Úvod do imunologie Jiří Litzman Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU Brno Předmětová anketa 2013 Nespravodlivě zkouší, ptá se na věci, co ani nejsou v knize. Doporučená literatura Zkoušky z imunologie • Zkouškové období zimního semestru • 3 termíny ve zkouškovém období letního semestru • 1 zkouškový termín v září • Pokud se omluvíte ze zkoušky před vytažením otázek, omluvíme vám příslušená termín. Imunitní systém • Jeden ze základních homeostatických mechanismů organismů. • Jeho funkcí je udržení integrity organismu rozpoznáním cizorodého /škodlivého pro vlastní organismus. • Imunitní systém má schopnost rozpoznané cizorodé/nebezpečné látky eliminovat. Imunitní systém • Reaguje s cizorodými/nebezpečnými substancemi z vnějšího prostředí (zejména antimikrobiální ochrana). • Účastní se odstraňování starých a poškozených buněk vlastního těla. • Napadá nádorové a viry infikované buňky vlastního těla. Základní projevy imunitního systému • Obranyschopnost • Autotolerance • Imunitní dohled Antigen • Látka rozpoznaná imunitním systémem vyvolávající imunitní reakci – imunogennost (imunogen). • Produkty imunitní reakce (což jsou protilátky a T-lymfocyty) mají schopnost s antigenem specificky reagovat. Podmínky imunogenicity • Cizorodost • Dostatečná molekulová hmotnost (> 6 kDa) • Komplexní struktura Antigen – základní složení • Nosičská část molekuly • Antigenní determinanty (epitopy) (cca 5-7 aminokyselin!) Antigen se skládá z nosičské části a epitopů Antigen se skládá z nosičské části a epitopů Epitop lineární a konformační Vztah antigenu a epitopu Chemické složení antigenů • Proteiny – obvykle výborné imunogeny. • Polysacharidy- jsou dobrými imunogeny zejména jako součást glykoproteinů. • Nukleové kyseliny- špatná imunogenicita, vázána zejména na komplexy nukleových kyselin a proteinů. • Tuky – velmi zřídka se uplatňují jako imunogeny. Nejznámější jsou sfingolipidy. Protektivní a neprotektivní antigen • Protektivní antigen – vyvolává protektivní imunitní reakci. • Neprotektivní antigen – sice vyvolá imunitní reakci, ale ta nevede k eliminaci antigenu (např. protilátky při HIV infekci). Hapten • Nízkomolekulární látky které vyvolávají imunitní reakci po vazbě na jiné vysokomolekulární látky. • Mají schopnost s produkty imunitní reakce reagovat. • Typickými hapteny jsou některé kovy, vyvolávají IV. (buněčný) typ přecitlivělosti, nebo léky způsobující I. (atopický) typ přecitlivělosti. Imunogenicita haptenu Zkřížená reaktiva antigenů • Produkty imunitní reakce mohou někdy reagovat se substancemi odlišnými než byly spouštěče vlastní reakce. • Imunologická „podobnost“ nemusí vyjadřovat „podobnost“ chemickou. • Stupeň zkřížené reaktivity může být různý. • Zkřížená reaktivita se uplatňuje při patogenezi některých autoimunitních chorob (např. revmatická horečka). • Významně se uplatňuje zkřížená reaktivita alergenů. • Diagnostické využití – např. Weil-Felixova reakce. • Jedná se o obecný biologický fenomén, ne pouze o „vysvětlení revmatické horečky“! Zkřížená reaktivita antigenů Vysoká afinita Nízká afinita Ab1 Ag2 Ab1 Ag1 Genom Imunitní systém Endokrinní systém Nervový systém SEBEUDRŽOVÁNÍ Faktory prostředí a životní styl Mikroorganismy Vztahy imunitního systému k nervové soustavě • Ovlivnění nervového systému – například vliv IL-1, IL-6, TNF-a na hypotalamická termoregulační centra. • Ovlivnění funkcí imunitního systému nervovou soustavou: inervace lymfatických tkání (především sympatická), receptory pro řadu neurohormonů na buňkách imunitního systému. Je možné vypěstovat podmíněné reflexní reakce. Vztahy imunitního systému k endokrinní soustavě • Buňky imunitního systému exprimují receptory pro řadu hormonů. Nejvýrazněji imunitní systém ovlivňují glukokortikoidy. • Buňky imunitního systému produkují řadu endokrinně aktivních působků (endorfiny, TSH, STH…). Některé cytokiny přímo nebo nepřímo působí na endokrinní systém. SYSTÉM VROZENÉ IMUNITY SYSTÉM ADAPTIVNÍ IMUNITY Imunitní systém člověka Imunitní mechanismy zajišťující vrozenou a adaptivní imunitu tvoří funkční celek jsou integrovány, doplňují se a jsou na sobě závislé Paul Ehrlich Adaptivní imunita Eli Metchnikoff Vrozená imunita Nobelova cena 1908 Základní hnací silou imunitního systému není odlišování vlastního od cizího, ale vnímání nebezpečí a obrana proti němu. Polly Matzinger: Tolerance, Danger, and the Extended Family (Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045) Buňky imunitního systému • Hlavní buňky imunitního systému – Lymfocyty (T a B) • Vedlejší buňky imunitního systému – Granulocyty – Monocyty – Tkáňové makrogágy – Mastocyty – Dendritické buňky – NK buňky – Endotelie – Trombocyty, erytrocyty, fibroblasty, epiteliální buňky Roitt/Broskoff/Male: IMMUNOLOGy, 4th ed, 1996 Kostní dřeň jako místo vzniku buněk imunitního systému O diferenciaci buněk z kmenové buňky rozhoduje okolní prostředí (včetně růstových faktorů) O diferenciaci buněk z kmenové buňky rozhoduje okolní prostředí (včetně růstových faktorů) Nejdůležitější buňky nespecifické imunity derivované z leukocytů Polymorfonukleární (neutrofilní) granulocyty • U dospělých tvoří asi 60%-70% leukocytů periferní krve. • Vykytují se v krvi ale především v tkáních ( asi 90%). • Poločas v krvi je pouze několik hodin. • Jsou důležitými fagocytujícímu buňkami objevujícími se v prvních fázích zánětu • Jsou i důležitými producenty prozánětlivých cytokinů. • Odumřelé neutrofily jsou nejpodstatnější součástí hnisu. • Nepatří mezi antigen prezentující buňky. Eozinofilní granulocyty • U zdravých jedinců tvoří asi 1-3% leukocytů. • Hrají důležitou roli v obraně proti mnohobuněčným parazitům. • Tvoří řadu toxických produktů poškozujících eukaryontní buňky např: MBP (major basic protein), eosinofilní peroxidáza, ECP (eosinophil cationic protein)… • Nejdůležitějším cytokinem stimulujícím jejich tvorbu je IL-5 • Tvoří řadu cytokinů Th2 skupiny. • Jsou fagocytujícími ale ne antigen-prezentujícími buňkami. • Jejich počet je zvýšen u pacientů s parazitózami a u alergiků. • Významně se patogeneticky uplatňují při alergickém zánětu jak tvorbou cytokinů tak ničením buněk vlastního organismu. • Při monitorování eozinofilního zánětu se sleduje hladina ECP v séru nebo vydechovaného NO (FENO). Bazofilní granulocyty • Tvoří méně než 1% periferních leukocytů • Mají obdobné funkce jako žírné buňky (vazba IgE, degranulace, tvorba „proalergických“ cytokinů) • Byly považovány za krevní prekurzory žírných buněk, v současné době se ale ví, že se jedná o dvě odlišené buněčné linie. • Test aktivace bazofilů alergenem se používá v laboratorní alergologické diagnostice. • Stanovení počtu bazofilů v periferní krvi nemá v imunoalergologii žádnou výpovědní hodnotu. Lymfocyty • U dospělých tvoří asi 20-40% leukocytů. • T- a B- lymfocyty jsou hlavními buňkami imunitní odpovědi. • Jako lymfocyty morfologicky vypadají i NK buňky ( velké granulované lymfocyty). • Nemají schopnost fagocytózy ale B-lymfocyty patří mezi antigen-prezentující buňky. Monocyty • Tvoří 3-8% leukocytů. • Jedná se o cirkulující prekurzory tkáňových makrofágů, případně i některých forem dendritických buněk. • Ve své cirkulující formě se jedná o velmi málo aktivní buňky. Downloaded from: StudentConsult (on 19 July 2006 06:34 AM) © 2005 Elsevier Vývoj makrofágů z monocytů Základní funkční typy makrofágů • M1 – mají výrazný prozánětlivý a antibakteriální efekt. Působí protinádorově. • M2 – působí spíše protizánětlivě, při regeneraci tkání. Stimulují angioenezi Zřejmě se ale také uplatňují při progresi některých nádorů. Dendritické buňky • Důležitá složka vrozené imunity účastnící se aktivace buněk imunity získané. • Hlavní funkcí je zpracování antigenu a jeho prezentace T-lymfocytům. • Jsou i důležitým zdrojem kostimulačních signálů. • Langerhansovy dendritické buňky se významně uplatňují v přenosu antigenů z epidermis kůže. • Neaktivované dendritické buňky mají i výraznou fagocytární schopnost. Populace lidských dendritických buněk Myeloidní, konvenční Plasmacytoidní Produkují velké množství Interferonu I, důležité v protivirové odpovědi Langerhansovy (epidermis, slizniční epitel) Nezralé dendritické buňky • Fagocytují rozpadlé buňky, různé další molekuly a dále také cizorodé částice a patogenní organizmy. Při pohlcování cizorodých částí virů či bakterií se podílí zejména TLR. Nezralé dendritické T lymfocyty spíše tlumí, vyvolávají vznik regulačních T-lymfocytů. Zralé dendritické buňky • Vznikají dozráváním dendritických buněk, které byly aktivovány PRR. Dozrálá dendritická buňka migruje do lymfatických uzlin a na HLA-II i HLA-I vystavuje fragmenty z bakteriálních/virových antigenů, čímž aktivuje do té doby naivní CD4+ nebo CD8+ lymfocyty. Folikulární dendritické buňky • Nevyvíjejí se z buněk pocházejících z kostní dřeně. • Jsou přítomny ve foliklech mízních uzlin, sleziny, podslizničních tkání. • Váží komplexy antigen-protilátka, tyto komplexy předkládají B-lymfocytům. Další buňky účastnící se imunitní odpovědi • Epiteliální buňky: tvoří řadu cytokinů a antimikrobiálních látek, jsou součástí MALT. • Endoteliální buňky: jsou důležité zejména v řízení extravazace leukocytů. • Erytrocyty: mají receptor pro C3b a C4b – účastní se odstraňování imunitních komplexů. • Trombocyty – účastní se zánětu, např. uvolněním vazoaktivních látek. • Fibroblasty: jsou zdrojem řady cytokinů. Orgány imunitního systému Thymus Primární lymfatické orkány Sekundární lymfatické orgány Kostní dřeň Waldeyerův okruh BALT Lymfatické uzliny Kostní dřeň Slezina Payerovy pláty Mesenterické lymfatické uzliny Lamina propria Urogenitální MALT Lymfatické uzliny Struktura lymfatické uzliny Slezina jako orgán imunitního systému Marginální zóna sleziny • Je mezi bílou a červenou pulpou • B-lymfocyty marginální zóny zajišťují rychlou odpověď, zejména na polysacharidové antigeny, T-independentní • Odpověď je zejména ve třídě IgM • Antigeny přinášeny krevní cestou B-lymfocyty marginální zóny • Představují asi 5% B-lymfocytů sleziny. • Osídlují marginální sinus sleziny. • Snad přítomny i v extrafolikulárním lemu B-zóny lymfatických uzlin. • Reagují zejména polysacharidové antigeny. • Omezený repertoár BCR. • Hrají důležitou roli v rychlé protilátkové odpovědi na mikroby přítomné v krevním řečišti do doby rozvinutí efektivnější odpovědi folikulárních B-lymfocytů. • Snad hrají roli i při transportu antigenů do slezinných foliklů a tamní iniciaci T-buněčné odpovědi. Struktura Payerových plaků High endotelial venules • Specializované venuly, jsou místem kde lymfocyty pronikají z krevního oběhu do stromatu lymfatických uzlin nebo do slizničního imunitního systému. • Jsou na nich adhezivní molekuly umožňující vazbu zejména „naivních“ (panenských) T- lymfocytů. Downloaded from: StudentConsult (on 15 July 2006 09:09 AM) © 2005 Elsevier Řízená migrace lymfocytů do lymfatické uzliny a do tkání Cirkulace lymfocytů v těle, role High Endotelial Venules Roitt/Broskoff/Male: IMMUNOLOGy, 4th ed IMUNOLOGIE HUMÁNNÍ IMUNOLOGIE LÉKAŘSKÁ IMUNOLOGIE KLINICKÁ IMUNOLOGIE Klinický a laboratorní obor, zabývající se studiem,diagnostikou a léčením pacientů trpících chorobnými procesy způsobenými poruchami imunologických mechanismů a chorobami, u nichž je ovlivňování imunity důležitou součástí léčby a prevence. (Memorandum WHO/IUIS/IAACI 1992) Poruchy imunitního systému HYPO- FUNKCE PORUCHA REGULACE POČTU NÁDORY IMUNITNÍHO SYSTÉMU IMMUNO- DEFICIENCE ALERGIE AUTOIMMUNITA PORUCHA REGULACE FUNKCE Zvýšená vnímavost k infekčním agens Náchylnost k maligním procesům Autoimunitní projevy Dysregulace imunitního systému IMUNODEFICIENCE PRIMÁRNÍ (VROZENÉ) SEKUNDÁRNÍ (ZÍSKANÉ) Prevalence autoimunitních chorob (Mackay IR, BMJ 2000; 321: 93-96) Choroby štítné žlázy: > 3% dospělých žen Revmatoidní artritida: 1% celkové populace, převaha žen Primární Sjögrenův syndrom: 0,6-3% dospělých žen Systémový lupus erytematosus: 0,12% celkové populace, převaha žen Roztroušená skleróza: 0,1% celkové populace, převaha žen Diabetes I. typu: 0,1% dětí Primární biliární cirhóza: 0,05-0,1% žen středního a staršího věku Myasthenia gravis: 0,01% celkové populace, převaha žen Infekční choroby globální problém lidstva • Každou hodinu zemře na infekční choroby cca 1500 lidí, z nichž polovina je dětí do 5 let • Příčina cca 13 milionů úmrtí za rok • Rizikovou skupinu představuje stárnoucí populace • Vynořuje se problém nemocných s podlomenou imunitou ( imunologicky kompromitovaný ,kriticky nemocný pacient) Záměrné a cílené ovlivnění imunity • IMUNIZACE aktivní (vakcinace) pasivní („hyperimunní“ antiséra) • IMUNOSUBSTITUCE „normální“ gamaglobulin • IMUNOMODULACE imunosuprese imunostimulace plasmaferéza a imunoadsorpce (Ctirad John)