Toxikologie 1. Toxikologie, její význam a místo mezi ostatními vědami základy toxikologie položil v 16. stol. Paracelsus, jeho známé tvrzení, že "všechny látky jsou jedy, a toliko správná dávka odlišuje lék od jedu" je víceméně platná dodnes. Jedem je každá látka, organismu cizí, která jej poškozuje chemicky nebo fyzikálně. Toxikologie má stránku popisnou, experimentální a teoretickou. Stojí na základech biologických a chemických. Podobá se významně farmakologii. Existují toxikologické disciplíny, neboli aplikovaná odvětví: 1) popisná toxikologie 2) predikční toxikologie 3) soudní lékařství 4) průmyslová toxikologie 5) ekotoxikologie 6) toxikologie potravin 7) klinická toxikologie 8) toxikologie agrochemikálií 2. Otrava (intoxikace), její projevy, účinky jedů na organismus působení cizorodé látky na lidský organismus se může navenek projevit celou škálou rozmanitých účinků, od lehké nevolnosti, přes poruchy zažívání, nervové soustavy, až po smrt. Otrava je poškozením životních funkcí organismu v důsledku působení jedovaté látky. Může se projevit po jednorázové dávce, pak se jedná o "akutní" otravu, či po dlouhodobém působení na organismus, v tomto případě se jedná o "chronickou otravu." Oba druhy otrav se mohou významně lišit. Dále můžeme mluvit o rozdělení podle vratnosti na a) vratný a b) nevratný. Podle projevů (manifestací) můžeme mluvit o druzích účinku: 1) přímý toxický účinek -- poškození či odumření buněk 2) biochemický účinek -- ovlivnění biochem. 3) imunotoxickém účinku -- snížení imunity, alergická reakce 4) mutagenitě -- změna genetické informace 5) karcinogenitě -- změna gen. inf. vedoucí ke zhoubnému bujení 6) teratogenitě -- poškození plodu 3. Toxicita a riziko. Vztah mezi fyzikálně -- chemickými vlastnostmi látky a rizikem V dnešní době, kdy existuje přibližně 10^7 chemických látek a připravit novou látku je podstatně jednodušší než otestovat její toxicitu, byly vyvinuty a stále se vyvíjejí postupy umožňující toxicitu otestovat na základě chemické struktury a fyzikálně chemických vlastností. Studují se, kvantitativně a kvalitativně, vztahy mezi strukturou a biologickým účinkem. SAR -- structure activity relationship a QSAR -- quantitative structure activity relationship (např. látky X-CH[2]-CO mají slzotvorný účinek) 4. Účinky jedů v závislosti na dávce a koncentraci rozdělení látek podle nebezpečnosti (množství udávané jako smrtelná dávka pro člověka): 1) prakticky netoxické: > 15 g/kg , > 1l (např. voda, BaSO[4] ) 2) málo toxické: 5 -- 15 g/kg, 0,5-1l (např. Fe[2](SO[4]) ) 3) mírně toxické: 0,5 - 5g/kg, 0,05-0,5l (např. NaCl) 4) silně toxické: 50mg -- 500mg/kg, lžička -- 0,05l (např. methanol) 5) extrémně toxické: 5mg -- 50mg/kg, 7kapek -- lžička (např. BaCl[2], KClO[3]) 6) super toxické: < 5 mg/kg, < 7 kapek (např. nikotin, botulotoxin) nejtoxičtější syntetickou látkou je 2,3,7,8 TCDD, tetrachloridbenzoldioxyn 5. Toxické projevy chemických látek, druhy účinku cizorodá látka může působit buď na místě vstupu tzn. lokálně nebo po distribuci do organismu a krevního řečiště systémově, provedeme podrobnější zkoumání druhů účinku (viz. Rozdělení v otázce č. 2), 1. imunotoxicita: imunitní systém reaguje na cizorodé látky, tím, že začíná tvořit protilátky, toxické látky mohou tento účinek potlačit (imunosuprese) nebo naopak vyvolat nepřiměřenou reakci imunitního systému (alergickou reakci). Mnoho jednoduchý chem. látek působí imunosupresivně. Například benzen, ozon. Pro alergickou reakci je charakteristické, že může být vyvolána i malým množstvím cizorodé látky. 2. teratogenita : mnohé látky mají schopnost poškodit embryo, případně plod při dávkách, které nejsou pro matku toxické, většinou se dítě narodí sice životaschopné, ale těžce deformované. Nejznámějším teratogenem je N-(2,6-dioxo-3-piperidinyl) ftalimid (známý jako thalidomid). Aféra s thalidomidem vedla k zavedení poviného testování léčiv na teratogenitu. 3. mutagenita: pokud dojde působením chemické látky ke změně struktury některé base nukleonové kyseliny, např. k alkylaci na dusíku nebo kyslíku, není takto pozměněná base schopna vytvořit příslušný pár, dochází ke změně kódované informace, mutaci. 4. karcinogenita: mutace v genetickém materiálu DNK nebo RNK se může projevit zhoubným bujením napadené tkáně a vznikne nádor. Prvotní příčinou vzniku může být mutace, avšak vztah mezi mutagenitou a karcinogenitou není jednoznačný. Mutagenita není nutnou ani postačující podmínkou karcinogenity. Většina karcinogenů má mutagenní účinky, ale nádorové bujení mohou vyvolat i látky nemutagenní. Mutagenita sama o sobě neznamená, že musí jít o karcinogen. 6. Způsoby zjišťování toxicity látek Získání všestranných toxikologických údajů o dané látce je záležitost experimentálně značně náročnou a nákladnou, proto je třeba každou látku testovat s ohledem na její užití. Základním údajem o akutní toxicitě je smrtná dávka (DL -- dosis letalis lat. nebo LD -- lehal dose, angl.), případně smrtelná koncentrace (CL lat., LC angl.) Nejčastěji se určuje LD[50] , tedy dávka při které uhyne 50% pokusných zvířat (resp. CL[50] -- pro plyny). Dalšími údaji jsou NOAEL -- dávka při, které nebyl sledován škodlivý účinek (no observable adverse effect level) a LOAEL -- nejnižší dávka, při které byl sledován škodlivý účinek (lowest observable adverse effect level). Máme-li posoudit rizika plynoucí z práce s určitou látkou, je třeba sáhnout také po literárních údajích. Základní českou příručkou je Marholdův "Přehled průmyslové toxikologie." 7. Vstup jedů do organismu -- srovnání nebezpečí při různých cestách vstupu Cizorodá látka se může do organismu dostat různými způsoby, z hlediska práce v chemii je nejdůležitější z nich vstup vdechováním a pokožkou. 1. vstup vdechováním: při této cestě se plyny, páry kapalin, kapičky aerosolu nebo prachové částice dostávají do těla dýchacími cestami, v horních cestách dýchacích se část těchto látek může zdržovat (zejména části rozpustné ve vodě), zbytek se dostává až do plicních sklípků a odtud do krve. 2. cesta perorální -- požitím: pokud se dostanou škodlivé látky do zažívacího traktu zpravidla nezpůsobují otravu, protože nemohou působit systémově, musí být nejprve vstřebány do krve, k tomu dochází zejména v tenkém střevě, do jaké míry se látky absorbují záleží na jejich lipofilitě (rozpustnosti v tucích) 3. vstup kůží: neporušená lidská kůže tvoří určitou bariéru pro vstup cizorodých látek, účinek látky působící na kůži může být lokální (dráždivý, leptavý) nebo systémový, dojde-li ke vstřebání do organismu. Je těžké předpovídat schopnost látek procházet kůží, závisí na vlhkosti kůže, teplotě, věku.... Jsou známy smrtelné otravy po absorpci kůží. 8. Biotransformace a vylučování příklady metabolismu cizorodých látek Většina látek podléhá po vstupu do organismu chemickým přeměnám, biotransformaci (metabolickým přeměnám). Na těchto přeměnách se podílejí četné biokatalyzátory -- enzymy. Produkty metabolismu jsou zpravidla lépe rozpustné ve vodě, více hydrofilní, než výchozí látka a jsou proto lépe vylučovány z těla, i když to není pravidlem. Biotransformační enzymy se vyskytují hlavně v játrech. Tento orgán bývá připodobňován k chemické továrně celého těla. Cizorodé látky se z těla vylučují hlavně močí, stolicí a ve vydechovaném vzduchu. Některé látky potřebují být biotransformovány, než mohou být vyloučeny. 9. Toxicita látek v závislosti na jejich chemické struktuře, možnosti predikce viz. otázka 3 SAR a QSAR 10. Nejvyšší přípustné koncentrace (NPK), definice, význam Používání škodlivých látek v civilizovaných státech je řešeno právními předpisy. Příslušnými institucemi jsou stanovovány expoziční limity. Pojetí těchto limitů se v různých státech značně liší u nás je podáváno takto: NPK-P tzv. nejvyšší přípustná koncentrace v pracovním prostředí, jsou takové koncentrace plynů, par a aerosolů, o nichž se podle dnešních vědeckých poznatků přepokládá, že nepoškodí zdravotní stav osob jim vystavených. Platný seznam je obsažen ve směrnici č. 178/2001Sb. Definice NPK i jejich hodnoty jsou předmětem mnoha diskuzí a kritiky, zejména proto, že neřeší dobu expozice. Za povšimnutí také stojí, že pro páry látek platí také jiné hodnoty než pro jejich aerosoly. Pro aerosoly jsou podstatně nižší. Kromě limitních koncentrací pro ovzduší se také zavádějí tzv. biologické expoziční limity, což jsou nejvyšší přípustné koncentrace v moči, krvi, nebo vydechovaném vzduchu). 11. Toxikologie alkalických kovů a kovů alkalických zemin (skupiny I.A, II.A) Vodík -- netoxický plyn, který snadno hoří a se vzduchem tvoří výbušné směsi, nebezpečné jsou (H[2]S, PH[3], AsH[3], B[2]H[6]) alkalické kovy -- celkový účinek kationů alkalických zemin nepřichází v průmyslové toxikologii příliš v úvahu, hlavní poškození je vyvoláno místními leptavými účinky a to jak sloučeninami, tak i koncentrovanými roztoky (KOH, NaOH, Na[2]CO[3]), poleptání očí může mít za následek až oslepnutí, nebezpečné jsou dále uvedené hydroxidy, jejichž zásaditost stoupá od lithia k cesiu: LiOH < NaOH < KOH < RbOH < ČsOH, hydridy jako LiH, NaH a KH reagují se vzdušnou vlhkostí, dochází k jejich samovznícení, lithium v těle se vyskytuje ve stopovém množství, účinek iontu Li je charakterizován únavou, poruchami zraku, nespavostí a depresemi, používá se k léčení v psychiatrii, sodík jedná se o biogenní prvek, který reguluje objem krve a udržuje rovnováhu kapalin a tlaku vně i uvnitř buněk, má významný vliv na přenos nervových impulsů, srdeční činnost, metabolismus cukrů a proteinů, ve skupině kovů alkalických žíravých zemin (Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra) má význam hlavně berylium, stroncium a baryum. Závažný je silně leptavý účinek kysličníků a hydroxidů těchto kovů na kůži. Berylium -- je toxické pro většinu tkání a orgánů, byla i něj prokázána karcinogenita i mutagenita s latentní periodou 5-25 let. Akutní otravy jsou vzácné. Projev chronické otravy plic je bez příznaků. Baryum -- z toxikologického hlediska významný prvek, toxicita solí barya záleží hlavně na jejich rozpustnosti, velmi jedovaté jsou: chlorid, chlornan, dusičnan, octan a uhličitan barnatý. Způsobují zánětlivá onemocnění mozku, degenerativní změny jater a sleziny, působí na hladké srdeční svalstvo (smrt nastává ochrnutím srdce), BaSO[4] čistý je nerozpustný ve vodě a kyselinách, tudíž netoxický. 12. Významně jedovaté prvky skupin III.A -- V.A a jejich sloučeniny III. skupina - jedná se o prvky B, Al, Ga, In, Tl, Bor -- patří mezi esenciální prvky, jedovatost sloučenin boru se většinou podceňuje (smrtelná dávka pro člověka je 0,1 -- 0,5 g/kg), projevy jsou rozdílné (zvracení, průjmy, atd.), Diboran (B[2]H[6]) jedná se o samozápalný plyn, dráždí plíce asi jako fosgen, dochází k poškození ledvin, při malých dávkách způsobuje demenci, při vyšších smrt, Hliník -- pro člověka málo toxický, hlavní příznaky otrav jsou poruchy řeči, předpokládá se, že přispívá k Alzheimerově chorobě, Thalium -- otravy thaliem jsou celkem časté (záměny jedu na krysy, či úmyslně), je podezřelé z teratogenity a karcinogenity, při velkých dávkách nastává delirium, křeče, hluboké bezvědomí a smrt, při menších dávkách vyvolává zvracení a krvavé průjmy, častým příznakem otravy je vypadávání vlasů, chronické otravy vzácné IV. skupina -- C, Si, Ge, Sn, Pb CO -- je zákeřným jedem, protože není detekován smyslovými orgány, hlavním účinkem je přeměna hemoglobinu Hb na karboxyhemoglobin HbCO, takže nedochází k přenosu kyslíku a dochází k udušení organismu, CO[2] -- není toxický v pravém slova smyslu, pouze nedýchatelný, možnost otrav v jeskyních, COCl[2] (fosgen) jedna z nejtoxičtějších průmyslově vyráběných látek, akutní otravy vedou ke smrti (edem plic), HCN (kyanovodík) má silně dusivý účinek, ovlivňuje vnitřní dýchání tkání, akutní otrava má průběh silně závislý na množství vstřebané látky a končí často smrtí, nejmenší dávka usmrcující člověka se udává 40mg/kg. Alkalické kyanidy NaCN, KCN, nejsou tak nebezpečné, jejich nebezpečnost asi 2krát nížší, K[4][Fe(CN)[6]] a K[3][Fe(CN)[6]] nejsou téměř toxické, nebezpečnost látek CCl[4], CH[3]Cl, CH[2]Cl spočívá v tom, že všechny za určitým podmínek mohou tvořit fosgen, Olovo -- otravy jsou známy již od starověku, ve 20. stol významně poklesl výskyt akutních otrav, avšak dochází ke zvýšenému zamoření prostředí sloučeninami olova. Jde o kumulativní jed hromadící se v kostech, je podezřelý na kracinogenitu ledvin a plic V. skupina -- N, P. As, Sb, Bi, významné jsou oxidy dusíku jako N[2]O známý jako rajský plyn, NO se vzduchem se oxiduje na NO[2], jehož hlavním účinkem je dráždění sliznic, HNO[3] -- kyselina dusičná, silná kyselina má dráždivé a dusivé účinky (edém plic), energetické oxidační činidlo, s organickými látkami tvoří výbušné směsi, P bílý -- smrtelná dávka pro člověka 1mg/kg, dochází k poškození kostí, vleklým infekcím, je samozápalný, používá se jako napalm, akutní otrava, dochází k poškození jater, PH[3] fosfan, 1,4mg/m^3 za 5min. může usmrtit člověka, Arsen -- kovový arsen je nejedovatý, v organismu je metabolizován na toxické látky, nejčastěji na oxid arsenitý, akutní otravy se projevují zvracením, průjmy, svalovými křečemi, ochrnutím a zástavě srdce, As[2]O[3], AsCl[3], AsF[3], jsou mnohem toxičtější než sloučeniny pětivazného arsenu, řadí se mezi významné látky mutagenní, teratogenní a karcinogenní. As[2]S[3], As[2]S[2], jsou prakticky netoxické, avšak rozpouštějí se v žaludku, Sb --jeho soli mají podobné účinky jako soli arsenu 13. Významně jedovaté prvky skupin VI.A -- VII.A a jejich sloučeniny VI. skupina -- O, S. Se, Te, O[3] (ozon) je velmi toxický, chronicky poškozuje plíce, podezřelý z karcinogenity, SO[2], SO[3], jejich hlavním účinkem je dráždivost, popsány otravy smogem, H[2]S (sulfan) -- obsažen ve zkažených vejcích, ve vysokých koncentracích nepáchne, může způsobit edém plic, při akutní otravě koncentrace nad 1400mg/m^3 způsobuje okamžitou smrt, Selen -- kovový je málo jedovatý, jeho sloučeniny vysoce jedovaté, podezřelé na karcinogeny, H[2]Se -- účinek dráždivý, senzibilizující, imunotoxický VII. skupina -- F, Cl, Br, I, Chlor -- používán jako bojový plynv 1.sv. válce, způsobuje edém plic, Fluor -- vysoce reaktivní prvek, který působí na pokožku jako plamen, v nízkých koncentracích dochází jen k otokům, Brom -- v párách podobné účinky jako chlor, kapalný poškozuje tkáně, ošetřujeme glycerolem. Iod -- esenciální prvek, nepostradatelný pro život, nedostatek vede k demenci, opakované působení na pokožku vyvolává rakovinu, látky typu HX (HF, HI) jsou velmi nebezpečné pro kůži 14. Toxikologie kovů skupiny II.B Zn, Cd, Hg, Zinek -- nejméně toxický, jedná se o biogenní prvek, Kadmium -- velmi toxický prvek, narušuje fungování enzymů, několik gramů může usmrtit člověka, dochází ke dráždění dýchacích cest, při chronické otravě působí na kosti, je známý karcinogen, způsobuje neplodnost, Rtuť -- nejstarší a nejvýznamnější průmyslový jed, inhibuje enzymy obsahující sulfhydrylové skupiny (těžký kov), působí na kůži, působí podobně jako P, Hg[2]Cl[2] (kalomel) je málo toxický a HgS není považován za jed, Hg(CH[3])[2] (dimethylrtuť) -- I po jedné dávce může dojít ke smrti, Hg[2]Cl (chlorid rtuťnatý) -- vstřebává se i pokožkou, smrtelná dávka 0,2 -- 1g, C[6]H[5]HgCl (fenylmerkurichlorid) -- způsobuje závažné poškození jater, srdce, vznik anémie a leukopenií a alergií 15. Toxikologie kovů skupiny VIB a VIIIB, jejich toxické sloučeniny VI.b skupina -- Cr, Mo, W, U, Chrom -- dochází k dráždění nosní sliznice (vede až k její erozi), karcinogenní látka, akutní otrava se projevuje: závratěmi, zvracením, zrychleným tepem, používá se do mycích prostředků, Cr^4+