• •Oportunní infekce •Pneumocystová pneumonie • •Svatava Snopková •4/2020 • C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Imunokompromitovaný pacient •Od konce min. století •Paralelně se zaváděním řady moderních terapeutických • a farmakologických intervencí (které dnes úspěšně řeší celou • řadu onemocnění a stavů, do nedávna jednoznačně • neslučitelných se životem) – •Narůstá počet imunokompromitovaných pacientů, – jejichž imunitní systém není schopen náležitě reagovat na – nejrůznější infekční či neinfekční stimuly •celosvětově dochází k poklesu imunologické zdatnosti lidské populace • Cooper JD, Kethireddy S, Kumar A. Infections in the immunosuppressed and immunocompromised patient. ICU. 2015;15(3). Ivanova L, Tsaneva D, Stoykova Z, Kostadinova T. Viral diseases in transplant and immunocompromised patients, In: Immunopathology and Immunomodulation. 2015; INTECH, Croatia. 101-126; Hughes Okafor U. Pattern of clinical presentations in immunocompromised patient. INTECH. http://dx.doi.orh/10.5772/51519. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Příčiny imunodeficitu 1.Tzv. primární imunodeficitidy •Vrozená (vzácná) onemocnění 2.Tzv. sekundární imunodeficity •Získané imunodeficientní stavy •Dramatický nárůst incidence i prevalence •Heterogenní kategorie pacientů) •Transplantace solidních orgánů a kostní dřeně •Malignity (hematologické i nehematologické) •Revmatologická a autoimunitní onemocnění •Metabol. onemocnění (DM, uremie…) •Léčba imunosupresivy a chemoterapeutiky, kortikosteroidy •Biologická léčba •Funkční či anatomická splenektonie •Různé agresivní diagnostické i terapeutické zákroky •Zvyšující se věk… » • Cooper JD, Kethireddy S, Kumar A. Infections in the immunosuppressed and immunocompromised patient. ICU. 2015;15(3). Ivanova L, Tsaneva D, Stoykova Z, Kostadinova T. Viral diseases in transplant and immunocompromised patients, In: Immunopathology and Immunomodulation. 2015; INTECH, Croatia. 101-126; Hughes Okafor U. Pattern of clinical presentations in immunocompromised patient. INTECH. http://dx.doi.orh/10.5772/51519. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Imunokompromitovaný pacient •Vysoce vulnerabilní k • 1.Obligátním patogenům •S vysokým patogenním potenciálem a virulencí •Streptokoky, stafylokoky, hemofily… 2.Nozokomiálním patogenům •Pseudomonády, citrobacter, clostridium… 3.Reaktivaci vlastních endogenních infekcí •Herpesviry - VZV, CMV…; HBV; TBC; toxoplasma gondii… 4. Tzv. oportunním patogenům (méně obvyklým, příležitostným) • - jejichž klinickými projevy – oportunní infekce », – – – » – • Cooper JD, Kethireddy S, Kumar A. Infections in the immunosuppressed and immunocompromised patient. ICU. 2015;15(3). Ivanova L, Tsaneva D, Stoykova Z, Kostadinova T. Viral diseases in transplant and immunocompromised patients, In: Immunopathology and Immunomodulation. 2015; INTECH, Croatia. 101-126; Hughes Okafor U. Pattern of clinical presentations in immunocompromised patient. INTECH. http://dx.doi.orh/10.5772/51519. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Oportunní patogeny •Malá (žádná) virulence a minimální patogenní potenciál •Některé součást lidského mikrobiomu •U imunokompetentních zdravých jedinců nezpůsobují žádná závažná onemocnění •Stávají se patogenními v podmínkách, které navodí insuficience imunitního systému – •˃ 100 mikroorganiznů – považováno za oportunní patogeny •Bakterie - listerie, nokardie, atypické mykobakterie… •Viry – polyomaviry… •Plísně - candida, aspergillus, kryptokoccus, pneumocysta… •Parazité – leishmanie, kryptosporidie… », – – – » – • Cooper JD, Kethireddy S, Kumar A. Infections in the immunosuppressed and immunocompromised patient. ICU. 2015;15(3). Ivanova L, Tsaneva D, Stoykova Z, Kostadinova T. Viral diseases in transplant and immunocompromised patients, In: Immunopathology and Immunomodulation. 2015; INTECH, Croatia. 101-126; Hughes Okafor U. Pattern of clinical presentations in immunocompromised patient. INTECH. http://dx.doi.orh/10.5772/51519. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Oportunní infekce •Poprvé do centra pozornosti na přelomu 80. a 90. let min. století v souvislosti s šířící se pandemií HIV/AIDS •prakticky všichni pacienti před zavedením ART, u kterých došlo k poklesu imunity – syndromu AIDS – umírali na různé OI •Od konce min. století významně narůstá počet imunokompromitovaných pacientů z jiných (zmíněných) příčin • •Klinická závažnost OI •Závisí na hloubce a délce trvání imunodeficitu •Kolísá od mírných forem až po smrtelně probíhající •generalizovaná systémová onemocnění •bez léčby fatální průběh •s léčbou - vysoká mortalita, časté relapsy – – • Cooper JD, Kethireddy S, Kumar A. Infections in the immunosuppressed and immunocompromised patient. ICU. 2015;15(3). Ivanova L, Tsaneva D, Stoykova Z, Kostadinova T. Viral diseases in transplant and immunocompromised patients, In: Immunopathology and Immunomodulation. 2015; INTECH, Croatia. 101-126; Hughes Okafor U. Pattern of clinical presentations in immunocompromised patient. INTECH. http://dx.doi.orh/10.5772/51519. Dropulic, L. K., Lederman, H. M. (2016). Overview of infections in the immunocompromised host. Microbiology spectrum, 4(4), [DMIH2-00262016]. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.DMIH2-0026-2016; Helfgott DC. Infections complicate biologic use in autoimmune inflammatory disorders. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Oportunní infekce •Klinická symptomatologie – nespecifická s atypickými projevy •Postižení – kterýkoli orgán •Mimořádně citlivé k oportunním agens - dýchací cesty •Úspěšnost léčby •Závisí na co nejrychlejším stanovení správné diagnózy •Zahájení agresivní léčby se specifickou farmakoterapií • •Staršími metodami řada OI obtížně diagnostikovatelná •Nové dg. metody – zaváděny krátce, často nejsou standardizované, • na mnoha pracovištích nedostupné •Observační a retrospektivní studie posledních let ukazují, •že nediagnostikované a/nebo neadekvátně léčené OI • příčina fatálního průběhu u významného počtu pacientů • zejména v intenzivní péči C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Ivanova L, Tsaneva D, Stoykova Z, Kostadinova T. Viral diseases in transplant and immunocompromised patients, In: Immunopathology and Immunomodulation. 2015; INTECH, Croatia. 101-126; Hughes Okafor U. Pattern of clinical presentations in immunocompromised patient. INTECH. http://dx.doi.orh/10.5772/51519. Oportunní patogeny - bakterie • •Koaguláza-negativní stafylokoky (G+) •Listeria monocytogenes (G+) •Nocardia asteroides (G+) •Legionella spp. (G-) •Mycobacterium spp. •A další… Oportunní patogeny - viry •Herpetické viry: 1.HSV-1 2.HSV-2 3.VZV – varicela, herpes zoster 4.EBV – IM, Burkittův lymfom, lymfom z B-buněk, vlasatá leukoplakie, LIP, karcinom nasofaryngu, lymfoproliferativní syndrom… 5.CMV 6.HHV-6 – exantema subitum (roseola inf.) 7.HHV-7 8.HHV-8 – Kaposiho sarkom •A další… 1. •Oportunní patogeny - plísně •Candida spp. •C. albicans > C. non-albicans •Aspergillus spp. •Cryptococcus neoformans •Pneumocystis carini jiroveci •A další… • •Oportunní patogeny – parazité •V našich podmínkách výjimečně, v rozvojových zemích často •Toxoplasma gondii •Cryptosporidium parvum •Leishmania spp. •A další… • PNEUMOCYSTOVÁ PNEUMONIE (PCP) VEN http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN Pneumocystová pneumonie (PCP) • • •Nejčastější těžkou (tzv. „velkou“) oportunní infekcí •Tzn. infekcí, která vyžaduje hospitalizaci •Typicky u pacientů s jakýmkoli základním onemocněním, – které vede k oslabení imunitních funkcí • •Incidence narůstá •Každoročně v ekonomicky vyspělých zemích zaznamenáno •˃ 500 000 případů (skutečný počet vs. podstatně vyšší) •Zejména u kriticky nemocných •Povědomí o nemoci relat. nízké •Vyžaduje specifickou diagnostiku - detekci a spec. léčbu •Nediagnostikovaná PCP - příčina významného % mortality u imunokompromitovaných • – Truong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482370/; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines; Alanio A, Gits-Muselli M, Guigue N, Desnos-Ollivier M, Calderon EJ, Di Cave D, et al. Diversity of Pneumocystis jirovecii across Europe: a multicentre observational study. EBioMedicine 2017;22:155–163. George MP, Masur H, Norris KA, Palmer SM, Clancy CJ, McDyer JF. Infections in the immunosuppressed host. Ann Am Thorac Soc 2014;11:S211-S220. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Epidemiologie PCP Takasa S, Tokuda H. Recent advances in the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected adults. ExpertOpin Med Diagn 2013;7(1):85-97. https://www.cdc.gov/fungal/diseases/pneumocystis-pneumonia/; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines Martin SI, Fishman JA. Pneumocystis pneumonia in solid organ transplantation. American Journal of Transplantation 2013;13:272-279. •60. – 80. léta min. století •PCP – raritní onemocnění • •Od 80. let = nárůst počtu případů PCP • • PCP = 1. onemocnění, které vedlo v r. 1981 k rozpoznání nového syndromu AIDS •˃ 50 % pacientů s AIDS před zavedením ART a profylaxe umíralo na PCP – • PCP – u narůstajícího počtu chronicky imunokompromitovaných osob z jiných příčin •Zejména v ekonomicky vyspělých zemích – C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg PP: Svatava Snopková Trend vývoje PCP v USA po zavedení ART AIDS. 2010; 24: 1549-1559. Incidence PCP u HIV+ vs. non-HIV Bienniu AL, Traore K, Plekhanova I, Bouchrik M, Bossard C, Picot S. Pneumocystis pneumonia suspected cases in 604 non-HIV and HIV patients. International Journal of Infectious Diseases 2016;46:11-17. Choti JS, Lee SH, Leem AY, Song JH, Kim SY, Chung KS, et al. (2018) Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) PCR-negative conversion predicts prognosis of HIV-negative patients with PCP and acute respiratory failure. PLoS ONE 13(10): e0206231. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0206231; Liu CJ, Lee TF, Ruan SY, Yu CJ, Chien JY, Hsueh PR. Clinical characteristics, treatment outcomes, and prognostic factors of Pneumocystis pneumonia in non-HIV.infected patients. Infect Drug resist 2019;12:1457-1467; Počet případů Hlavní rizikové faktory • • • • • • • • • •Francouzská retrospektivní studie (461 pacientů non-HIV) •Nárůst PCP u non-HIV během 9 let (podobné závěry i v jiných stud.) •HIV : non-HIV 1:1,7…………………..1:5,6 případů PCP • • • Fillatre P, et al. Incidence of Pneumocystis jiroveci pneumonia among groups at risk in HIV-negative patients. The American Journal of Medicine 2014; 127(12): 1242.e11-1242.e17. Bienniu AL. Pneumocystis pneumonia suspected cases in 604 non-HIV and HIV patients. International Journal of Infectious Diseases 2016;46:11-17. Turong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019.;Schmidt JJ, Lueck C, Ziesing S, Stoll M, Haller H, Gottlieb J, et al. Clinical course, treatment and autcome of Pneumocystis pneumonia in immunocompromised adults: a retrospective analysis over 17 years. Critical Care 2018;22:307. https://doi.org/10.1186/s13054-018-2221-8. Rizikový faktor Franc. Mayo Hematologické malignity 40 % 30 % Lymfon, leukemie, myelom, Hodgkinův lymfom, myelodysplazie Solidní nádory 27 % 13 % Autoimunitní nemoci 11 % 22 % Revmatoidní polyartritida, dermatomyositida, lupus, anemie, proctokolitida IBD, Wegenerova granulomatóza, sarkoidóza, jiné… Transplantace 8 % 25 % Ledviny, srdce a plíce, játra Kortikoidy a/nebo chemoterapie 82 % •Methotrexat, tacrolimus, mycophenolat, jiné •V jiné studii 91 % pacientů s PCP užívalo v posledním měsíci kortikoidy Ostatní rizikové faktory 10 % Plícní fibróza, cirhóza, různé, žádný rizikový faktor Etiol. agens PCP - Pneumocystis carinii •R. 1909 – Antonio Carinii •cystická st. pneumocyst u krys, zařazení k prvokům – •R. 1952 Prof. RNDr. Otto Jírovec, DrSc. •český parazitolog •poprvé identifikoval Pn. carinii u člověka v sekčních materiálech z plic nedonošených kojenců, zemřelých na intersticiální pneumonii – •r. 1988 reklasifikace •molekulárně-biologická analýza genomu - zařazení k mykotickým agens • •R. 1999 – přejmenování lidské Pn. carinii • Pneumocystis jirovecii •˃ 60 sérotypů s různým patogenním potenciálem •Primárně plicní patogen •Horizontální šíření mezi jedinci (vzdušnou cestou) •Životní cyklus není plně objasněn – • Truong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482370/ C:\Users\Notebook\Pictures\prof. RNDr. Otto Jírovec, CSc..jpg Klinické formy infekce •1. Primární infekce - vs. v časném dětství •Asymptomaticky - mírné self-limited onemocnění •2/3 zdravých dětí 2-4 let – protilátky proti Pn. jirovecii (ubikvitní mikroorganizmus) •Možná souvislost se sy náhlého úmrtí kojenců ? • •2. Asymptomatická kolonizace •˃ 50 % dospělých •Zdrav. personál - ↑kolonizace a vyšší titr protilátek anti-Pn. jiroveci •vs. rezervoár infekce ??? •Vs. ↑ riziko plicní obstrukce a vzniku emfyzému • C:\Users\Notebook\Pictures\prof. RNDr. Otto Jírovec, CSc..jpg George MP, Masur H, Norris KA, Palmer SM, Clancy CJ, McDyer JF. Infections in the immunosuppressed host. Ann Am Thorac Soc 2014;11:S211-S220; http://emedicine.medscape.com/article/225976, ; George MP, et al. Infections in the immunosuppressed host. Ann Am Thorac Soc 2014;11:S211-S220 Prevalence kolonizace podle st. GOLD George MP, Masur H, Norris KA, Palmer SM, Clancy CJ, McDyer JF. Infections in the immunosuppressed host. Ann Am Thorac Soc 2014;11:S211-S220 • Prevalence non-HIV jedinců kolonizovaných Pn. jirovecii (izoláty z plicní tkáně), podle Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) stadia; Prevalence kolonizace Pn jirovecii je přímo úměrná stupni CHOPN Klinické formy infekce •1. Primární infekce - vs. v časném dětství •Asymptomaticky - mírné self-limited onemocnění •2/3 zdravých dětí 2-4 let – protilátky proti Pn. jirovecii (ubikvitní mikroorganizmus) •Možná souvislost se sy náhlého úmrtí kojenců ? • •2. Asymptomatická kolonizace •˃ 50 % dospělých •Zdrav. personál - ↑kolonizace a vyšší titr protilátek anti-Pn. jiroveci •vs. rezervoár infekce ??? •Vs. ↑ riziko plicní obstrukce a vzniku emfyzému • •3. Intersticiální pneumonie •Klinicky rozvinutá forma infekce •Reaktivace kolonizace nebo nová akvizice infekce (pravděpodobnější) C:\Users\Notebook\Pictures\prof. RNDr. Otto Jírovec, CSc..jpg George MP, Masur H, Norris KA, Palmer SM, Clancy CJ, McDyer JF. Infections in the immunosuppressed host. Ann Am Thorac Soc 2014;11:S211-S220; http://emedicine.medscape.com/article/225976, ; George MP, et al. Infections in the immunosuppressed host. Ann Am Thorac Soc 2014;11:S211-S220 Patofyziologie •Alveolární makrofágy a CD4+ T lymfocyty •Klíčové bb. pro eradikaci Pn. Jirovecii – •Imunodeficit – umožní nekontrolovanou replikaci pneumocyst •↓ počet aktivovaných alveolárních makrofágů a CD4+ bb – není schopen eradikovat pneumocysty •Uvolňují ale prozánětlivé cytokiny, chemokiny etc. •↑průnik a akumulaci neutrofilů → zánětlivá reakce •↑Intenzita zánětlivé reakce je příčinou »- akutní septický průběh s horečkou a fulminantním » průběhem (dominantní u non-HIV, IRIS u HIV) » - ↑ clearance Pn. jirovecii + současně poškození alveolů » = determinanta závažnosti infekce Þ – Takasa S, Tokuda H. Recent advances in the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected adults. ExpertOpin Med Diagn 2013;7(1):85-97. http://emedicine.medscape.com/article/225976; Hoffmann: Opportunistic Infections; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Vysoká intenzita zánětu - akutní (septický) průběh s vysokou horečkou (někdy fulminantní průběh) •Akutní rozvoj pneumonie s respirační insuficiencí a oběhovým selháním •Při obnovování imunitních funkcí po regeneraci krvetvorby nebo vysazování imunosuprese, kdy je obvykle dostatek CD4 lymf., funkčních granulocytů a monocytů •Regenerující se imunitní systém je schopen vyvolat prudkou zánětlivou reakci (na rozdíl od HIV+) •Rychlá eradikace pneumocyst, ale také velké poškození alveolo-kapilární membrány •Menší pneumocystová nálož •Léčba 3 týdny (dříve 2), vyšší dávky kortikoidů •Pentamidin až záložní terapie po vyčerpání jiných možnosti (toxicita – hematotoxicita, nefrotoxicita etc.) PCP u non-HIV www.cdc.gov Klinická manifestace •Nespecifická: •Trias: 1.Suchý neproduktivní kašel 2.Subfebrilie 3.Narůstající námahová dušnost (hypoxémie) •Non-HIV •Častěji fulminantní (vysoká intenzita zánětu) •HIV+ •Symptomatologie dlouho nevýrazná, variabilní •Nejčastěji subakutní, postupně progredující (dny až týdny) •Extrémně vyčerpaný imunitní systém HIV není schopen intenzivnější zánětlivé reakce •Výrazný váhový úbytek Turoni J, Ashurst JV. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines; Takasa S, Tokuda H. Recent advances in the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected adults. ExpertOpin Med Diagn 2013;7(1):85-97. •Postgraduální medicína 2013,15,příloha č. 4; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg •Klinický, laboratorní a radiologický nález • –Přímý průkaz – detekce agens •Pn. jirovecii nelze rutinně kultivovat in vitro –BAT – jednoznačně preferovaný materiál k vyšetření (sensitivita 90-99%) •Mikroskopicky (histopatologicky, cytopatologicky) •Molekulárně biologicky – real-time PCR –Nepřímý průkaz •1,3β-D-glukan (tzv. panfungální antigen) •spec. antigen hub, nevyskytuje se v savčích bb. •Laktát dehydrogenáza (LDH) •míra poškození plic. tkáně, nepříznivý prognost. faktor •Hypoxémie (až axtrémní) – – Diagnóza Takasa S, Tokuda H. Recent advances in the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected adults. ExpertOpin Med Diagn 2013;7(1):85-97. •Postgraduální medicína 2013,15,příloha č. 4; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines ; Hoffmann: Opportunistic Infections, HIV 2012/2013; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Mikroskopická dg. - barvení •Trofozoity – barveno podle Giemy • – • • • • • Takasa S, Tokuda H. Recent advances in the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected adults. ExpertOpin Med Diagn 2013;7(1):85-97. Hoffmann: Opportunistic Infections; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines Cysty BAT– barveno stříbřením; Vs. infekční stadium, vykašlávány do prostředí, šíří se mezi alveoly PHIL_2686_PCP.jpg Trofozoity BAT- barveno podle Giemsy; 90-95 % veškeré populace v infik. plíci Detekce Pn. jirovecii v BAT - Imunofluorescence •Značení monoklonálními protilátkami •Cysty se barví jasně zeleně •Suboptimální (malá výtěžnost při malém počtu agens – zejména u non-HIV) • • • •Kvantitativní real – time PCR (nejvyšší sensitivita) •Kvantifikace fungální nálože - počet kopií DNA Pn. jirovecii/ml BAT •Diagnóza vysoce pravděpodobná •103 – 104 kopií DNA Pn. jirovecii/ •Vysoká fungální nálož - typická pro HIV+ » •Excelentní negativní prediktivní hodnota (99-100%) •Negat. výsledek vylučuje PCP • – – – Molekulárně biologická dg. Takasa S, Tokuda H. Recent advances in the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected adults. ExpertOpin Med Diagn 2013;7(1):85-97. Ekren PK, Toreyin ZN, Nahid P et al. The association between Cytomegalovirus co-infection with Pneumocystis pneumonia and mortality in immunocompromised non-HIV patients. Clin Respir J 2018;12:2590-2597. Hoffmann: Opportunistic Infections, HIV 2012/2013; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg •Panfungální antigen - 1,3β-D-glukan • •Jeden z hlavních polysacharidů buněčné stěny většiny mykotických patogenů •Specifický antigen hub •Nevyskytuje se v bb. savčích •Uvolňuje se do tělesných tekutin jen ve fázi růstu mykotického agens •Vysoce pozitivní korelace s PCP •Elevace při PCP, ale i u jiných mykoz •Není detekovatelný při infekci kryptokoky a zygomycetami • Sérologická dg. Takasa S, Tokuda H. Recent advances in the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected adults. ExpertOpin Med Diagn 2013;7(1):85-97. Martin SI, Fishman JA. Pneumocystis pneumonia in solid organ transplantation. American Journal of Transplantation 2013;13:272-279; Hoffmann: Opportunistic Infections, HIV 2012/2013; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg PCP & kolonizace Pn. jirovecii PCP aktivní (plicní forma) Kolonizace plic Pn. jirovecii Real-time PCR (DNA Pn. Jirovecii v BAT) pozitivní pozitivní 1,3β-D-glukan v séru pozitivní negativní 2. •Nespecifický biomarker •Elevace i u jiných inf. i neinf. onemocnění – •Reflektuje intenzitu zánětlivé reakce – a míru poškození plicní tkáně – •Nepříznivý prognostický faktor • Laktát dehydrogenáza (LDH) Takasa S, Tokuda H. Recent advances in the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected adults. ExpertOpin Med Diagn 2013;7(1):85-97. Cereser L, Dallordo A, Cardoni A, Volpetti S, Righi E, Zuiani C, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia at chest high-resolution computed tomography (HRCT) in non-HIV immunocompromised patients: spectrum of findings and mimickers. European Journal of Radiology 2019;116:116-127. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg Hypoxemie http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Typická laboratorní abnormalita •Lehká: •Arteriální p02 ≥ 70 mmHg (˃ 9,3 kPa) •Alveolo-arteriální O2 diference • [A-a] DO2 ˂ 35 mmHg •Střední: •Arteriální p02 ≤ 70 mmHg (≤ 9,3 kPa) • [A-a] DO2 ≥ 35 mmHg a ˂ 45 mmHg •Těžká: » [A-a] DO2 ≥ 35 mmHg a ≥ 45 mmHg • • • G:\2000-2012 TVORBA\2009 tvorba\PCP.jpg RTG plic http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Normální •30% pacientů s PCP •Zejména v časné fázi nemoci •Typicky: •Difuzní, bilaterální symetrické intersticiální infiltráty •Perihilozní infiltráty motýlího tvaru – (šetřící periferii a báze) •Retikulace Hoffmann: Opportunistic Infections RTG plic http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •V pozdějších fázích: •Noduly, cystoidní projasnění, asymetrické infiltráty v horních lalocích •PNO • •Pneumotorax: •Spontánní PNO u HIV+ musí vést k vyloučení PCP • Hoffmann: Opportunistic Infections Pneumocystová pneumonie • • v typických případech prezentuje - Denzity mléčného skla tzv. ground-glass opacity, GGO (alveolitida s akumulací intra-alveolárního fibrinu, zbytky plicní tkáně a mikroorganizmu), + zesílení interlobulárních sept obraz crazy paving - CT obraz není specifický pro Pn. jirovecii Cereser L, Dallordo A, Cardoni A, Volpetti S, Righi E, Zuiani C, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia at chest high-resolution computed tomography (HRCT) in non-HIV immunocompromised patients: spectrum of findings and mimickers. European Journal of Radiology 2019;116:116-127. Radiologická dg. – HRCT plic Střední – těžká PCP (hypoxie) Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX, co-trimoxazol) • 90-120 mg/kg/den i.v. do 3-4 dávek (á 6-8 hod) •Lék 1. volby pro všechny formy infekce •Délka léčby min. 21 dnů u všech •Korekce dávky podle aktuální GF Pentamidin 4 mg/kg/den i.v. 1x denně •V infuzi min. 60 min •Délka léčby min. 21 dnů u všech •Stejně efektivní jako TMP-SMX •Četné nežádoucí účinky a ↑ toxicita !!! •Inhalace pentamidinu absolutně nevhodná pro léčbu akutní PCP Primaquine + Clindamycin 30 mg p.o. 1x denně + 600 mg i.v. á 6 hod nebo 900 mg i.v. á 8 hod •Záchranná terapie •Délka léčby 21 dnů •Primaquine KI v případě deficitu G6PD Caspofungin (samotný nebo v kombinaci s TMP-SMX) 1.den 70 mg i.v. Od 2. dne 50 mg i.v. •Záchranná terapie •Délka léčby 21 dnů Turong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482370/; Salzer HJF, Schafer G, Hoenigl M, Gunther G, Hoffmann C, Kalsdorf B, et al. Clinical, diagnostic, and treatment disparities between HIV-infected and non-HIV-infected immunocompromised patients with Pneumocystis jirovecii pneumonia. Respiration 2018; doi: 10.1159/000487713. Střední – těžká PCP (hypoxie) • HIV+ Non-HIV Prednison 1.-5. den • 40 mg p.o. 2x denně 6.-10. den • 40 mg p.o. 1x denně 11.-21. den • 20 mg p.o. 1x denně • Co nejdříve po zahájení léčby TMP-SMX • Prevence klinického zhoršení (IRIS) při rozpadu pneumocyst v alveolech • Zlepšení klin. průběhu – regrese odému a zánětlivé infiltrace, regrese hypoxémie… • ↓mortality • Methylprednisolon i.v. •75 % dávky prednisonu •Názory i studie kontroverzní •Na základě individuálního rozhodnutí Turong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482370/; Salzer HJF, Schafer G, Hoenigl M, Gunther G, Hoffmann C, Kalsdorf B, et al. Clinical, diagnostic, and treatment disparities between HIV-infected and non-HIV-infected immunocompromised patients with Pneumocystis jirovecii pneumonia. Respiration 2018; doi: 10.1159/000487713. Primární profylaxe – prevence PCP Onemocnění Léčiva HIV+ •CD4+ lymf. ˂ 200 bb/mm3 •CD4+ lymf. ˂ 14 % Non-HIV •Není jednoznačný konsensus •Malignity •Akutní lymfoblastická leukemie •Kortikoidy > 20 mg/den 1 měsíc a déle •Transplantace kostní dřeně •Transplantace solidních orgánů •Chemoterapie a imunosupresivní terapie •Primární imunodeficity •Těžká proteinová malnutrice Trimethoprim-sulfamethoxazol - preferovaný režim •960 mg p.o. 1x denně •480 mg p.o. 1x denně •Cochrane databáze – 85% redukce PCP u non-HIV •TMP/SMX denně stejně efektivní, jako 3x týdně Dapsone •100 mg p.o. 1x denně •50 mg 2x denně Dapsone 50 mg p.o. 1x denně + Pyrimethamine 50 mg + Leucovorin 25 mg p.o. 1x týdně Dapsone 200 mg + Pyrimethamine 75 mg + Leucovorin 25 mg p.o. 1x týdně Atovaquone 1500 mg p.o. 1x denně s jídlem Atovaquone 1500 mg + Pyrimethamine 25 mg + leucovorin 10 mg p.o. 1x denně Pentamidine v aerosolu •300 mg via nebulizátor Respirgard 1x měsíčně SternA, GreenH, PaulM, VidalL, LeiboviciL.Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10. Art. No.: CD005590.DOI: 10.1002/14651858.CD005590.pub3. Turong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482370/; Hoffmann: Opportunistic Infections, HIV 2012/2013; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines Primární profylaxe – ukončení HIV+ •CD4+ lymf. ˂ 200 bb/μl •CD4+ lymf. ˂ 14 % •Při dosažení CD4+ lymf. ≥200 bb/μl (po dobu min. 3 měsíců - důsledek imunol. regenerace při efektivní ART) • Non-HIV •Není jednoznačný konsensus Sekundární profylaxe – všichni po prodělané PCP Non-HIV •Není jednoznačný konsensus HIV+ •CD4+ lymf. ˂ 200 bb/μl •Při dosažení CD4+ lymf. ≥200 bb/μl (po dobu min. 3 měsíců) •V případě PCP při CD4+ lymf. ˃ 200 bb/μl •Celý život SternA, GreenH, PaulM, VidalL, LeiboviciL.Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10. Art. No.: CD005590.DOI: 10.1002/14651858.CD005590.pub3. Turong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482370/; Hoffmann: Opportunistic Infections, HIV 2012/2013; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines •!!! Při podezření na PCP •i bez okamžitého průkazu agens (není-li k disp. RT-PCR) a negat. RTG či CT plic je zahájení léčby zcela legitimní, aby se zabránilo progredujícímu poškození a destrukci alveolů !!! – + zvýšený kalorický příjem !!! – –Většina imunokompromitovaných pacientů •Více příčin současně, • které mohou vést ke vzniku respirační insuficience •Současně probíhající nerozpoznané jiné plicní onemocnění • učiní léčbu PCP zdánlivě neefektivní •Nutno vždy vyloučit jiné plicní onemocnění !!! – Terapie Turong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482370/; Hoffmann: Opportunistic Infections, HIV 2012/2013; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg •Pneumotorax, pneumomediastinum – •ARDS, respirační insuficience – •UPV (vent. ARDS) •Horší prognóza quo vitam (mortalita > 84 %) – – Komplikace Turong J, Ashurst JV. Pneumocystis (Carinii) Jiroveci Pneumonia. [Updated 2019 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482370/; George MP, Masur H, Norris KA, Palmer SM, Clancy CJ, McDyer JF. Infections in the immunosuppressed host. Ann Am Thorac Soc 2014;11:S211-S220 Diff.dg. pneumocystové a bakteriální pneumonie nález PCP Bakt. pneumonie imunodeficit CD4+<200/ml různý začátek pozvolný náhlý anamnéza > 7 dní < 7 dní teplota < 38,5 st.C > 38,5 st.C třesavka nebývá bývá kašel neproduktivní produktivní Diff.dg. pneumocystové a bakteriální pneumonie (2) nález PCP Bakt. pneumonie dušnost bývá nebývá hmotnost pokles normální poslechový nález chudý bývá p02 snížen normální LDH elevace normální RTG infiltrát difúzní intersticiální fokální alveolární • 1.Pacienti s PCP •Izolace imunokompromitovaných pacientů • 2.Zdravotnický personál •Ústní masky s filtrem k zamezení přenosu PCP od personálu (kolonizace) •Kolonizace zdrav. personálu •Po expozici PCP-infikovanými pacienty •Opakovaně prokázána kolonizace a vyšší titr protilátek anti-PCP Hygienicko-epidemiologická opatření Alanio A, Gits-Muselli M, Guigue N, Desnos-Ollivier M, Calderon EJ, Di Cave D, et al. Diversity of Pneumocystis jirovecii across Europe: a multicentre observational study. EBioMedicine 2017;22:155–163. George MP, Masur H, Norris KA, Palmer SM, Clancy CJ, McDyer JF. Infections in the immunosuppressed host. Ann Am Thorac Soc 2014;11:S211-S220 •T-buněčný defekt + imunosuprese •Predisponující faktory pro PCP i CMV pneumonii •PCP - ↑ riziko pro vznik CMV a vice versa • •Vysoce sensitivními metodami real-time PCR •Koinfekce PCP-CMV 65 % •↑ ARDS, ↑ respirační selhání, ↑ UPV, ↑ mortalita •Léčit PCP i CMV !!! (dříve nejednoznačné) • Koinfekce PCP-CMV pneumonie Ekren PK, Toreyin ZN, Nahid P et al. The association between Cytomegalovirus co-infection with Pneumocystis pneumonia and mortality in immunocompromised non-HIV patients. Clin Respir J 2018;12:2590-2597. Cereser L, Dallordo A, Cardoni A, Volpetti S, Righi E, Zuiani C, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia at chest high-resolution computed tomography (HRCT) in non-HIV immunocompromised patients: spectrum of findings and mimickers. European Journal of Radiology 2019;116:116-127. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines • 1.BAL s průkazem viru v BAT (real-time PCR) •CMV pneumonie pravděpodobná •Počet kopií DNA CMV ˃ 105 kopií/1 ml BAT •Podle některých zdrojů 102 – 103 kopií/ml BAT 2.Počet kopií DNA CMV v periferní krvi •Negativní výsledek nevylučuje orgánové postižení (k replikační aktivitě CMV může docházet izolovaně pouze v postižené tkáni) •Pokles kopií DNA CMV v periferní krvi není validní parametr pro posuzování úspěšnosti léčby orgánového postižení •Cutt-off pro zahájení terapie •100 kopií/ml plazmy….vysoce rizikoví pacienti •500 kopií/ml plazmy…méně rizikoví •Monitorace PCR DNA CMV – u rizikových pacientů 1x týdně, při narůstajícím riziku 2x týdně • Diagnóza CMV pneumonie Diff. dg. mezi PCP a CMV pneumonií – velmi problematická Koinfekce PCP-CMV pneumonie •CT – obraz více heterogenní, než samotná PCP •GGO, konsolidace, •centrilobulární noduly (susp. CMV) Terapie CMV – zahájit co nejdříve Útočná fáze •Ganciklovir 5 mg/kg/d á 12 hod 14-21 dnů •U HIV+ 21-42 dnů •Foskarnet 60 mg/kg i.v. 3x denně 7 dnů •Ganciklovir rezistentní CMV •Cidofovir •Ganciklovir rezistentní CMV •Dlouhý intracelulární poločas •CMV retinitida, ostatní dg. – nejsou dostatečné zkušenosti •Vysoká nefrotoxicita Konsolidační fáze •Ganciklovir 5 mg/kg/d 5 dnů v týdnu 3-6 týdnů event. déle •Do negativity PCR CMV •Foskarnet 90 mg/kg/d i.v. - délka léčby není stanovena Sekundární profylaxe ???????????????? •U HIV+ je zásadní ART Polyvalentní imunoglobuliny •Pokud je plazmatická hladina IgG ˂ 5g/l Ekren PK, Toreyin ZN, Nahid P et al. The association between Cytomegalovirus co-infection with Pneumocystis pneumonia and mortality in immunocompromised non-HIV patients. Clin Respir J 2018;12:2590-2597. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines • •Imunosuprese + T buněčný imunodeficit •Základní predisponující faktor 1. PCP 2. CMV pneumonii 3. Kryptokokovou pneumonii – •Probíhající PCP podporuje aktivitu jiných OI •Koinfekce PCP/CMV pneumonie/kryptokoková pneumonie •Relat. častá •Malé povědomí, specifická diagnostika, specifická léčba •Nediagnostikovaná – neléčená - ↑mortalita » • PCP/CMV pneumonie/kryptokoková pneumonie Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Medical Mycology 2019; 57(2):133-150. https://doi.org/10.1093/mmy/myy086. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg http://aidsinfo.nih.gov/guidelines • Vs. jedna z nejčastějších plicní onemocnění •Hematol. malignity (26 %), solidní nádory (48 %), diabetes mellitus (31 %), transplantace pevných orgánů… • •Brána vstupu – dýchací cesty •Klinický obraz – závisí na hloubce imunodeficitu • 1.Kolonizace (u imunodeficientních nebývá) 2.Progresivní forma, miliární rozsev •Nespecifické příznaky (dg. stanovena pozdě) •Kašel, těžká dušnost, bolest na hrudi, perakutní průběh, septický stav •Akutní respirační selhání (33 %), ARDS, UPV » – • Plicní kryptokokóza Cryptococcus neoformans •Mykotický organizmus •Ubikvitní půdní saprofyt •Celosvětová distribuce •Brána vstupu – dýchací cesty • •Zásadní pro dg. BAL + BAT 1.Mikroskopicky a kultivačně 2. RT-PCR •(sens. 90,7%; spec. 100%) 3. Kryptokokový polysacharidový Ag •Kapsulární polysacharid - vysoce sensitivní a vysoce specifický (˃ 95%) • • Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Medical Mycology 2019; 57(2):133-150. https://doi.org/10.1093/mmy/myy086. Rezervoár •Dutiny stromů •Kvetoucí rostliny •Ptačí exkrementy (!holubí) Plicní kryptokokóza •Asymptomatická kolonizace •U imunokompromitovaných nebývá •Progresivní forma, miliární rozsev •Nespecifická symptomatologie – perakutní průběh a septický stav •33 % akutní respirační selhání, ARDS, UPV •Nejrizikovější kategorie pacientů •Hematol. malignit •Solidní nádory, diabetes mel. •Transplantace solid. orgánů… • Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Medical Mycology 2019; 57(2):133-150. https://doi.org/10.1093/mmy/myy086. Rezervoár •Dutiny stromů •Kvetoucí rostliny •Ptačí exkrementy (!holubí) PCP/CMV pneumonie/kryptoková pneumonie - koinfekci radiologicky odlišit nelze Mnoho různých infekčních i neinfekčních stavů -obrazy smíšené denzity (oblasti GGO + konsolidace) -probíhající PCP podporuje aktivitu jiných oportunních infekcí a vice verza 1. Indukční fáze – 2 týdny •AmB 0,7 mg/kg/den i.v. nebo •Flukonazol (až 8 týdnů) 400-800 mg/den i.v. 2. Konsolidační fáze – 8-10 týdnů •Flukonazol 400 mg/den i.v. 3. Supresivní fáze – dlouhodobě, časově nedefinovaná – vysoké riziko relapsu •Flukonazol 200 mg/den p.o. Terapie plicní kryptokokózy Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Medical Mycology 2019; 57(2):133-150. https://doi.org/10.1093/mmy/myy086. •Útočná fáze terapie •Vysoké dávky léčiv •Dlouhodobá (více týdnů až měsíců) •Delší doba k zřetelnému klinickému a laboratornímu efektu léčby – •Sekundární profylaxe •Po prodělané OI vždy u všech pacientů •Časté relapsy OI •Doba ukončení sek. profylaxe •Jednoznačně stanovena pouze u pacientů s infekcí HIV •U ostatních kategorií pacientů není jednoznačně stanovena •Závisí na následné délce trvání imunosuprese •U některých pacientů je třeba podávat celoživotně • Léčba oportunních infekcí Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Medical Mycology 2019; 57(2):133-150. https://doi.org/10.1093/mmy/myy086. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg •Nové molekulárně biologické a jiné laboratorní metody • mění a upřesňují pohled nejen na patofyziologii různých nemocí, • ale také na potřeby adekvátní léčby. • •Observační studie u imunokompromitovaných pacientů jasně ukazují •Narůstající trend výskytu PCP •Častou koinfekci více oportunních agens – např. PCP/CMV pneumonie/kryptokoková pneumonie •Zvyšují mortalitu imunokompromitovaných pacientů •Potřeba standardně a cíleně identifikovat agens v rámci diff. dg. •Zavedení adekvátních terapeutických režimů • •Děkuji Vám za pozornost… • Závěr Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Medical Mycology 2019; 57(2):133-150. https://doi.org/10.1093/mmy/myy086. C:\Users\Notebook\Documents\Prezentace3.jpg