfúze
směrem k ventilovaným alveolům)
• fyziologický fenomén při němž se malé plicní arterie (arterioly) kontrahují vlivem
alveolární hypoxie ( PAO2)
– což nastává při „čisté“ hypoventilaci z mimo plicních příčin a při  VA/Q poměru
• typicky u obstrukčních nemocí typu CHOPN s převahou chron. bronchitidy a astmatu
• mimoplicní důvody hypoventilace mohou být přechodné a oxygenoterapií či mechanickou podporou
ventilace lze rychle stav normalizovat
•  VA/Q poměr rezistentní ke kompenzatorní hyperventilaci – větší ventilace dobře ventilovaných
alveolů nemá smysl, krev je už tak plně saturována (viz vazebná/disociační křivka hemoglobinu)
• HPV je jakousi optimalizací  VA/Q specifickou pro plicní cirkulaci
• všude jinde hypoxie vede k dilataci
– cévy přiléhající hypoventilovaným alveolům se kontrahují a takto se divertuje krev do lépe
ventilovaných oblastí plic (pokud takové existují – viz chron. bronchitida) s cílem zvýšit VA/Q poměr
a systémovou dodávku kyslíku
• primární smysl HPV je asi ve fetální cirkulaci
– HPV udržuje perfuzi mimo in utero neventilovanou plíci a směruje ji do levostranných srd. oddílů a
systémové cirkulace
• avšak dlouhodobě vazokonstrikce zvyšuje afterload pro pravé srdce a vyvíjí se plicní
hypertenze a cor pulmonale (viz poruchy plicní perfuze)
• mechanismus HPV
– v odpovědi na alveolární hypoxii se v mitochondriích dynamicky mění produkce ROS (reactive
oxygen species) a s tím spřažená redoxní aktivace hladkých svalových bb. ve stěně plicních cév
– dochází k inhibici K+ kanálů, depolarizaci hl. sv. bb., aktivaci napěťově řízených Ca++ kanálů a zvýšení
intracel. kalcia, což vede k vazokonstrikci
– trvalejší hypoxie aktivuje rho kinázu, zesiluje vazokonstrikci a stimulací hypoxia-inducible factor
(HIF)-1α vede cévní remodelace v plicním řečišti
– konstrikce prekapilárních sfinkterů arteriol a hypertrofie jejich cévní stěny se projeví plicní
hypertenzí (prekapilární) a následně remodelace pravého srdce (koncentrická hypertrofie) – cor
pulmonale
Mechanismus HPV The current model of the
cellular mechanism of hypoxic
pulmonary vasoconstriction in
a rat pulmonary artery (PA).
Relevant ion channels are
displayed. Under normoxia,
the membrane potential of
the smooth muscle of the PA
is held at approximately −50
mV because of the TASK-like
background current of a K +
channel. Hypoxic conditions
initially decrease TASK activity.
When combined with TXA 2 ,
activation of NSC induces
membrane depolarization up
to the threshold voltage for
activation of K v channels
(Step 1). In addition to the
NSC activation, hypoxic
inhibition of the K v current
further depolarizes the
membrane potential (Step 2).
As the membrane potential
depolarizes above −40 mV, the
activation of VOCC L
eventually allows for Ca 2+
influx for contraction of
smooth muscles. K v , voltagegated
K + channel; NSC,
nonselective cation channel;
TASK-1, background-type K +
channel with a two-pore
domain (K2P); TXA 2 ,
thromboxane A 2 ; VOCC L ,
voltage-gated L-type Ca 2+
channels.
Dif. dg. hypoxemie
Arteriální hypoxemie refrakterní k zvýšení inspirační frakce O2
„KYSLÍKOVÁ KASKÁDA“ V ORGANIZMU
Co dýcháme?
Využití kyslíku v těle
• neexistují žádné významné zásoby O2 v těle
– dostupný kyslík vydrží po dobu 5min
• proto dýchání musí být kontinuální proces
• narušení znamená
– život ohrožující náhlou situaci (<5min)
• reversibilní ztráta zraku za 7s
• bezvědomí za  10s
– klinická smrt (5 – 7min), příp. mozková smrt
– smrt organizmu (>10min)
• 85 – 90% O2 je použito v aerobním metabolismu za produkci a
spotřeby ATP
– udržení iontových gradientů
– svalová kontrakce a relaxace
– chemické syntetické reakce
• zbývající procesy jsou méně citlivé na PaO2
– hydroxylace steroidů
– detoxikace xenobiotik v játrech
– syntéza NO (vazodilatace)
– degradace hemu hemoxygenázou
Transport kyslíku krví
• zatímco CO2 lze považovat za jednoduchý roztok v plazmě
– přičemž přenášený objem je úměrný jeho parciálnímu tlaku (fyzikálně
rozpuštěný)
• O2 je přenášen v chemické kombinaci s hemoglobinem v
červených krvinkách a vztah mezi přenášeným objemem a
parciálním tlakem (fyzikálně rozpuštěná frakce) není lineární
– při fyziologickém PaO2 (90mmHg/12kPa) a normální koncentraci
hemoglobinu je téměř 100% nasycení Hb,
– pokud je PaO2 alespoň 10kPa/60 mmHg, saturace se výrazně nesnižuje
• výhoda pro pobyt ve vysoké (ale ne extrémní) nadmořské výšce
– saturace Hb měřena pulzním oxymetrem
• nepřesné u lidí s oběhovou nestabilitou (hypoperfuze), hypotermií,
dyshemoglobinemií a tmavší barvou pleti
• O2 difunduje do tkání podle jejich požadavků (spotřeba v
mitochondriích pro adekvátní produkci ATP)
– O2 v tkáních musí být > 0.13kPa/1mmHg = kritické kyslíkové napětí
• organismus potřebuje hodně kyslíku:
– 250 ml/min  350 L/den v klidu
– mnohem více (10x) během cvičení
• celkové množství O2 v krvi
– [O2] = 1,39  [Hb]  % nasycení / 100 + 0,003  PO2 = 20,5 ml/dl
Posun disociační křivky Hb a efekt koncentrace [Hb]
„Kyslíková kaskáda“ – progresivní pokles dostupnosti kyslíku
• důvody pro normální postupné snižování PO2 mezi vzduchem a
krví:
– "kompetice" s CO2 v alveolech při daném atmosférickém tlaku
• viz rovnice alveolárních plynů
– méně než 100% difúze přes alveolo-kapilární membránu
• nepravidelnost její tloušťky a změny rychlost plicní perfuze
– viz dále difuzní & perfuzní omezení
– nižší rozpustnost O2 ve srovnání s CO2
– fyziologický pravo-levý zkrat
• míchání okysličené a neokysličené krve
– viz nutriční kr. zásobení velkých dýchacích cest prostřednictvím aa. bronchiales a
jejich částečná drenáž do v. pulmonalis
– drenáž vv. cordis minimae (Thebesii) do levé síně a dalších dutin
– fyziologická ventilačně-perfuzní nerovnováha (viz dále)
– fyziologicky malý zlomek abnormálních Hb
• Met-Hb
• COHb
– variabilní extrakce kyslíku tkáněmi
• patologické zhoršení těchto efektů přispívá k většímu poklesu
kyslíkového gradientu a může způsobit hypoxii
– hypox(em)ická
– anemická
– cirkulační
– histotoxická
pO2
kidney
erythropoetin
Blood marrow
erytropoesis
Sugar
Lipids
Proteins
cell
+ O2 CO2
CO2
H2O
mitochondria
mitochondria
Histotoxic hypoxia
Hypoxic hypoxia
O2
Circulation hypoxia (ischemic)
Anemic hypoxia
Hypoxie a její efekt na regulaci genové transkripce
• efekt hypoxie ve smyslu funkční
adaptace tkáně je částečně způsobena
její schopností vyvolat změny v genové
transkripci
• regulace exprese široké škály genů
zapojených do hypoxických adaptací je
do značné míry způsobena aktivací
transkripčního faktoru citlivého na
hypoxii
– hypoxií-indukovatelného faktoru 1 (HIF-1)
• HIF-1 je heterodimer
• hladiny HIF-1 alfa a HIF-1 beta v závislosti na
dostupnosti kyslíku v dané tkáni/buňce přímo
regulují expresi genů s HIF-1 responzivním
elementem v promotoru způsobem závislým
na dávce
Intermittent, chronic intermittent and chronic hypoxia
• Intermittent hypoxia
– an effective stimulus for evoking the respiratory, cardiovascular, and
metabolic to some extent beneficial
• they may provide protection against disease as well as improve exercise
performance in athletes
• Long-term consequences of chronic intermittent hypoxia (such
as OSA) may have detrimental effects
– hypertension, cerebral and coronary vascular problems
–  right ventricular heart mass, pulmonary
vascular remodeling and pulmonary hypertension
– developmental and neurocognitive deficits and neurodegeneration
• Chronic hypoxia induces proliferation of the vasculature due to
angiogenesis (up-regulation of VEGF) but can also change the
integrity of vessels, leading to changes in vascular
permeability (e.g. contribution to acute mountain sickness)
According to the severity and duration of exposure, intermittent hypoxia (IH) may have either beneficial effects,
involving pre- and postconditioning, or detrimental effects as in sleep apnea. It is not clear whether pre/postconditioning-like
phenomena occur during chronic exposure and contribute to the differential
susceptibility between patients for IH-related consequences and/or to the age-related decline in mortality
observed in sleep apnea patients
48
KONTROLA RESPIRACE & JEJÍ
PORUCHY
Kontrola respirace
• centrální chemoreceptory v medulla
oblongata
• periferní chemoreceptory v oblouku
aorty a glomus caroticum (via n.
glossopharyngeus a n. vagus)
– aktivní při PaO2 (<10kPa)
– k jejich aktivaci ale přispívá významně
také hyperkapnie
• plicní mechanoreceptory
Centrální chemoreceptory
• sensitivní ke PaCO2 (a násl. tvorbě H+ v cerebrospinálním
moku)
• H+ neprostupuje hematoencefalickou bariérou a tudíž
odpověď na primárně metabolickou acidózu je opožděná
– vzestup [H+] při metabolické acidóze (např. diabetická
ketoacidóza) vede ke zvýšení ventilace (pomalé ale hluboké
dýchání Kussmaulovo) a násl. poklesu PaCO2
• významně se uplatňují také periferní chemoreceptory
• velmi pohotová reakce na akutní nebo intermitentní
hyperkapnii
• při chronické hyperkapnii se reakce snižuje, protože dochází
ke kompenzatornímu HCO3- v cerebrospinální tekutině a
tedy „pufrování“
– problém u COPD
• pacienti s chron. bronchitidou se „adaptují“ na hyperkapnii a
hyperventilace ustupuje
• v této fázi se stává hypoxemie hnací silou respirace
• a tím pádem musí být velká obezřetnost při oxygenoterapii, protože
zvýšení PaO2 může snížit respirační úsilí a dále zvýšit PaCO2
– se všemi důsledky pro ABR
Periferní chemoreceptory – „kyslíkové senzory“
• Glomus caroticus a aortální tělíska jsou senzitivní ke
změnám PaO2 a změnám pH
– pokles O2 v těchto buňkách vede k uzávěru K+ kanálů 
depolarizace   intracelulárního Ca2+  excitace 
aktivace respiračního centra
• Pokud není hypoxemie provázena hyperkapnií, aktivace
těchto senzorů nastává při PaO27,3 kPa (55 mmHg)
Respirační stimuly
• koordinované periodické
respirační pohyby jsou
výsledkem rytmické aktivace
ve vzájemně propojených
neuronech mozkového
kmene (medulla oblongata)
tvořících respirační centrum
– cestou n. frenicus a
interkostálních nervů
inervujících dýchací svaly (jak
hlavní tak pomocné)
Respirační centra
• (1) Medulla oblongata – řídí klidovou respiraci a rovněž
usilovné dýchání
– respirační centrum je tvořeno několika skupinami neuronů:
• základní automatický rytmus dýchání je determinován aktivitou
Dorzální Respirační skupiny ( Group) neuronů (DRG)
– inspirační neurony – eferentní impulsy jdou k bránici interkostálním
svalům
– DRG také získává aferentní podněty z periferních chemoreceptorů a
některých plicních receptorů
• Ventrální skupina (Group) neuronů (VRG) obsahuje inspirační i
exspirační neurony, které jsou neaktivní při normální ventilaci
– až zvýšená ventilace vede k jejich aktivaci
• (2) Pons – dvě centra (pneumotaktické a apneustické),
která mohou modulovat hloubku ventilace a její
frekvenci
– apneustické centrum - podporuje inspiraci aktivitou
inspiračních neuronů
– pneumotaxic centrum – antagonizuje apneustické centrum a
inhibuje inspiraci
• (3) Ventilace může být modulována rovněž kortexem,
limbickým systémem a hypothalamem (emoce a nemoci)
Respirační centra
• Respiratory centre is formed by several groups of neurons:
– The basic automatic rhytm of respiration is due to activity of Dorsal
Respiratory Group (DRG) — inspiration neurons – efferent impulses go
to diaphragma and inspiration intercostal muscles
• DRG also obtain afferent stimuli from the peripheral chemoreceptors and
several pulmonary receptors
– Ventral Respiratory Group (VRG) contains both inspiration and
expiration neurons
• inactive during to normal ventilation, increased ventilation leads to their
activation
• Medulla
– quiet inspiration
– —effort inspiration and forced expiration
• Pons - Pneumotaxic and apneustic centres can modulate depth
of ventilation and its frequency
– Apneustic centre:
• supports inspiration by the activity of inspiration neurons
– Pneumotaxic centre:
• antagonises apneustic centre
• inhibition of inspiration
• Ventilation can be modulate by cortex, limbic systém and
hypothalamus (emotions and diseases).
Apnoe a periodické dýchání
• apnoe = zástava dýchání na určitou dobu
– dýchací svaly se nepohybují, vzduch neproudí, plicní objemy zůstávají stabilní
– nicméně v respiračním pásmu nadále dochází k výměně plynů a rovněž buněčná
respirace probíhá
• periodické dýchání = klastry dechů (min. 20s) přerušované intervaly
apnoe (min. 3s)
• příčiny/klasifikace
– volně dosažení u trénovaných osob
• free diving, až 4 minuty
– lékově navozená nebo důsledek neurologického onemocnění nebo traumatu
• Biotovo dýchání
– při meningitidě, encefalitidě nebo otravě alkaloidy či opiáty
– spánková apnoe
• centrální apnoické syndromy resp. periodické dýchání
– idiopatické
– Cheyne-Stokesovo dýchání
» pacienti se srdečním selháním (zejm. HFrEF)
» patofyziologie komplikované (kombinovaný důsledek zvýšeného nitrohrudního tlaku
při plicní kongesci a dilataci LA), útlumu dech. centra déledobou hyperkapní aj.)
– „high altitude-induced periodic breathing“
– nezralí novorozenci - častá příčina náhlých úmrtí ve spánku (Sudden Infant Death Syndrome
(SIDS) neboli „cot death“)
• periferní obstrukční
– mechanicky navozená – viz dále OSA
Obstrukční spánková apnoe (OSA)
57
• periodický kolaps a obstrukce dýchacích cest během spánku
– dýchání se typicky zastavuje na několik sekund (apnea 10 - 60s)
– s různou periodicitou - může se objevit až 30 – 60-krát za hodinu
– normální dýchání se obnovuje typicky s hlasitým zalapáním po dechu, které imituje chrápání nebo dušení
– postihuje cca 4% lidí středního věku
• během apnoe se hluboký spánek mění na lehký
– objektivní důsledky: denní ospalost, ranní bolesti hlavy, poruchy paměti, změny nálady, hypertenze
• OSA typicky nediagnostikována, i když dnes již větší povědomí díky „spánkové medicíně“
• dispozice:
– krátký krk, anatomie ústní dutiny, tvar čelisti, nadváha/obezita!!
• rizika spojená s OSA jako následek intermitentní hypoxie a násl. desaturace Hb (až k 50%)
– změny neuronů hipokampu a frontálního kortexu
– hypertenze a příp. CAD
– diabetes typu 2
– deprese
– zvýšená nehodovost
58