Patofyziologie vnitřní sekrece II – Ca a P, srdce a kost ZL, E 16. 11. 2023 Prof. Anna Vašků1 Hormony regulující Ca a fosfáty v krvi ̶ Parathormon ̶ Kalcitonin ̶ Vitamin D ̶ Je nutné myslet na to, že součin (Ca++x PO4 3- = K)….musí zůstat za všech okolností konstantní Prof. Anna Vašků2 Snížená hladina kalcia v krvi-regulace Prof. Anna Vašků3 Účinky PTH na ledvinu ❑ Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v kortikálních tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky ❑ 15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po vazbě PTH na PTHR, prostřednictvím signální transdukce přes cAMP. ❑ V tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky se zvyšuje aktivita Na/K/2Cl kotransportéru, který řídí reabsorbci NaCl a stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a magnézia. Prof. Anna Vašků4 Účinky PTH na ledvinu ❑ PTH má malý vliv na modulaci kalciových toků v proximálním tubulu, kde se reabsorbuje 65% filtrovaného kalcia v rámci celkového objemu transportu solutů, jako je Na+ a voda. ❑PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I (PTHR), transmembránový G protein-coupled protein, který uskutečňuje signální transdukci jak cestou adenylát cyklázy (AC), tak cestou fosfolipázy C. Stimulace AC s tvorbou cAMP je zřejmě hlavním mechanismem, kterým PTH způsobuje internalizaci kotransportéru Na+/Pi- (anorganický fosfát) typu II, což vede poklesu reabsorbce fosfátů a k fosfaturii. Prof. Anna Vašků5 Účinky PTH na ledvinu ❑PTH umí po vazbě na PTHR stimulovat také 25(OH)D3-1alfa hydroxylázu, což vede ke zvýšení syntézy 1,25(OH)2D3. ❑Redukce kalcia v ECF může sama o sobě stimulovat produkci 1,25(OH)2D3, ale není v současnosti jasné, zda je to možné přes CaSR. ❑PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a HC03- v proximálním tubulu inhibicí ✓Na+/H+ výměníku apikálního typu 3, ✓Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně ✓Na+/Pi- kotransportu na apikální straně proximální tubulární buňky. Prof. Anna Vašků6 Účinky PTH na ledvinu • V distálním tubulu PTH zase ovlivní transcelulární transport kalcia. Tento proces zahrnuje několik kroků: • přesun luminálního Ca+2 do renální tubulární buňky kanálem „transient receptor potential channel“ (TRPV5) • translokaci Ca++ přes tubulární buňku od apikálního k bazolaterálnímu povrchu prostřednictvím proteinů jako kalbindin- D28K • aktivní vyloučení Ca++ z tubulární buňky do krve cestou (NCX1). • PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním tubulu zvýšením aktivity výměníku Na+/Ca++ (NCX1) mechanismem závislým na cAMP. Prof. Anna Vašků7 „Calcium Sensing“ Receptor (CaSR) ̶ Je povrchový buněčný receptor, který náleží k rodině „G-protein coupled“ receptorů. ̶ CaSR je hlavně exprimován na buňkách parathyreoidey, ledvin, kosti, kůže, tukové tkáně, střeva, nervového systému a kardiovaskulárního systému. ̶ Receptor je schopen vnímat fluktuace v hladinách kalcia v extracelulární matrix kolem buněk, což má velký vliv na iontovou homeostázu. ̶ Kromě kalciových iontů je tento receptor aktivován také jinými divalentními nebo trivalentními kationty, polypeptidy, polyaminy, antibiotiky, kalcilytiky a kalcimimetiky, které po vazbě na receptor indukují intracelulární signalizační cesty. ̶ CaSR ovlivňuje patologické procesy, jako je kalcifikace cév, ateroskleróza, hypertenze, obezita a infarkt myokardu. Prof. Anna Vašků8 Prof. Anna Vašků9 Prof. Anna Vašků10 RAS= protoonkogen, působí jako GTPáza MAPK = mitogenem aktivované protein kinázy JNK= c-Jun N-terminální kinázy Struktura a funkce CaSR ̶ The CaSR is composed of three structural domains: the extracellular domain (ECD) consisting of a Venus flytrap (VFT) domain and a cysteine rich domain (CRD); the transmembrane domain connected by the CRD to the VFT; and an intracellular C-domain. ̶ The extracellular ligands of CaSR include various ions, polyamines, polypeptides, drugs, antibiotics, calcimimetics and calcilytics. These ligands bind to the inactive receptor to initiate conformational changes to the receptor resulting in receptor activation. ̶ The surface receptor, when activated by its ligands, can trigger numerous intracellular signaling pathways, which in turn activate different cellular processes. The activation of CaSR couples Gi/o and Gq/11 families of heterotrimeric G proteins. Along with phospholipases, Gq/11 prompts inositol triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG) pathways. IP3 controls calcium channels on the surface of the cell, thereby regulating the efflux and influx of calcium ions. ̶ Gi/o interacts with adenylate cyclase (AC) to curb the production of cyclic adenosine monophosphate (cAMP). The receptor also upregulates the transcription factor nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells (NF-kB), which is again associated with various cellular processes. Prof. Anna Vašků11 Ca++ v srdci ̶ Po elektrické stimulaci kardiomyocytů vstupuje do buňky Ca++ cestou voltage-dependentních Ca++ kanálů typu L. Ca++ stimuluje ryanodinový kanál k uvolnění Ca++ z intracelulární zásobárny Ca - sarkoplazmatického retikula (kalciem indukované uvolnění kalcia= C.I.C.R.). ̶ Po aktivaci kontrakce myofilament je potřeba snížit cytoplazmatické hladiny Ca++ , aby mohlo dojít k iniciaci myofilamentové relaxace. Prof. Anna Vašků12 Prof. Anna Vašků13 4 mechanismy, které se podílejí na uvolnění Ca++ z myofilament během relaxace ̶ 1. 70% se vrací do SR (SERCA2a) ̶ 2. 28% opouští buňky přes sodíko-vápníkový výměník (NCX) ̶ 3. 1% přes Ca++ ATP-ázu v sarkolemě ̶ 4. malé množství Ca++ vychytáno mitochondriemi. Prof. Anna Vašků14 Prof. Anna Vašků15 Kostní remodelace jako reakce kosti na mechanické zatížení ̶ Aktivace osteoklastů ̶ Resorbční fáze- v důsledku aktivace osteoklastů- krátká ̶ Reverzní fáze- kostní povrch je pokryt mononukleáry, ale novotvorba kosti dosud nezačala- krátká ̶ Formační fáze- produkce osteblastů ve vlnách v kostní matrix- dlouhá. Tyto buňky se postupně seřadí, proniknou do kosti jako osteocyty a podlehnou apoptóze. Prof. Anna Vašků16 Prof. Anna Vašků17 Receptor aktivátor NF-B (RANK), jeho ligand (RANKL) a osteoprotegerin (OPG) ̶ Vyřešena interakce mezi osteoklastickými a osteoblastickými liniemi. Účastní se jí tři členové rodiny TNF a receptorů pro TNF. Osteoblasty produkují RANKL, ligand pro receptor aktivátor pro NF- B (RANK) na hemopoetických buňkách. Tento receptor aktivuje jejich diferenciaci a udržuje jejich funkci. ̶ Osteoblasty produkují a sekretují osteoprotegerin (OPG), receptor, který blokuje interakci RANKL/RANK. Prof. Anna Vašků18 RANK RANKL OsteoprotegerinProf. Anna Vašků19 Molekulární charakteristiky triády OPG/RANK/RANKL ̶ RANKL náleží k rodině TNF. Tři izoformy (RANKL1, RANKL2 a RANKL3-solubilní. ̶ Membránově vázaný RANK a solubilní OPG patří do rodiny receptorů pro TNF. OPG je „lákající“ receptor pro zábranu vazby RANKL na RANK. Prof. Anna Vašků20 RANK-RANKL signální cesta, inhibice vazby RANK-RANKL osteoprotegerinem (OPG) TNF receptor-associated factor Prof. Anna Vašků21 Receptor aktivátor NF- B (RANK), jeho ligand (RANKL) a osteoprotegerin (OPG) ̶ Stimulátory resorbce kosti zvyšují expresi RANKL v osteoblastech a některé také snižují expresi OPG. Kostní buňky exprimují membránově vázanou formu RANKL, a proto musí osteoblasty vstupovat do fyzikální interakce s osteoklastickými prekurzotry , aby došlo k aktivaci RANK. ̶ Solubilní RANKL mohou produkovat aktivované T-lymfocyty. ̶ Hladiny OPG rostou s věkem ̶ Polymorfismy v genu pro OPG byly asociovány s osteoporotickými frakturami a rozdíly v kostní denzitě. Prof. Anna Vašků22 RANKL a osteoprotegrin (OPG) jako konečné efektorové cytokiny u maligních nemocí skeletu (k předchozímu obrázku). ̶ 1) Interakce RANKL s RANK podporuje diferenciaci a aktivaci osteoklastů ̶ 2) Aktivované osteoklasty způsobují humorální hyperkalcémii u malignit, osteolytických metastáz, patologických fraktur a u bolestí spojených s malignitou ̶ 3) OPG funguje jako receptor, který neutralizuje RANKL, čímž zabraňuje jeho vazbě s RANK. ̶ Prof. Anna Vašků23 RANKL a osteoprotegrin (OPG) jako konečné efektorové cytokiny u maligních nemocí skeletu (k předchozímu obrázku). ̶ 4) Mnohé růstové faktory, cytokiny a hormony konvergují na úrovni RANKL a OPG a regulují diferenciaci a aktivaci osteoklastů. Il-1 a TNF podporují produkci RANKL a OPG, zatímco PTH, PTHrP a glukokortikoidy podporují produkci RANKL, ale snižují produkci OPG ̶ 5) V malém rozsahu jsou IL-1 a TNF schopny modulovat diferenciaci a aktivitu osteoklastů nezávisle na RANKL a RANK. Prof. Anna Vašků24 Poměr RANKL k osteoprotegrinu (OPG) u pacientů s maligním kostním onemocněním ̶ Normální stromální buňky zajišťují stabilní poměr RANKL/OPG, který je nutný pro adekvátní kostní remodelaci. ̶ Stromální buňky odvozené z obrovských tumorózních buněk zvýšeně exprimují RANKL, což má za následek zvýšení poměru RANKL/OPG s následným excesivním vývojem velkých polynukleárních osteoklastů. ̶ Myelom a některé formy karcinomu prsu produkují PTHrP, který indukuje RANKL a inhibuje OPG, což favorizuje osteolýzu a hyperkalcémii během maligního onemocnění. ̶ Opačný vývoj u rakoviny prostaty, který favorizuje spíše možnost rozvoje osteoblastického potenciálu. Prof. Anna Vašků25 OPG/RANK/RANKL jako společný efektor v kosti, imunitním systému a v cévním systému ̶ OPG, RANK a RANKL jsou selektivně produkovány četnými buněčnými typy v různých tkáních: lymfocyty, osteoblasty a endoteliálními buňkami. ̶ RANKL funguje jako faktor přežití pro dendritické buňky a jako osteoklastogenetický faktor po vazbě na RANK. ̶ OPG inhibuje osteolýzu a blokuje interakci RANKL/RANK. ̶ OPG/RANKL/RANK triáda se považuje za osteoimmunomodulační komplex. Prof. Anna Vašků26 Prof. Anna Vašků27 Biochem Pharmacol. 2021 Oct;192:114669. Prof. Anna Vašků28 K předchozímu obrázku: ̶ Schematic model how PTH causes bone catabolism. PTH-bound form of PTH1R activates protein kinase A (PKA) via the Gαs. PKA phosphorylates salt-induced kinase 2 (SIK2) and inhibits its ability to phosphorylate CRTC2. Dephosphorylated cAMP-regulated transcriptional coactivator 2 (CRTC2) enters the nucleus and further activates cAMP-response element binding protein (CREB). CREB promotes the expression of receptor activator of nuclear factor-κ B ligand (RANKL) gene and inhibits the expression of osteoprotegerin (OPG) gene. RANKL can promote osteoclast precursors to differentiate into osteoclasts and enhance the activity of osteoclasts via activating receptor activator of nuclear factor-κ B (RANK). OPG is the decoy receptor for RANKL. PTH inhibits Hypoxia inducible factor (HIF) signaling in osteoblasts and osteocytes. In osteoblasts, PTH promotes the secretion of Monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) which can promote the differentiation of osteoclast precursors. PTH induces vacuolar protein sorting 35 (VPS35) to compete with PTH1R for protein phosphatase 1 regulatory subunit 14C (PPP1R14C), so that PTH1R and PPP1R14C cannot inhibit the activity of PP1 phosphatase. PP1 phosphatase dephosphorylate endosomal signaling proteins, including extracellular regulated protein kinases (ERK) 1/2, protein kinase B (AKT), and CREB. N-cadherin inhibits the osteogenic effects of PTH. RANKL induces secretion of Saa3 by preosteoclast cells in a cyclooxygenase-2 (COX-2)-dependent manner and inhibits osteoblast differentiation. PTH promotes bone resorption via these signaling pathways. Biochem Pharmacol. 2021 Oct;192:114669. Gen Mutace Nemoc RANK 18 bp duplication Familial expansile osteolysis 27 bp duplication Early onset Paget’s disease 15 bp duplication Expansile skeletal hyperphosphatasia RANKL Deletion of amino acids 145-177 Autosomal recessive osteopetrosis A single nucleotide change (596T-A) in exon 8 of both alleles Autosomal recessive osteopetrosis Deletion of two nucleotides (828_829delCG) Autosomal recessive osteopetrosis OPG Deletion making OPG inactive Juvenile Paget’s disease 20 bp deletion resulting in premature termination of OPG translation Juvenile Paget’s disease Prof. Anna Vašků29 Kostní remodelace – konečná bilance ̶ Vyrovnaná bilance osteklastické a osteoblastické aktivity kosti ̶ Adekvátní remodelace v čase v závislosti na mechanické nutnosti remodelovat kost Prof. Anna Vašků30 Poruchy kostní remodelace ̶ Metabolické kostní onemocnění: ̶ Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) – nesouvisí s hypokalcémií ̶ Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace)-souvisí s hypokalcémií ̶ Křivice/osteomalácie (zpomalená kostní remodelace) – souvisí s hypokalcémií Prof. Anna Vašků31 Osteoporóza Etiopatogeneza: chronicky zvýšený podíl mezi osteoklastickou a osteoblastickou aktivitou v kostiProf. Anna Vašků32 Incidence radiologických fraktur páteře, kyčle a distálního předloktí v závislosti na věku a pohlaví. Data derived from European Prospective Osteoporosis Study and General Practice Research Database. Prof. Anna Vašků33 Příčiny osteoporózy ̶ Nedostatek estrogenů ̶ Nadbytek glukokortikoidů ̶ Nedostatek vitaminu K2 (?) ̶ Nedostatek pohybu (imobilizace) Prof. Anna Vašků34 Copyright ©2005 American Society for Clinical Investigation Raisz, L. G. J. Clin. Invest. 2005;115:3318-3325 Remodelace kostí. Místa pro akci estrogenů (i) Prof. Anna Vašků35 Osteoporóza indukovaná kortikoidy ̶ Modifikují proliferativní a metabolické aktivity kostních buněk. ̶ Inhibují osteoblastogenezi ̶ Redukují životní poločas osteoblastů, což vede ke snížené novotvorbě kostí. Prof. Anna Vašků36 Osteoporóza ̶ Estrogeny jsou kritické pro uzavíraní epifyzálních štěrbin v pubertě u dívek i u hochů ̶ Estrogeny regulují kostní obrat u žen i u mužů ̶ Hladiny estrogenů udržujících kostní hmotu jsou nižší než hladiny pro udržení funkce klasických cílových orgánů pro estrogeny (prsní žláza a děloha). Tato vyšší senzitivita kostry na estrogeny zřejmě souvisí s věkem. ̶ Osteoporóza u starých mužů je více asociována s nízkými hladinami estrogenů než androgenů. ̶ Během menopauzy dochází k v důsledku poklesu estrogenů k akceleraci jak markerů destrukce, tak novotvorby kostí. ̶ Deficit estrogenů narušuje novotvorbu během kostní remodelace reagující na mechanické zatížení, což vede v letech po menopauze k progresivní ztrátě denzity kostí. ̶ Léčení estrogeny zvyšuje kostní masu i u 80letých žen. Prof. Anna Vašků37 o Vitamin K2 je podstatným kofaktorem pro γ-karboxylázu, enzym, který katalyzuje konverzi specifických reziduí kyseliny glutamové kyseliny na rezidua Gla. o Vitamin K2 je potřebný pro γ-karboxylaci proteinů kostní matrix obsahujících Gla, jako je MGP (= matrix Gla protein) a osteokalcin. o Nekompletní γ-karboxylace osteokalcinu a MGP vede k při nedostatku vitaminu K osteoporóze a zvýšenému riziku fraktur. Vitamin K2 stimuluje syntézu osteoblastických markerů a depozici kosti. o Vitamin K2 snižuje resorbci kosti inhibicí tvorby osteoklastů a jejich resorbční aktivity. o Léčení vitaminem K2 indukuje apoptózu osteoklastů, ale inhibuje apoptózu osteoblastů, což vede ke zvýšené tvorbě kosti. o Vitamin K2 podporuje expresi osteocalcinu (zvyšuje jeho mRNA), což je možno dále modulovat podáváním 1α,25-(OH)2 vitamin D3. Vitamin K a kosti Prof. Anna Vašků38 Vitamin K - nedostatek ̶ Nedostatek vzniká při poruše resorpce tuků ve střevech, jaterním selhání. ̶ Poruchy srážlivosti krve – nebezpečí u kojenců, život ohrožující krvácení (hemoragie). ̶ Řídnutí kostí – osteoporóza – špatná karboxylace osteokalcinu a snížená aktivita osteoblastů. ̶ Za normálních okolností u nás nedochází k nedostatku, je v potravě hojně zastoupen. Pozor na warfarin! Prof. Anna Vašků39 Předpokládaná reciproká endokrinní regulace funkcí kosti a tukové tkáně: Karboxylovaný osteoKalcin (OCN) je produkován osteoblasty a je následně vázán na hydroxyapatitový minerál vyzrálé kosti. Během resorbce kosti řízené osteoklasty se uvolňuje do cirkulace nekarboxylovaný osteokalcin (ucOCN), odkud významně podporuje produkci inzulínu pankreatem. Inzulín zvyšuje expresi OCN osteoblasty a zároveň podporuje jeho dekarboxylaci působenou osteoklasty. Inzulín má také pozitivní vliv na sekreci leptinu adipocyty, což vede k inhibici kostní produkce i resorbce hypotalamickým vlivem leptinu. Produkce ucOCN je tak snížena a dochází k modulaci orexigenních efektů ucOCN na produkci inzulínu pankreatem. Glukokortikoidy obecně působí jako antagonisté inzulínu … Prof. Anna Vašků40 SXR a mechanismus působení Inoue KH a Inoue S: J Bone Miner Meat (2008) 26: 9-12 Prof. Anna Vašků41 Vitamin K2 je transkripčním regulátorem genů specifických pro kost, které působí prostřednictvím SXR zvýšení exprese osteoblastických markerů. Původně SXR znám jako xenobiotický senzor… Prof. Anna Vašků42 Prof. Anna Vašků43 GGCX=γ-glutamyl karboxyláza FEBS Lett. 2022; 596 (5): 665-680 Prof. Anna Vašků44 Biochemical Pharmacology 132 (2017) 1-8 Prof. Anna Vašků45 Osteokalcin a steroidy ̶ Glukokortikoidy snižují expresi osteokalcinu v kosti ̶ Osteokalcin sám zvyšuje biosyntézu steroidů (glukokortikoidů i mineralokortikoidů) v kůře nadledvin Nature Reviews Endocrinology 18, 135 (2022) Osteodystrofie ̶ Primární hyperparathyreoidismus je následkem onemocnění příštitných tělísek, nejčastěji adenomu. ̶ Příznaky: chronická hypekalcémie, nefrokalcinóza, osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. Prof. Anna Vašků46 Osteodystrofie ̶ Sekundární hyperparathyreoidismusis – obvykle u chronického onemocnění ledvin s tendencí k rozviji chronického ledvinného selhání v důsledku neschopnosti ledvin resorbovat kalcium- renální osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. ̶ Jiné příčiny-obvykle nutriční: deficit kalcia a fosfátů ve stravě, nadbytek fosfátů ve stravě. Prof. Anna Vašků47 Stavy spojené s hypoparatyreoidismem ̶ Hypoparathyreoidismus – vede k poklesu hladin kalcia a vzestupu fosfátů v krvi. ̶ Příčiny: chirurgické odstranění příštitných tělísek, resp. thyreoidey. ̶ Příznaky: tetanické křeče v důsledku poklesu hladiny ionizovaného kalcia v krvi Prof. Anna Vašků48 Deficit vitaminu D ̶ U dětí křivice-deformace dlouhých kostí v důsledků zvýšené měkkosti kostí. ̶ U dospělých osteomalácie. Kosti jsou křehké!!! ̶ Genetické defekty ve VDR (syndromy hereditární resistence na vitamin D). ̶ Vážná onemocnění jater a ledvin. ̶ Nedostatečná expozice slunečnímu záření ̶ Kosti jsou křehké – patologické fraktury Prof. Anna Vašků49 Vitamin D- syntéza Neenzymatická reakce v kůži Transport do jater UV záření 270 – 300 nm Fotolýza (trvá asi 12 dní) Prof. Anna Vašků50 Játra Ledviny Inaktivní formaProf. Anna Vašků51 Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072 Prof. Anna Vašků52 Regulation exprese genů prostřednictvím VDR Prof. Anna Vašků53 Regulation exprese genů prostřednictvím VDR Prof. Anna Vašků54 „Parathyroid Hormone Relation Peptide“ (PTHrP) jako paraneoplastický faktor ̶ PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia of malignancy" (HHM). ̶ Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH, které mohou způsobit biochemické abnormality jako ̶ Hyperkalcémie ̶ Hypofosfatémie ̶ Zvýšená exkrece cAMP močí ̶ Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti detekovatelných cirkulujících hladin PTH. Prof. Anna Vašků55 Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH and TIP39 jsou zřejmě členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory PTH1R a PTH2R jsou 7 transmembránovými G proteincoupled receptory. Prof. Anna Vašků56 Účinky PTHrP ❑ PTHrP působí na ▪Iontovou homeostázu ▪Relaxaci hladkých svalů ▪Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu. ▪Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období Většina fyziologických efektů se děje způsobem parakrinním/autokrinním. V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH, zatímco hladiny PTHrP jsou u zdravých dospělých velmi nízké až nedetekovatelné. To se mění při vzniku neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy PTHrP napodobuje účinky PTH na kost a ledviny a rozvíjející se hyperkalcémie inhibuje endogenní sekreci PTH. Prof. Anna Vašků57 Účinky PTHrP na ❑Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých fetálních i dospělých tkáních. Největší účinky má na kost. Největší změny na chrupavčitých růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP dochází k redukci proliferace chondrocytů s akcentací diferenciace a apoptózy chondrocytů ❑Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve fetálním období PTH hraje dominantně anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti. PTHrP reguluje vývoj růstové ploténky. ❑Postnatálně PTHrP jako parakrinní/autokrinní regulátor přebírá anabolickou roli pro homeostázu kosti, kdežto PTH především udržuje hladinu Ca++ v ECT prostřednictvím mechanismu kostní remodelace. Prof. Anna Vašků58 Prof. Anna Vašků59 Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy, které mohou podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto buňky mohou uvolňovat také PTHrP, cytokiny, eikosanoidy a růstové faktory ( EGF), které mohou stimulovat osteoblastické stromální buňky k tvorbě cytokinů jako M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor RANK na osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných osteoklastů, které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost. Prof. Anna Vašků60 Produkce PTHrP regulovaná růstovým faktorem (GF) v tumorózních stavech. Tumorózní buňky jsou schopny být na vzdálenost (mimo kost) stimulovány autokrinními růstovými faktory ke zvýšené produkci PTHrP. Ten se dostává cirkulací do kosti a podporuje resorbci kosti. Metastatické tumorové buňky v kosti jsou schopny sekretovat PTHrP, podporující resorbci kosti a sekreci parakrinních růstových faktorů, které dále udržují produkci PTHrP.Prof. Anna Vašků61 Prof. Anna Vašků62 Prof. Anna Vašků63 PTH, vitamin D a složení těla ̶ PTH suprimuje aktivitu lipoproteinové lipázy v adipocytech ̶ PTH podporuje fosforylaci GLUT4 pokles lipolýzy a akumulace tuků ̶ Pokles s25(OH)D3 v důsledku akumulace tuků může vést k poruše homeostázy kalcia a zvýšené produkci PTH ̶ PTH koreluje s aldosteronem (vyšší tlak u obézních). Mechanismus neznám. ̶ Vyšší hladiny PTH u obézních ̶ Vyšší PTH prokázán u diabetiků 1. i 2. typu Prof. Anna Vašků64 Prof. Anna Vašků65 Diabetes Obes Metab. 2018; 20:1817-1828 Prof. Anna Vašků66 FEBS Lett. 2022; 596 (5): 665-680 Prof. Anna Vašků67 Biochemical Pharmacology 132 (2017) 1-8 Metabolicky aktivní forma=nekarboxylovaný OC Díky za pozornost Prof. Anna Vašků68 Prof. Anna Vašků69 Děkuji vám za pozornost