Lékařská genetika Genetické poradenství Renata Gaillyová 2022 Genetika • Asi těžko budeme hledat obdobnou situaci, aby vědní obor vznikl díky jednomu člověku na jednom místě a v určitém čase. • Genetika takovou vědou je. • Vznikla díky Gregoru Johannu Mendelovi, na půdě Augustiniánském opatství na Starém Brně a za její vznik je označována chvíle, kdy Gregor Johann Mendel přednášel výsledky svých, asi 10 let trvajících, výzkumů s křížením rostlin, především hrachu setého. 1865 8. února a 8. března přednáší Gregor Mendel výsledky svých výzkumů s křížením rostlin Gregor Johann Mendel • Narozen 20. července 1822 (pokřtěn 22. července) v Hynčicích na severní Moravě (v tehdejším RakouskoUhersku) v rolnické rodině Antona a Rosiny Mendelových. • Mendel zemřel 6. ledna 1884. O tři dny později byl pohřben na Ústředním hřbitově v Brně. V nekrologu společnosti Gesellschaft zur Beförderung des Ackerbaues, der Natur- und Landeskunde 1884, č. 1, se praví: “ jeho pokusy s rostlinnými hybridy byly přímo epochální”. 1965 Brno – Janáčkovo divadlo Konference k oslavě 100. výročí od zveřejnění Medelových objevů 1967 Lékařská genetika Lékařská /klinická genetika • Aplikace genetiky v diagnostice a léčebně preventivní péči • Lékařská genetika se zabývá diagnostikou dědičných chorob • Lékařská genetika se věnuje nejen medicínským, ale i sociálním a psychologickým aspektům onemocnění • Stejně jako ve všech ostatních oblastech medicíny i v lékařské genetice je zásadní stanovit správnou diagnózu a poskytnout vhodnou péči. • Péče musí zahrnovat nejen pomoc postiženému jedinci, ale i členům rodiny, kteří by měli porozumět povaze a důsledkům onemocnění. Genetické poradenství • Kombinuje stanovení rizik s psychologickou a edukační činností. • Vyvinulo se v novou zdravotnickou profesi. • Věnuje se péči o pacienty s geneticky podmíněným onemocněním a jejich rodiny. • Kromě přímého kontaktu s pacienty zajišťují kliničtí genetici potřebnou laboratorní diagnostiku, identifikují pacienty a příbuzné pacientů, u kterých je zvýšené riziko vzniku nebo přenosu geneticky podmíněného onemocnění. Lékařská genetika • Je-li choroba dědičná, přistupuje další rozměr: potřeba informovat nejen pacienta, ale i ostatní členy rodiny o jejich riziku vzhledem k dědičné nemoci a o možnostech, jak toto riziko modifikovat. • Jako je specifickým znakem genetické choroby její tendence vyskytovat se v rodině opakovaně, je specifickým rysem lékařské genetiky - genetického poradenství zaměření nejen na původního pacienta, ale také na členy pacientovy rodiny, a to současné, minulé i budoucí. Vzácná onemocnění (VO) 10 1/ Méně než 1 na 2000 jedinců 2/ Silná genetická komponenta (až 80% všech VO) 3/ Časté označení „Mendelistická onemocnění“ 4/ Časté je významné zkrácení délky života a ovlivnění kvality života 5/ Odhad 6000 – 8000 onemocnění, 1200 častějších, cca 20 mil. pacientů v EU27 ! 6/ Pouze 200 VO je uvedeno v MKN10 (ORPHA) 7/ Problém 4P: pomyslet, poznat, pomoci a profinancovat 8/ Mezinárodní spolupráce je nezbytná (EU, USA) Poslední únorový den – Den vzácných onemocnění Vzácná onemocnění • Vzácné onemocnění je definováno frekvencí v populaci menší než 5 pacientů na 10 000 zdravých. Pacienti se vzácným onemocněním a jejich rodiny se často nacházejí ve velmi těžké životní situaci. • Diagnostika těchto onemocnění vyžaduje specializované postupy a pro raritní výskyt choroby může správná diagnostika trvat několik měsíců i někdy i let. • Dalším závažným problémem je, že pro mnoho pacientů se vzácným onemocněním zatím neexistuje účinný lék. • Pro léčitelná vzácná onemocnění jsou léky obvykle extrémně drahé. Nedostatečné povědomí • Pozdní či chybná diagnostika onemocnění • Nedostupná odborná zdravotní péče • Nedostupnost tzv. orphan drugs (léků pro pacietny se vzácným onemocněním) • Propadávání sítí sociálních dávek a výhod kvůli nedostatečným znalostem posudkových lékařů, sociálních pracovníků atd. • Omezená možnost sdílet zkušenosti s podobně nemocnými (u nemocných, kteří nemají pacientskou organizaci) • Vznik specializovaných center a zapojení do evropských referenčních sítí (ERN) Česká asociace pro vzácná onemocnění http://www.aifp.cz/cs/aktuality/informace-pro-media/vzacna-onemocneni- jsou-pro-vetsinu-z-nas-velkou-neznamou/ Nedostatečné povědomí Včasná diagnostika Den vzácných onemocnění - 28. únor 2022 Genetické pracoviště • Genetická poradna - ambulance • Laboratoře cytogenetické (prenatální, postnatální, molekulárně cytogenetické, onkocytogenetické) • Laboratoře DNA/RNA diagnostiky (monogenně podmíněná onemocnění, onkogenetika, identifikace jedinců..) Pracoviště lékařské genetiky v ČR www.slg.cz Genetická onemocnění • Vrozené chromosomové aberace • Monogenně podmíněné nemoci • Mitochondriální choroby • Polygenně a multifaktoriálně – komplexně dědičná onemocnění Co věděl Mendel a co my tušíme a snad už i něco víme… Vlohy versus • chromozomy • DNA • geny Doporučení ke genetickému vyšetření • rodiny s výskytem dědičného onemocnění, chromosomové aberace, vývojové vady • páry léčené pro poruchy reprodukce • těhotné ženy se zvýšeným rizikem postižení plodu • příbuzenské páry • osoby se zvýšeným rizikem indukovaných mutací (vliv zevního prostředí) • dárci gamet • pacienti s onkologickým onemocněním Genetické poradenství • specializovaná konzultace a genealogická studie • nabídka specializovaných laboratorních vyšetření, která mohou potvrdit nebo vyloučit podezření na geneticky podmíněnou nemoc v rodině a případně snížit riziko opakovaného výskytu tohoto onemocnění Genetická konzultace Shormáždění informací • Osobní anamnesa • Rodinná anamnesa • Genealogické vyšetření, sestavení minimálně třígeneračního rodokmenu • Etnické informace • Konsanquinita • Nonpaternita sňatek rozvod konsanguinita monozygotní dvojčata dizygotní dvojčata žádné potomstvo potrat mrtvě narozené dítě muž žena postižený neznámé pohlaví přenašeč proband zemřelý jedinec Symboly používané k zakreslení rodokmenů Klinickogenetické vyšetření • Somatické odchylky - stigmatizace • Vrozené vývojové vady • Psychomotorický vývoj • Mentální retardace • Dermatoglyfy Cytogenetické vyšetření • Karyotyp zdravá žena 46,XX zdravý muž 46,XY • Patologický nález vrozené chromosomové aberace získané chromososmoé aberace (onkocytogenetika) Mílníky v lidské cytogenetice ●1956 Tjio a Levan korigovali počet chromosomů v somatických buňkách člověka na 46 (vizualizace chromosomů, colchicin + hypotonie) ●1959 Lejeune a spol.- popsaná 1.trisomie Downův syndrom Od počítání chromosomů k molekulární cytogenetice… Molekulárně genetická vyšetření Analýza DNA/RNA 49 50 47 60 52 19 8 4 48 44 51 45 53 42 1869 – objev molekuly DNA - švýcarský lékař Friedrich Miescher vyizoloval DNA z bílých krvinek. Nedařilo se však vytvořit dostatečně čistý vzorek na to, aby DNA mohla být dále zkoumána. 1952 - objev dvojšroubovité struktury DNA 1953 - poznatek byl veřejně publikován autory - objeviteli Jamesem Watsonem a Francisem Crickem 1962 - Nobelova cena DNA James Watson „Myslili jsme si, že náš osud je zapsán ve hvězdách. Nyní víme, že z velké části je zapsán v našich genech.“ PCR polymerázová řetězová reakce Kary Banks Mullis , Nobelova cena 1993 Projekt lidský genom Projekt započal v říjnu 1990. Ředitelem projektu byl nejprve James D. Watson a později se jím stal Francis Collins. V roce 2000 byla zveřejněna pracovní verze genomu a v roce 2003 pak konečná verze výsledků, které byly později podrobněji analyzovány. Paralelně k vládnímu programu probíhal od roku 1998 soukromý projekt společnosti Celera, kterou založil biolog a podnikatel Craig Venter. DNA analýza dědičných onemocnění • Diagnostické testy – potvrzení klinické diagnosy na molekulární úrovni, případně potvrzení segregace patologické alely v rodině • Prediktivní (presymptomatické) testování – onemocnění s pozdním nástupem klinických příznaků, onkologie • Prenatální testy /Preimplantační genetická vyšetření • DNA banka • Informovaný souhlas • Zákon 373/2011 sb. Možnosti genetických vyšetření • Rozvoj metod molekulární biologie využívaný v medicíně je v posledních letech bouřlivý. • Pokroky v molekulární genetice poskytují nové způsoby detekce změn v genech. • Zkoumání se rozšiřuje od analýzy chromozomů, přes submikroskopické změny na chromozomech, po sekvence jednotlivých genů spojovaných s geneticky podmíněnou nemocí až k novým postupům jako je sekvenování nové, příští event. třetí generace, celoexomové nebo celogenomové sekvenování. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology MUTACE VARIANTY • benigní • potenciálně benigní • nejasného významu • potencialně patogenní • patogenní predikčních programy SIFT a PolyPhen2 a PON-P2, NetGene2, Human Splicing Finder a GeneSplicer 3D modely známých proteinových struktur Možnosti genetických vyšetření • Sekvenční varianty ve stejném genu mohou vést k různým klinickým projevům, naopak stejné klinické projevy mohou být způsobeny sekvenčními variantami v různých genech. • Geneticky podmíněná onemocnění často patří k těm, která nejen významně ovlivňují kvalitu života, ale mohou výrazně zkracovat i délku života, mohou být příčinou úmrtí dětských pacientů. • Jasná korelace genotyp – fenotyp je přínosem pro poradenství v rodině nejen v přítomnosti, ale má výrazný přesah i do budoucnosti rodin a může ovlivnit jejich reprodukční rozhodování. Náhodné a neočekávané nálezy • V rámci genetického poradenství před laboratorním genetickým vyšetřením musí být diskutována také možnost náhodného zjištění dispozice ke geneticky podmíněným onemocněním – náhodné nebo neočekávané nálezy, které se mohou vyskytnout především u analýzy panelů genů a celogenomových vyšetření (sekvenování nové generace,array-CGH) • Tyto nálezy nemusí souviset s onemocněním, které se primárně v rodině vyšetřuje, ale mohou mít i závažný dopad na zdravotní stav nositele této dispozice nebo jeho potomky. Náhodné a neočekávané nálezy • Pacienti/ zákonní zástupci - rodiče dítěte by měli mít v rámci genetického poradenství možnost rozhodnout se ještě před započetím genetického testování, zda chtějí být s takovými nálezy seznámeni nebo za jakých podmínek o tomto nálezu mají být selektivně informováni ze strany zdravotníků. • Náhodné nebo neočekávané nálezy by měly být vždy komunikovány v rámci konzultace výsledků genetického vyšetření po provedeném testování. DNA banka • Slouží k uchování biologického materiálu, který bude možno využít v případě zavedení nových metodik, postupů či vyšetření u různých dědičných onemocnění • Izolace a uložení DNA se souhlasem pacienta nebo rodiny může zachovat vzácný biologický materiál, který v budoucnu umožní rodinám využít nové diagnostické, presymptomatické či prenatální vyšetření, pokud v současnosti naše metody nejsou schopné stanovit přesnou dg. onemocnění v rodině. Genetická prevence • Genetické poradenství • Zjištění příčiny nemoci u pacienta • Presymptomatické nebo prediktivní genetické vyšetření rodinných příslušníků • Prenatální nebo preimplantační genetické vyšetření • Časná postnatální diagnostika – vyšetření dítěte neonatologem, novorozenecký screening, pravidelné sledování pediatrem Péče /Diagnostika / Prevence / Léčba • Stále je výraznější využití genetických analýz pro objasnění etiologie a prognózy onemocnění a pro genetické poradenství v rodině (diagnostika a prevence). • Méně, nikoli však nevýznamně, se výsledky genetických testů odráží přímo v cílené (personalizované) léčbě pacientů s geneticky podmíněným onemocněním. • Neléčíme tak většinou nemoc, ale pacienta, který má často zcela unikátní příčinu nemoci. • U dědičných onemocnění vždy zvážujeme etické a psychologické aspekty spojené s problematikou dědičných nemocí, prenatální a preimplantační genetickou diagnostikou… Legislativa • Zákon 372/2011 • Zákon o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování (zákon o zdravotních službách) • Zákon 373/2011 • Zákon o specifických zdravotních službách • Úmluva o lidských právech a biomedicíně z roku 1996 (96/2006 Sb.) • Doporučení odborných společností • www.slg.cz Lékařská genetika 1967… zdravý nemocnázdraví přenašeči • Anamnéza • Genealogie • Karyotyp • Genetická prognóza Lékařská genetika 2020… • Anamnéza • Genealogie • Karyotyp • Molekulární cytogenetika – FISH, MLPA, array-CGH • DNA analýza • Genetická prognóza Lékařská genetika • Hlavním cílem genetické konzultace je pomoci rodině porozumět a vyrovnat se s genetickým onemocněním. • Lékařská genetika může nabídnout preventivní postupy, které mohou snížit riziko narození dítěte s geneticky podmíněným onemocněním. • Většinou můžeme zasáhnout až v prevenci opakovaného výskytu onemocnění v rodině, ale někdy včasná správná diagnóza umožní i včasnou specializovanou léčbu. Lékařská genetika • Konzultace s klinickým genetikem • Stanovení přesné klinické diagnosy (ve spolupráci s dalšími odborníky) • Potvrzení klinické diagnosy na „molekulární úrovni“ (laboratorní vyšetření) • Genetická prognóza pro rodinu: • Jedná se o dědičnou nemoc? • Je riziko opakování stejné nemoci v rodině? • Kteří příbuzní mají riziko opakování stejné nemoci? • Kterým příbuzným můžeme doporučit genetické poradenství a genetické laboratorní vyšetření? • Umíme snížit riziko opakování nemoci v rodině? Jak? • Nedirektivní postup – nabízíme rodině informace a možnosti vyšetření. • Postup volí vždy rodina, genetik pomáhá realizovat vybraná vyšetření. Můj čas přijde Gregor Johann Mendel byl až do konce života přesvědčen, že jeho poznatky jsou správné. Dnes nikdo nepochybuje, že jeho poznatky o křížení rostlin zveřejněné před více než 150 lety byly správné. Položily základy moderní genetiky a ovlivnily mnoho různých oblastí vědeckého výzkumu. Každodenně z nich čerpají i kliničtí genetici ve prospěch svých pacientů! Jak můžete s genetickou spolupracovat? • Při podezření na geneticky podmíněné onemocnění u vašeho pacienta můžete rodině doporučit vyšetření na genetické ambulanci. • Jedná se většinou o konzultaci a případně odběry krve. • Výsledky vyšetření nejsou důležité pouze pro pacienta, ale i jeho příbuzné – je třeba seznámit s vhodností genetického vyšetření i vybrané příbuzné „v riziku“. 3 věci z genetiky • Je-li ve vaší rodině podezření na geneticky podmíněné onemocnění, na genetiku určitě běžte co nejdříve a kdykoli později, když plánujete rodinu nebo když chce genetické vyšetření využít někdo z vašich příbuzných… • Před návštěvou genetiky se najezte, odběr nemusí být na lačno, hlavně, když jedete zdaleka nebo jste objednaní až na odpoledne. • Řekněte svým příbuzným v riziku, že by měli také využít genetické vyšetření, nejčastěji se jedná o vyšetření nosičství dispozice pro dědičné onemocnění u recesivně dědičných chorob.