Kardiomyopatie (KMP) jsou relativně heterogenní skupinou chorob postihujících srdeční sval – myokard (20141097). Funkce srdce jakožto pumpy je velmi komplexní a je závislá na správné funkci obou síní a obou komor. KMP lze dělit dle několika hledisek např. na primární (kdy KMP vzniká jako samostatná choroba – typicky např. geneticky podmíněné KMP) a sekundární (kdy KMP vzniká jako následek jiné choroby – typicky např. diabetická KMP)(publikace[LT1] ). Mezi primární KMP, které jsou z pohledu klinické genetiky zajímavé, patří zejména hypertrofická kardiomyopatie, dilatační kardiomyopatie, primární restrikční kardiomyopatie a tzv. arytmogenní kardiomyopatie (dysplázie) pravé komory srdeční (20141097). Vedle těchto 4 základních skupin existuje ještě skupina vzácných, neklasifikovaných KMP. Illustration showing hypertrophic cardiomyopathy Hypertrofická kardiomyopatie (HKMP) je onemocnění, které se zpravidla vyznačuje asymetrickou hypertrofií stěn levé komory srdeční (> 15 mm) (publikace[LT2] ). Dutina levé komory je většinou malá a komora je hyperkontraktilní. Jde o onemocnění s autozomálně dominantní dědičností s prevalencí 0,2 % (1 : 500[LT3] narozených). Onemocnění může probíhat zcela bez příznaků a prvním projevem může být někdy až náhlá smrt, zejména u mladých sportovců. U některých pacientů se může objevit fibrilace síní nebo mozková příhoda, nejčastějšími příznaky však jsou angina pectoris, námahová dušnost či synkopa. V diagnostice je primární echokardiografické vyšetření, kdy nejčastějším nálezem je asymetrická hypertrofie septa. V některých případech dosahuje jeho tloušťka 20 mm i více. Diagnostické je pro hypertrofickou kardiomyopatii ztluštění nad 15 mm. Přibližně u 50-60% případů je identifikována kauzální mutace. Majoritně se jedná o mutace v jednom ze tří sarkomerických genů - v genu MYH7 (myosin heavy chain 7), který kóduje těžký řetězec β-myosinu, v genu MYBPC3 (myosin binding protein C) a v genu TNNT2, který kóduje troponin T[LT4] . C proteinu vázajícího se na srdeční myosin. V případě HKMP je typická autozomálně dominantní dědičnost, nicméně penetrance není vždy úplná. Děti rodiče s HKMP mají 50% šanci zdědit mutaci způsobující onemocnění. V případě nálezu familiární mutace lze pro identifikaci dalších příbuzných ohrožených daným onemocněním využít kaskádovitého skríningu, ačkoli nelze předvídat klinickou závažnost projevů a věk jejich nástupu. Illustration showing dilated cardiomyopathy Dilatační kardiomyopatie patří mezi nejčastější KMP. Dochází k roztažení (dilataci) srdečních oddílů, především levé komory srdeční. Prevalence dilatační kardiomyopatie je u dospělých 1:2500-3000. Základem diagnostiky je UZ nález dilatace srdečních oddílů a systolické dysfunkce levé komory. Onemocnění se manifestuje zpravidla ve středním věku, častěji u mužů. Klinicky pozorujeme projevy srdečního selhání, tedy převážně dušnost různého stupně, ztrátu výkonnosti, únavnost a otoky dolních končetin. Pacienti mají zvýšené riziko život ohrožujících arytmií (fibrilace komor nebo komorové tachykardie). U 28-48% případů je uváděn familiární výskyt. Dědičnost může být autosomálně dominantní či recesivní, X-recesivní nebo mitochondriální. Geny, které jsou s tímto typem KMP asociovány, kódují dvě skupiny strukturálních proteinů - cytoskeletální a sarkomerické. Jedním z hlavních představitelů genů, spojených s dilatačními kardiomyopatiemi, je gen TTN. Mutace v tomto genu představují přibližně 20 procent případů familiární dilatační kardiomyopatie. Gen TTN kóduje protein titin, který s délkou 35 991 aminokyselin patří k největším lidským proteinům. Syntéza titinu na ribozómu vyžaduje 2-3 hodiny, přičemž u běžných bílkovin je jejich syntéza otázkou spíše několika minut (publikace[LT5] ). Titin se nachází v sarkomerách mnoha typů svalových buněk, včetně kardiomyocytů. Díky své délce sahá od Z-disku až k myozinové oblasti uprostřed a jeho funkci lze přirovnat k jakési „molekulární pružině“. Primární restrikční (restriktivní) kardiomyopatie je vzácný typ kardiomyopatie charakterizovaný sníženou poddajností, resp. zvýšenou tuhostí myokardu komor. Tato změna vlastností myokardu ve svém důsledku vede k rozvoji těžké diastolické dysfunkce primárně levé komory, bez přítomnosti její dilatace, ale zato s přítomností těžké dilatace srdečních síní[LT6] . Restrikční kardiomyopatie lze klasifikovat na nedědičné (např. amyloidóza, hypereosinofilní syndrom, atd.), které však nejsou předmětem tohoto textu a dědičné[LT7] . Stejně tak jako v předchozích dvou typech kardiopatií i u restrikční kardiomyopatie nacházíme mutace v sarkomerických genech. Tento typ KMP je spojován také s mutacemi v genu TNNI3, který kóduje troponin I, který je jedním ze třech polypeptidů troponinového komplexu. Konkrétní funkcí troponinu I je kontrakce svalu v nepřítomnosti iontů Ca^2+. Většina nalezených mutací v TNNI3 genu má charakter záměny jedné aminokyseliny za aminokyselinu jinou[LT8] . Tyto mutace se označují jako missense mutace. Stejně tak mohou být podkladem restrikční kardiomyopatie i missense mutace např. v genu pro lehké řetězce myosinu. Arytmogenní dysplázie (AD)jsou poslední skupinou klasifikovaných kardiomyopatií. Jsou charakterizovány fibrolipomatózní náhradou myokardu. Onemocnění se manifestuje především komorovými tachykardiemi případně systolickou dysfunkcí pravé/levé či obou komor (PMID: 28912183). V některých případech je bohužel prvním příznakem nemoci až náhlá srdeční smrt. K poznatku, že arytmogenní dysplázie jsou geneticky podmíněné, přispěl zejména výzkum dvou vzácných syndromů - Naxos syndromu (mutace v genu pro plakoglobin (JUP)) a Carvajal syndromu[LT9] (mutace v genu pro desmoplakin (DSP)). Následně byly nalezeny mutace i v dalších genech, přičemž cca 35 - 40% [LT10] případů arytmogenních dysplázií připadá na mutace v genu PKP2 (plakofilin-2), následované mutacemi v genech DSP, DSG2 (desmoglein-2) a DSC2 (desmocollin-2), které dohromady odpovídají za cca 15 – 20% [LT11] případů geneticky potvrzených AD. Paradoxní je fakt, že mutace v jednom z „původních“ genů, JUP genu, se vyskytují v podstatě velmi vzácně (do 5%) a v řadě studií se u pacientů s AD vůbec nevyskytovaly.[LT12] Neklasifikované kardiomyopatie jsou vysoce heterogenní skupinou onemocnění. Jako modelový příklad uvedeme nonkompaktní kardiomyopatii (LVNC – left ventricular noncompaction), která byla dříve označována jako perzistující intramyokardiální sinusoidy nebo spongiozní/spongioformní kardiomyopatie[LT13] . Je známo, že je součástí různých syndromů, jako je Barth, Noonan, Roifman nebo Toriello Carey syndrom[LT14] . Ačkoli přesná příčina není v současné době známa, má se za to, že je způsobena zástavou embryogeneze endokardu a myokardu mezi 5–8. týdnem intrauterinního vývoje plodu. U zdravého srdce dochází v tomto období k zániku intramyokardiálních sinusoid a jejich přetvoření na kapiláry[LT15] . Mezi geny, u nichž byly identifikovány příčinné mutace, patří gen TAZ (X-vázaný), DNTA, ZASP [LT16] a celá řada dalších genů. ________________________________ [LT1]Špinarová L., Poloczková H. (2007) Je dilatační kardiomyopatie geneticky podmíněné onemocnění? Kardiol rev 9(4):218-221 [LT2]Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation 1995; 92: 785–789. [LT3]MANN, Douglas L, et al. Braunwald´s Heart Disease : A Textbook of Cardiovascular Medicine. 10th Edition vydání. 2015. ISBN 978-0-323-29429-4 [LT4]PMID: 25543971 [LT5]LODISH, Harvey, et al.. Molecular Cell Biology. New York: W.H. Freedman and Company, 2004. ISBN 0-7167-4366-3. [LT6]KAUTZNER, Josef. Srdeční selhání : aktuality pro klinickou praxi. - vydání. Mladá fronta, 2015. ISBN 9788020435736 [LT7]PMID: 17916581 [LT8]Clinvar a HGMD [LT9]PMID: 28912183 [LT10]Kirchner F, Schuetz A, Boldt LH, et al. Molecular insights into arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by plakophilin-2 missense mutations. Circ Cardiovasc Genet 2012;5:400–11. [LT11]Pilichou K, Thiene G, Bauce B, et al. Arrhythmogenic cardiomyopathy. Orphanet J Rare Dis 2016;11:33. [LT12]Campuzano O, Alcalde M, Allegue C, et al. Genetics of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Med Genet 2013;50:280–9. [LT13]https://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2015/01/08.pdf [LT14]Richard P, Ader F, Roux M, Donal E, Eicher JC, Aoutil N, Huttin O, Selton-Suty C, Coisne D, Jondeau G, Damy T, Mansencal N, Casalta AC, Michel N, Haentjens J, Faivre L, Lavoute C, Nguyen K, Tregouët DA, Habib G, Charron P. Targeted panel sequencing in adult patients with left ventricular non-compaction reveals a large genetic heterogeneity. Clin. Genet. 2019 Mar;95(3):356-367. [LT15]Ritter M, Oechslin E, Sütsch G, et al. Isolated noncompaction of the myocardium in adults. Mayo Clin Proc. 1997; 72(1): 26–31. [LT16]Hirono K, Hata Y, Nakazawa M, Momoi N, Tsuji T, Matsuoka T, Ayusawa M, Abe Y, Hayashi T, Tsujii N, Abe T, Sakaguchi H, Wang C, Takasaki A, Takarada S, Okabe M, Miyao N, Nakaoka H, Ibuki K, Saito K, Ozawa S, Nishida N, Bowles NE, Ichida F. Clinical and Echocardiographic Impact of Tafazzin Variants on Dilated Cardiomyopathy Phenotype in Left Ventricular Non-Compaction Patients in Early Infancy. Circ. J. 2018 Sep 25;82(10):2609-2618.