Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Syndromologie Dagmar Procházková Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Výstupy z učení ̶ Student se seznámí se základy syndromologické diagnostiky v lékařské genetice Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Syndrom ̶ Kombinace několika anomálií a malformací, které se vyskytujíopakovaně společně a vytváří charakteristický klinický obraz – fenotyp ̶ Žádný příznak není patognomický a žádný není obligatorní pro určitý syndrom (ale některé databáze udávají frekvenci v procentech pro určitý syndrom) ̶ O jejich výskytu je rozhodnuto v okamžiku početí (u fenokopií v časném embryonálním vývoji) ̶ V celém spektru příznaků se nemanifestují již v době porodu či časném kojeneckém věku ̶ Diagnóza se obvykle nestanoví při 1. genetickém vyšetření, dítě musíme sledovat a spolupracovat s dalšími odbornostmi→multioborový přístup Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Syndrom ̶ Význam rodinné fotografie, příznaky se mohou s věkem zvýrazňovat či naopak zeslabovat ̶ Syndromologická diagnostika klade vysoké nároky na čas, vlastní a literární zkušenost, afekcí je velký počet, jejich populační incidence je nízká, nemusíme je vidět ani za celý profesionální život ̶ Význam mezinárodní spolupráce u probandů s blíže neobjasněnou diagnózou (vzácným onemocněním) ̶ Význam praktického lékaře pro děti a dorost a pediatra v nemocnici či ambulantního specialisty - mají data od narození dítěte, znají rodinu a mohou urychlit diagnózu ̶ Klinický genetik - zhodnotí prognózu, může navrhnout léčebná a preventivní opatření, objasňuje genetické příčiny postižení dítěte, usnadní rodičům přijmout diagnózu Název předmětu (kód předmětu) (např. První pomoc - cvičení (VLPO011c)) ̶ reverse phenotyping„ („phenotype as a second step“) ̶ nová situace, která vznikla v lékařské genetice na základě nových vyšetřovacích laboratorních metod v molekulární genetice, především „massive parallel sequencing“, tj. NGS a později WES ̶ Fenotyp probanda je detailně popsán až po určení genotypu probanda Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Syndrom ̶ Různá populační frekvence: ̶ Klinefelterův syndrom 1:500 ̶ Turnerův syndrom 1:2 500 ̶ Marfanův syndrom 1:10 000 ̶ Alagillův syndrom 1:30 000 ̶ Xeroderma pigmentosum 1:2 mil. Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Pojmy ̶ Malé dysmorfické anomálie ̶ Signální příznaky ̶ Genetická heterogenita ̶ Fenokopie ̶ Molekulární heterogenita Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Malé dysmorfické anomálie ̶ Nejsou vzácné, vyskytují se u 10 -15% zdravé populace ̶ Vyskytují se izolovaně ̶ Jsou klinicky nevýznamné ̶ Jedná se o zevní příznaky – význam aspekce ̶ Např. odstáté uši, disproporce délky prstů, prstců, aberantní vzory flekčních dlaňových a prstových rýh, méně obvyklý sklon očních štěrbin, atd. Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Malé dysmorfické anomálie ̶ Pokud má dítě 2-3 takové příznaky, mohou být signálem přítomnosti jedné či více malformací různých orgánových systémů jako projev závažné poruchy morfogeneze v ontogenezi ̶ I normálně se vyskytující znaky se mohou stát anomáliemi, pokud perzistují a nebo se manifestují v neobvyklém vývojovém stádiu, např. otevřená velká fontanela u dítěte nad 18 měsíců věku, malý vzrůst, disproporčně velká hlava, atd. ̶ Malé anomálie jsou cenným diferenciálně diagnostickým vodítkem a označují se jako signální příznaky Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Genetická heterogenie ̶ Stejný syndrom (klinicko-genetická jednotka) může být dědičný např. AD či AR ̶ Různé geny ovlivňují stejnou patogenetickou cestu Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Fenokopie ̶ Teratogenní embryopatie může napodobit genetický syndrom ̶ Příklad: syndrom maternální fenylketonurie (PKU) ̶ Vysoká koncentrace fenylalaninu v krvi matky s PKU, která nedodržuje nízkobílkovinnou dietu, může vést k typickému postižení potomka: mikrocefálie, vrozená srdeční vada, mentální postižení a další Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Molekulární heterogenita ̶ Různé bodové mutace v jednom genu, mikrodelece genu, uniparentální disomie, mozaika - jejich důsledky mohou být pro genetickou prognózu reprodukce v rodině významně odlišné Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Přehled příkladů somatoskopicky detekovatelných malých anomálií a příznaků ̶ Nejčastěji se soustřeďují na obličej, boltce, ruce, nohy a genitál (chlapci) ̶ Často se vyskytují v kombinaci s opožděním růstu a psychomotorického vývoje ̶ Nižší porodní hmotnost k délce těhotenství, small for gestational age, intrauterinní růstová retardace ̶ Vyšší porodní hmotnost k délce těhotenství, obrovští novorozenci Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶ Velká fontanela-pozdní uzávěr po 18.měsíci věku, nepravidelná velká fontanela, široce otevřená velká fontanela ̶ Velká fontanela - předčasný uzávěr, předčasný srůst např. sagitálního švu, důležitost měření obvodu hlavy Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶ Těžká svalová hypotonie, floppy baby ̶ Atypická distribuce tuku na těle Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶ Opožděný růst, malý vzrůst < 3.percentil pro daný věk ̶ Urychlený růst, vysoký vzrůst >97.percentil pro daný věk Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶ Nadváha (BMI 90.-97.percentil) a obezita (BMI>97.percentil) ̶ Faciální dysmorfie Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶ Heterochromie duhovek ̶ Bulbozní špička nosu Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶ Atypické bradavky – např. vpáčené ̶ Dysplastické boltce, níže nasedající, rotované a malé či velké, malá brada Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶ Hypogenitalismus, hypogonadismus, kryptorchismus, obojetný genitál Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) ̶ Cutis laxa, volná kůže ̶ Arachnodaktylie, brachydaktylie, syndaktylie, polydaktylie, široké palce Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Mikrodeleční syndrom ̶ Např. Alagillův syndrom (ALGS), Prader Willi syndrom (PWS), Williams-Beueren syndrom ̶ Typická facies ̶ Typický výskyt vrozené srdeční vady ̶ Může být mentální postižení různého stupně ̶ Většinou vznikají jako mutace „de novo“, ale i jako zděděné mutace Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Subtelomerické přestavby ̶ Příčinou asi 7% mentálních retardací ̶ Společný fenotyp: faciální dysmorfie, dysplastické boltce, anomálie dermatoglyfů, mikrocefálie,retardace růstu a vývoje ̶ Vyšetření indikujeme u dysmorfních rysů a neobjasněné vývojové poruchy Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Mozaikové afekce (cca 1% populace) ̶ např. syndrom Sturge-Weber ̶ Časně postzygoticky vzniklé mutace chromozomální či genové vedou k vývoji dvou a více buněčných linií s různou genetickou výbavou ̶ Dochází k vývoji špatné funkce placenty či k vývoji malformací a anomálií ̶ Přítomnost afekce jen v části buněk - afekce má klinicky méně závažný průběh oproti plné formě, kdy může být až letální Syndrom Sturge-Weber, GNAQ gen, 9q21.2 ̶ Makrocefálie ̶ Hemangiomy ̶ Mentální retardace ̶ Křeče ̶ Atrofie mozku ̶ Glaukom Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Syndromy chromozomální instability, imunodeficience a hypersenzitivity k mutagenům ̶ Např. NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME; NBS, ataxia telangiectasia varianta V1 ̶ Enzymatická porucha na úrovni DNA vedoucí k poruše oprav DNA ̶ Postihuje nejčastěji rychle se dělící buňky ̶ Probandi mají vysoké riziko malignit NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME; NBS, ataxia telangiectasia varianta V1, NBS1 gen, 602667.0001, 8q21.3 ̶ AR ̶ Růstová retardace ̶ Mikrocefálie, ustupující čelo ̶ Odstáté boltce ̶ Rozštěpové VVV ̶ Atresie choan, konečníku ̶ Porucha imunity, opakované infekce ̶ Zvýšené riziko pro malignity ̶ Pokles IQ s věkem, neurodegenerativní onemocnění Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Syndromy z amplifikace trinukleotidů ̶ Např. syndrom fragilního X chromozomu, FXS ̶ Mají závislost na pohlaví rodiče, od kterého dítě mutaci zdědí ̶ Přítomnost premutace u rodiče – přítomnost zmnožení počtu trinukleotidových opakování od normálního k abnormálnímu počtu (např.50-200) Syndrom fragilního X chromozomu, FXS ̶ Různě těžce vyjádřená mentální retardace, závisí na počtu repetic na chromozomu. IQ se nejčastěji pohybuje mezi 20-70. ̶ Zvětšená varlata u chlapců (makroorchidismus) ̶ Předčasné selhání funkce vaječníků, neplodnost ̶ Dysmorfie obličeje, tj. protáhlý obličej, prominující brada a čelo, velké uši, které odstávají ̶ Vpadlá hrudní kost ̶ Poruchy chování Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Take home message ̶ Syndromologická diagnostika je složitý proces. Počet syndromů je vysoký a většinou mají nízkou incidenci v populaci. ̶ Z toho důvodu syndromologická analýza a diagnostika profitují z multioborové spolupráce, ze sdílení klinických a laboratorních výsledků. Klinická genetika – cvičení (VLKGC7X1) Lékařská fakulta Masarykovy univerzity 2021