Dědičnost kvantitativních znaků Polygenní dědičnost Multifaktoriální a komplexní znaky 20. 12. 2012 Mgr. et Mgr. Lenka Falková pmonogenní znaky/onemocnění: vznik znaku podmíněn jedním genem pmonogenní dědičnost p pkvalitativní znaky – hodnoceny podle kvality projevu – bezrohost/rohatost, fialová/bílá barva… p diskontinuální, nespojitá variabilita (ANO/NE) p p p p A- • polygenní dědičnost • znaky/nemoci s polygenní dědičností podmíněna mnoha geny výsledná hodnota znaku dána součtem působení všech alel polygenního systému • kvantitativní znaky – znaky měřitelné = kvantifikovatelné plynulá - kontinuální proměnlivost výška, hmotnost, obsah tuku v mase, IQ… poly ppigmentace lidské kůže – tři samostatně děděné geny (pravděpodobně více) p3 geny A, B, C (alely pro tmavou kůži), každá přispívá do fenotypu tmavou „jednotkou“ ps alelami a, b, c ve vztahu neúplné dominance pAABBCC – velmi tmavý paabbcc – velmi světlá pleť pAaBaCc – střední odstín pkumulativní účinek alel Komplexní znaky Komplexní nemoci pkomplexní fenotypy – ovlivněny kombinací genetických faktorů a faktorů prostředí pkontinuální variabilita – jeden fenotyp plynule přechází v další ppř. velikost těla, výška, hmotnost, aktivita enzymů, krevní tlak, reprodukční schopnosti p→ znaky měřitelné = kvantifikovatelné → kvantitativní znaky pgenetické faktory + faktory prostředí ovlivňují kvantitativní znaky Multifaktoriální nemoci/znaky/dědičnost pznaky podmíněny mnoha faktory prostředí a genotypu pkomplexní = multifaktoriální dědičnost pdědičnost se podílí na většině běžných onemocnění pu dvou ze tří jedinců způsobují během života onemocnění nebo předčasnou smrt nemoci jako například infarkt myokardu, vrozené vývojové vady, rakovina, diabetes mellitus, Alzheimerova choroba Charakteristické vlastnosti komplexní dědičnosti ponemocnění s komplexní dědičností nejsou monogenní choroby a nevyznačují se jednoduchými mendelovskými vzory dědičnosti ponemocnění s komplexní dědičností vykazují familiární agregaci, protože příbuzní postiženého jedince pravděpodobněji než nepříbuzné osoby nesou k onemocnění predisponující alely sdílené s postiženým pnemoc je častější mezi blízkými příbuznými daného pacienta a u vzdálených příbuzných se stává méně častou pu příbuzných sdílející genotypy predisponující ke vzniku onemocnění může docházet k neúplné penetranci, protože v patogenezi onemocnění hrají zásadní roli i negenetické faktory kardiovaskulární onemocnění, Parkinsonova nemoc, autismus, roztroušená skleroza, diabetes mellitus, maniodepresivní psychoza, schizofrenie, sklony k alkoholismu, inteligence, osobnostní rysy… Rakovina = genetické onemocnění Nádorová onemocnění p• druhá nejčastější příčina úmrtí západního světa pna buněčné úrovni se vždy jedná o poškození genetické informace pkomplexní a multifaktoriální onemocnění piniciace nádorového onem. - primárně v jedné buňce organizmu jako důsledek kumulace celé řady mutačních změn: onkogenů, supresorových genů, genů repačních a signálních drah pnarušení procesů proliferace a diferenciace k selekční růstové výhodě klonu pbuňky klonu unikají protinádorovým mechanizmům: reparace DNA, působení protirůstových signálů, imunologické procesy vedoucí k zániku neregulovatelného klonu, senescence, apoptóza pSomatické mutace - vznikají v jednotlivých buňkách těla (spontánní nebo indukované faktory zevního prostředí) a nejsou přenášeny v zárodečné linii –> nádory SPORADICKÉ pZárodečné (germinální) mutace – ve všech buňkách organizmu, jsou přenášeny do následujících generací – příčina dědičné predispozice ke vzniku nádoru = nádorové syndromy Rakovina = genetické onemocnění pgeny řídící buněčný růst a dělení → jejich mutace => rakovina pnádory – výsledkem genetických poruch pmutací kritických genů → poškození biochemických procesů → neregulovaná proliferace buněk pporuchy vyvolány/zhoršovány faktory prostředí – strava, slunce, znečištěné živ. prostředí… p pnádor – vznik z nepřetržitě se dělících buněk pporucha kontroly buněčného dělení, ztráta kontroly – v důsledku genetických změn pmaligní n. – buňky se z něj uvolňují, napadají okolní tkáně p možné šíření do dalších míst → sekundární nádory p = metastázování pbenigní n. – nádorové buňky nenapadají okolní tkáně p p Genetická podstata rakoviny pnádorový stav je klonálně dědičný: všechny buňky vzniklé z rakovinné buňky, jsou rakovinné pnádory vyvolány látkami, které způsobují mutace pněkteré typy rakoviny – výskyt v rámci rodin pněkteré typy rakoviny bílých krvinek spojeny s chromozomovými aberacemi p p ↓ p prakovina způsobena genetickými poruchami p Klasifikace nádorů: podle typu buněk (tkání), ze kterých vznikají pkarcinomy – nádory epiteliálních buněk (asi 80-90% p lidských nádorů) psarkomy – pevné nádory konektivních tkání – svalů, p kostí, chrupavky (např. fibrosarkomy, liposarkomy, osteosarkomy) pleukémie a lymfomy - odvozené od hematopoietických buněk a buněk imunitního systému (leukémie – z buněk, které se volně pohybují cirkulací; lymfomy – z B a T lymfocytů, agregují a tvoří solidní nádory, často v lymfatických uzlinách) pneuroektodermální - nádory odvozené z nervové tkáně (gliomy, glioblastomy, neuroblastomy, schwannomy, meduloblastomy) pgerminální nádory – odvozené z totipotentní zárodečné buňky Rakovina pskupina nemocí pnejrozšířenější nádor plic, nádory prsu, prostaty podvozeny z aktivně dělících se skupin buněk (epitel střeva, plic, prostaty) pvzácnější – ze skupin buněk, které se typicky nedělí (svalové, nervové b.) p pzpůsoben mutacemi genů, které kódují proteiny, které se podílejí na řízení buněčného cyklu pmožnost vzniku jako důsledku poškození apoptózy (programované buněčné smrti) průzné typy nádorů – spojeny s mutacemi různých genů pnádorové b. – stimulace svého růstu a dělení pneodpovídají na signály inhibující buněčný růst p„obchází“ přirozený mechanizmus zabíjející abnormální buňky pnesmrtelné buňky se mohou dělit neomezeně pnádory mohou expandovat pmetastatické nádorové b. mohou napadat další tkáně pmutované geny aktivně podporující buněčný cyklus = onkogeny pmutované geny selhávající v potlačení buněčného cyklu = nádorové supresorové geny p p Vznik nádoru pkarcinogeny/kancerogeny – látky schopné ireverzibilně transformovat normální buňky na nádorové buňky pzáření, chemické mutageny, některé viry pKancerogeneze p proces vzniku a vývoje nádoru p je vícestupňový proces p podstatou kancerogeneze je postupné hromadění p genetických změn pNeoplastická transformace - je přeměna somatické p buňky v buňku nádorovou Dědičnost v onkologii psporadické nádory – cca 70 % pfamiliární formy nádorů – cca 25 % (incidence nádorů 2-3násobná, ve věku spíš typickém pro daný typ nádorů) p kombinace rizikových genetických i negenetických faktorů, multifaktoriální dědičnost phereditární formy nádorových syndromů – cca 3 – 10 % (incidence nádorů 5 a více násobná, výrazně mladší věk v době diagnózy, mnohočetné primární malignity) p predispozice ke vzniku nádorového onemocnění může být způsobena vysoce rizikovou zárodečnou mutací; mendelovský typ dědičnosti, dominantní nebo recesivní Některé dědičné nádorové syndromy pV současné době popsáno více než 200 hereditárních nádorových syndromů (OMIM databáze) s převážně autozomálně dominantní dědičností. pfamiliární retinoblastom; retinoblastom; gen RB; chromozom 13; předpokládaná funkce genu – regulace buň. cyklu a transkripce pLi-Fraumeniho syndrom; sarkomy, nádor prsu; TP53; 17; transkripční faktor pneurofibromatóza typu 1; neurofibromy; NF1; 17; regulace signalizace pneurofibromatóza typu 2; neuromy, meningiomy; NF2; 22; vazba membr. proteinů k cytoskeletu pWilmsův nádor; WT1; 11; transkripční represor pfamiliární nádor prsu 1; nádor prsu; BRCA1; 17; oprava DNA pfamiliární nádor prsu 2; nádor prsu; BRCA2; 13; oprava DNA pfamiliární melanom; melanom; p16; 9; inhibitor části buněčného cyklu pVon Hippel-Lindauův syndrom; nádor ledvin; VHL; 3; regulace elongace pLeden 2009: první dítě narozené po PID genu BRCA1 pPříklady správné nebo částečně správné interpretace směrem k veřejnosti: pPříklady chybné a/nebo matoucí interpretace směrem k veřejnosti: Allan Balmain, Joe Gray &Bruce Ponder The genetics and genomics of cancer, Nature Genetics 33, 238 -244 (2003)