Léčba psoriázy - současné možnosti a perspektivy Vladimír Vašků I. dermatovenerologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Česká republika Chlapec3 Psoriasis uKožní onemocnění (s jasnou výjimkou psoriasis arthropathica), tradičně charakterizované chronickým zánětem v dermis a epidermální proliferací uMultigenní podklad uPostiženo 1-2 % světové populace (publikovaný rozsah od 0,1 % do 6 %) uStejnoměrné postižení mužů a žen u2 základní typy:Psoriasis I - časný vznik u Psoriasis II - pozdější nástup uPostiženy všechny rasové skupiny Komorbidity uByť sekundární důsledek zánětlivého procesu, mohou být pro morbiditu a mortalitu závažnější než samotná psoriáza. uPředevším nárůst mortality z kardiovaskulárních příčin. u Psychologické dopady psoriázy Russo P et al. Australian Journal of Dermatology 2004;45,3:155-161. Jewett S et al. Soc. Sc: Med 1985;20:425-429. Psychological Effects of Psoriasis In a study of patients with psoriasis conducted by Jewett et al., 89% felt shame and embarrassment over their appearance, 58% suffered from anxiety, 42% suffered lack of confidence, and 24% experienced depressive symptoms. Reference Russo PA et al. Psychiatric Morbidity in Psoriasis: A Review. Australian J of Dermatol 2004;45:155-161. Kvalita života pacientů s psoriázou ve srovnání se zdravými dospělými jedinci anebo s pacienty trpícími jiným chronickým onemocněním 53 52 52 52 50 49 49 46 46 45 35 30 35 40 45 50 55 Mentální komponenta dotazníku SF- 36 Rapp SR et al. J Am Acad Dermatol. 1999;41:401. Comparison Between Healthy Adults and Patients with Psoriasis and Other Chronic Diseases This slide presents the mean scores on the Mental Component Summary Score for 317 patients with psoriasis, healthy adults, and patients with other chronic diseases. The Mental Component Summary Score (MCS) scores ranged from 53 for healthy adults to 35 for patients with depression. Reference Rapp SR. et al. Psoriasis Causes as Much Disability as Other Major Medical Diseases. J Am Acad Dermatol 1999;41:401-407. Genetika psoriázy uPsoriáza - multifaktoriální choroba spuštěná akcí mnoha genů uiniciovanou výbavnými faktory, především vlivy prostředí uGeny vnímavosti („susceptibility“) u - specifické pro psoriázu uGeny závažnosti choroby u - mají pod kontrolou závažnost regulací zánětlivého procesu u a imunitní odpovědi u ØGenetická a klinická šíře psoriázy dána různými kombinacemi těchto genů v jedné rodině. ØV psoriatických rodinách nelze zachytit jednoduché vzory dominantní nebo recesivní dědičnosti. u u Až 50% genetické vnímavosti pro psoriázu je asociováno s PSORS11 u Trembath RC, et al. Hum Mol Genet. 1997;6(5):813-20. Chromosome 6 MHC 3500 kb 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Class III Class II Class I 6p21.1- 6p21.3 PSORS1 DP DN DM LMP/TAP DO DQ DR C4 C2 HSP70 TNF B C E F G A b b b b b a a a a a a STG CCHCR1 POU5F1 HCG27 SEEK1 HLA-E CDSN SPR1 TCF19 PSORS1C3 ERVK HLA-C HLA-B uIllustration adapted from: Bowcock AM, Krueger JG. Nat Rev Immunol. 2005;5(9):699-711. S1/11 AGER E:\obraz.06.jpg T-lymfocyty uCD4+ (helpery) a CD8+ (cytotoxické) sekretují u3 vzorce cytokinů: u1. Typ Th1: interferon-gama (IFN-gama) u interleukin-2 (IL-2) u tumor necrosis faktor-beta (TNF-beta) u IL-3 u Působí proti cytokinovým účinkům 2. typu u2. Typ Th2: IL-4, IL-5, IL-10, IL-6, IL-9, IL-13 u Antagonizují 1. typ u3. Typ Th17 u Aktivace T-lymfocytů uKlíčový děj u2 signální cesty: 1. Signál 1 - prezentace antigenu buňkami APC u naivním T-lymfocytům u - antigen je rozpoznán lymfocyty u s TCR se znakem CD3, dochází u k vazbě u 2. Kostimulační signál u - zajišťován vazbou mezi molekulami u buněčných povrchů zúčastněných u buněk u - např. LFA-3/CD2, CD80/CD28, u LFA-1/ICAM-1 uBez 2. signálu nedojde k aktivaci. Podle Gottliebové, 2004 aktivačí signály IL-12 a IL-23 určují prostředí pro T-helpery u psoriázy1,2 Th-1 Cytokiny IFN-gama TNF-beta IL-2 Th17 Zánět, hyperplasie keratinocytů, neovaskularizace, vazodilatace, influx neutrofilů a T-lymfocytů Tvorba ložiska Naivní T-lymfocyty uIL-23 dendritic cell DC Th1 Naivní T-lymfocyty uIL-12 dendritic cell DC Th17 Cytokiny IL-17 IL-22 TNF-alfa S1/39 »1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998; 16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007; 8:950-7. T –lymfocyty v psoriatických plakách: Th1 a Th17 1,2 uNe u uIL-4 uNízká hladina uAno uAno uProkázané v psoriatických ložiscích6 uIFN-g u u u uSubset uIL-10 uTGF-b uIL-17 uIL-22 uUrčující cytokiny3-5 Th2 Th1 Treg Th17 –1. Austin LM, et al. J Invest Dermatol. 1999;113:752-9. 2. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-98. 3. Janeway CA, et al. Immunobiology. 5th ed. New York: Garland; 2001. 4. Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7.5. Kagen MH, et al. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006(56):193-209. 6. Lowes MA, et al. J Invest Dermatol. 2008. EPub 2008 Jan 17. S1/26 VV-prof16 Nestle FO, Kaplan DH, Barker J.: N Engl J Med. 2009 Jul 30;361(5):496-509 Infiltrace T-lymfocyty, angiogeneze a epidermální hyperplasie: circulus vitiosus u psoriázy –Dendritické buňky, lymfocyty a keratinocyty spolu interagují v „circulus vitiosus“ k dosažení a augmentaci zánětlivého fenotypu Zaoblený obdélník: Aktivace DC a T-lymfocytů Aktivace DC a T-lymfocytů Zaoblený obdélník: Aktivace keratinocytů Aktivace keratinocytů uImage courtesy of of Professor J Prinz. Zaoblený obdélník: Kineze leukocytů Kineze leukocytů S1/33 Nickoloff BJ, et al. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. TREG Tp APC Monocyt Eosinofil Mast/Basofil Neutrofil Makrofág TH2 TH1 B TC ¨ Ag Senzitizace Vývoj patogenních T-buněk Nerovnováha efektor/ supresor Místní zánět Tkáňové poškození Fibróza I.M.I.D. Alergie Ankylozující Spondylitis Astma Crohnova nemoc Graft Rejection Sclerosis multiplex Psoriasis Psoriatická Artritis Revmatoidní Artritis Sarcoidosis SLE Type I DM Ulcerativní Colitis Uveitis Imunobiologie IMID („immune mediated inflammatory diseases“) Histopatologické rysy uPsoriasis vulgaris u - hyperproliferace epidermis s parakeratózou u a akantózou u - papilomatoza u - dermální edém u - vasodilatace v papilární dermis s neutrofily u a mastocyty perivaskulárně u - průnik polymorfonukleárů do epidermis za u tvorby Munroových mikroabscesů u u Histopatologické rysy u uPsoriasis pustulosa von Zumbusch u - akantóza s tvorbou spongiformních u „Kogojových“ pustul splýváním u neutrofilních mikroabscesů 004 006 Normální stratum corneum 003 Stratum corneum u psoriázy 002 Typy psoriázy u uChronická forma v obvyklých predilekcích uChronická forma v místech zapářkové lokalizace - psoriasis inversa uKombinace obvyklé chronické s inverzní uChronická forma v palmoplantární oblasti uAkutní výsevová generalizovaná forma (často přítomen Koebnerův fenomén) 004 005 006 007 008 009 Typy psoriázy uPsoriatická erytrodermie u - exfoliativní - s rychlým vznikem, horečkami, lymfadenopatií u - s chronickým průběhem - se zatížením kardiovaskulárního systému, negativní dusíkovou bilancí, tepelnou nestabilitou uPustulózní psoriáza u - psoriasis pustulosa gener. Zumbusch u - lokalizovaný typ 010 011 012 013 Typy psoriázy u uPsoriáza nehtů u uPsoriáza arthropatická u uJiné formy či oblasti postižení 015 014 Základní milníky v léčbě psoriázy od konce 19. století u1888 Soli arzénu perorálně u kamenouhelný dehet u anthralin u1900 X-záření u1923 ultrafialové záření u1924 UVR + kamenouhelný dehet (Goeckermanova kůra) u1947 vitamin A perorálně Základní milníky v léčbě psoriázy od konce 19. století u1950 kortikosteroidy perorálně u1951 kortikosteroidy místně u1951 Aminopterin - antagonista kys. listové u1953 UVR + anthralin (Ingramova kůra) u1958 methotrexát u1970 etretinát u1974 psoraleny + UVA (PUVA) Základní milníky v léčbě psoriázy od konce 19. století u1978 minutová terapie anthralinem u1985 deriváty D3 vitaminu u1986 cyklosporin u2. polovina 80. let - „Narrow band lamp“ uPočátek 90. let retinoidy pro místní terapii upsoriázy. uDalší vývoj u Místní léčba u psoriázy u uV léčbě výsevové psoriázy: u zklidňující místní terapie u - např. indiferentní pasty a steroidní externa u nižších tříd účinku Místní léčba u psoriázy uV léčbě chronicko stacionární psoriázy: ukeratolytika uemoliencia ukortikosteroidy ukamenouhelný dehet a jiné dehty uanthralin a příbuzné látky uderiváty D3 vitaminu uantimikrobiální terapie uněkterá nesteroidní antiflogistika uretinoidy pro místní terapii psoriázy u KS v místní terapii psoriázy uKS se váží na cytoplasmatické KS receptory, tento komplex proniká do buněčného jádra s vazbou na DNA a ovlivněním transkripce a ovlivněním syntézy biologicky aktivních proteinů, např. cytokinů – IL-1,2,6, IFN gama, TNF alfa uKS inhibují vaskulární permeabilitu, dermální edém a migraci zánětlivých buněk do kůže, suprimují funkce fibroblastů, endotelií a leukocytů u KS v místní terapii psoriázy –KS v místní léčbě psoriázy nepostradatelné – –U akutních výsevů a v některých anatomických –lokalizacích zvláště – –Kosmetická přijatelnost, cena a dostupnost Deriváty D3 vitaminu v místní aplikaci uAntiproliferativní efekty uExprese VDR (receptoru pro D-vitamin) uImunomodulační účinky u - snížení produkce IL-1, TNF a a IL-6 monocyty u - v psoriatické kůži - snížení počtu u polymorfonukleárů, T- lymfocytů u - snížení produkce IL-8 keratinocyty u - zvýšení produkce IL-10 T-lymfocyty 017 Tobiacz kolena I Tobiacz kolena IV Pacient, 1962 (psoriáza 3 roky) výchozí stav před léčbou Daivobetem po 1 měsíci terapie Tazaroten uNeizomerizovatelný acetylovaný retinoid pro místní aplikaci uAgonista RAR uÚčinky na úrovni zásahu do genové transkripce uPro lehké až středně těžké formy psoriázy v typické predilekci uVhodná kombinace s KS, nejlépe mometazonem furoátem 019 Fototerapie a fotochemoterapie uLampy emitující UVB - převážně vysokotlaké rtuťové výbojky, širokopásmé a úzkopásmé (úzký pruh UVB) uSUP - selective ultraviolet phototherapy uFotochemoterapie - psoraleny + UVA (PUVA) uFotodynamická fototerapie? 023 024 024a Fotochemoterapie - PUVA 026 Fotochemoterapie - PUVA 029 031 032 035 036 UVB – „Narrow band lamp“ 037 039 040 Celková terapie uKortikosteroidy u - vzhledem k riziku rebound fenoménu nutno indikovat např. pro psoriatickou arthritis u uAntibiotika u - k eliminaci fokálních ložisek infekce Celková terapie - antimetabolity u uMethotrexát - antagonista kyseliny listové uHydroxyurea - purinový analog u6-Thioguanin - purinový analog Celková terapie uRetinoidy: acitretin (Neotigason) u isotretinoin (Roaccutane) uImunosupresiva: Cyklosporin A (Neoral) Tacrolimus u u u Retinoidy uAcitretin uMetabolit etretinátu uKratší biologický poločas - 60 hodin uMožná zpětná konverze na etretinát malým množstvím alkoholu uÚčinek již na velmi bazální úrovni transkripce genů 041 042 043 044 045 046 047 048 049 050 051 052 Imunosupresiva u uCyclosporin A uInhibuje především produkci IL-2, cytokinu zásadního pro aktivaci a proliferaci T-lymfocytů uVedlejší účinky v podobě renální dysfunkce a hypertenze Další možnosti léčby uPsychologicko psychiatrické doplnění terapie uBalneoterapie, thalassoterapie uDalší fyzikální formy terapie u Léčba psoriázy Místní léčba Emoliencia Keratolytika Deltanoidy Anthralin Kortikosteroidy Dehet Tazaroten Fototerapie Přímé slunce UVB širokopásmé UVB úzkopásmé UVB v kombinaci PUVA PUVA v kombinaci Systémová léčba Acitretin Methotrexát Cyklosporin Sulfasalazin Hydroxyurea Takrolimus Azathioprin Vzrůstající závažnost Můžeme najít specifický cíl v rámci imunitní odpovědi u psoriázy? Prinz JC. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003;17:257-70. Účinky na úrovni aktivace T-buněk Účinky na úrovni přestupu T buněk z dermálních cév Blokáda cytokinů TNF jako klíčový cytokin u psoriázy Makrofágy Zvýšená proliferace a produkce dalších cytokinů Buňky endotelu Exprese ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 a IL-8 Aktivované T lymfycyty B lymfocyty Synoviální buňky Zvyšuje se proliferace a produkce IL-2 receptoru Zvýšená proliferace a diferenciace Indukuje se syntéza IL-1, GM-CSF, kolagenáz a prostaglandinů TNF Zavedení biologických léků Počet léčených pacientů Infliximab >500,000 Etanercept >280,000 Adalimumab >75,000 1998 2004 Etanercept for psoriasis Efalizumab for psoriasis Etanercept for mod/sever.RA (US) Infliximab for Crohn’s Etanercept for mod/severe RA (EU) Etanercept for PsA Adalimumab for RA Etanercept for AS Infliximab for Fistulizing Crohn’s Etanercept for JRA Infliximab for RA Biologická léčba, specificky zacílená na imunitní děje u psoriázy Humánní IgG1-Fc-fragment Specifické vazebné místo Alefacept (Amevive®) Etanercept (Enbrel®) Efalizumab (Raptiva®) Infliximab (Remicade®) LFA-3-IgG1-Fc-fúzní protein Chimerická monoklonální TNF-a-protilátka p75-humánní-TNF-receptor-IgG1-Fc-fúzní protein Humanizovaná CD11a/LFA-1- monoklonální protilátka -umab humanizovaná -cept receptor -ximab chimerická Před léčbou I~000054 Před léčbou I~000056 Před léčbou I~000057 Po 4 týdnech léčby I~000012 Po 4 týdnech léčby I~000014 Po 24 týdnech léčby foto 74 058 Po 24 týdnech léčby foto 74 059 foto 70 047 foto 70 045 foto 70 049 foto 70 043 foto 74 047 foto 74 048 foto 74 051 foto 74 053 001_2 Před léčbou 2.5.2007 002_2 007_2 010_2 nik9236 V rámci terapie Etanercept 2x týdně 50 mg s.c.18.8.2007 nik9241 nik9247 nik14969 26.2.2008 před léčbou infliximabem nik14970 nik14975 nik14976 nik16152 15.4.2008 nik16153 nik21008 27.11.2008 nik16155 Závěr uKlasické i současné terapeutické přístupy, včetně nových kreativních kombinací zasahují na třech známých úrovních do patogenezy psoriázy. uI. Normalizují epidermální proliferaci uII. Normalizují abnormální keratinizaci ve u smyslu adekvátní diferenciace keratinocytů uIII. Likvidují zánět Závěr u uDermatology často používané terapeutické kombinace s individualizovaným přístupem k pacientovi tedy odrážejí složitost této patogenezy. orlí_1912