ANTIBIOTIKA v Jsou to látky mikrobiálního původu, které mají schopnost potlačovat růst jiných druhů mikroorganismů, čímž producenti antibiotik získávají pro sebe potřebný životní prostor a živiny. v Tato definice již plně neplatí, neboť látky s těmito účinky jsou schopny produkovat také rostliny a živočichové. v Za počátek éry antibiotik se považuje rok 1929, kdy si Alexander Fleming (GB) inhibice růstu stafylokoků v okolí kolonie plísně Penicillium notatum a objevil tak penicilin, který byl k léčbě lidského organismu poprvé použit v roce 1941. v O několik let později Selman Abraham Waksman (USA) izoloval z půdních aktinomycet aktinomycin a streptomycin a nazval tyto látky antibiotika. v Objev streptomycinu, který byl účinný v léčbě tuberkulózy stimuloval intenzivní výzkum v oblasti látek produkovaných mikroorganismy. • v V současné době (před 40 lety) se izoluje ročně kolem 50 nových antibiotik. v Z nich se však pouze několik málo uplatňuje v praxi. v Odhaduje se, že různé firmy dnes (před 40) lety vyrábějí asi 80 různých antibiotik. Rozdělení antibiotik v Z hlediska chemického složení jsou antibiotika komplikované sloučeniny, jejichž syntetická příprava je velmi náročná. v Proto se dává přednost fermentační výrobě za použití a selektování vysoce produkčních kmenů. v Antibiotika se dělí podle různých hledisek – chemické struktury, účinnosti, mechanismu působení apod. Obvykle se dělí do pěti hlavních skupin: 1.Peptidová antibiotika (je jich známo více než 200, např. gramicidiny a tyrocidiny) ; 2.Peniciliny a cefalosporiny ; 3.Tetracykliny ; 4.Makrolidová antibiotika (mají v molekule laktonové kruhy, např. erytromyciny) ; 5.Polyenová antibiotika (např. amfotericiny). 6. v Antibiotika jsou sekundární metabolity a jejich metabolismus je odvětvením drah primárního metabolismu. v Z toho důvodu je možné, že tentýž organismus je schopen produkovat několik modifikací základní látky, např. aktinomyciny, rodomyciny, polymyxiny apod. v Z rozvětvenosti drah sekundárního metabolismu a z pozorování intenzity produkce antibiotik vyplývá, že organismus producenta zřejmě nemá tak striktní a přesný regulační mechanismus pro tvorbu těchto látek, jako mají primární metabolity. v Základní látky, jako jsou např. proteiny organismus neprodukuje v nadbytku, zatímco sekundární metabolity ano. v Nejvíce rozšířené je používání antibiotik produkovaných houbami a bakteriemi v medicíně jako jedněch z nejúčinnějších prostředků (chemoterapeutik) proti chorobám zapříčiněným patogenními mikroorganismy. v V některých případech se antibiotika používají i při chemoterapii některých zhoubných nádorů a při výkrmu hospodářských zvířat. v Účinek antibiotik se projevuje různým způsobem a mechanismem. v Každé antibiotikum má svůj okruh působení, přičemž na různé druhy mikroorganismů působí letálně v jiných dávkách. v Pokud se použijí subletální dávky (např. se nedobere dávka antibiotika) vytváří se u cílového mikroorganismu rezistence na toto antibiotikum. v Důsledkem toho je nutnost neustálého zvyšování dávek některých antibiotik v klinické praxi nebo ukončení jejich používání. Polypeptidová antibiotika v Polypeptidová ATB jsou chemickou strukturou rozvětvené cyklické polypeptidy. v Obsahují často neobvyklé aminokyseliny. v Peptidová ATB často vytvářejí komplexy s ionty kovů a mění tak iontovou permeabilitu bakteriálních membrán. v Mají vlastnosti kationických detergentů. v Působí tedy jako povrchově aktivní látky. vVáží se na vnější membránu gramnegativních bakterií a vedou k její destabilizaci. v To vyústí v únik intracelulárních komponent a usmrcení bakterie. v Účinek polypeptidových ATB je baktericidní. v v Polypeptidová antibiotika jsou účinná na gramnegativní tyčky (Enterobakterie, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobakter, Haemophilus influenzae atd). v Aplikují se při léčbě infekčních komplikacích popálenin, inhalační léčbě infekce P. aeruginosa u cystické fibrózy, dále u imunosuprimovaných pacientů, závažných G- nozokomiálních infekcí. v Lze je použít jako alternativu při rezistenci na jiná ATB (cefalosporiny 3.generace, aminoglykosidy, karbapenemy). • v Nežádoucí účinky polypeptidových ATB mohou být závažné: Ø neurotoxicita, Ø pseudomembranozní kolitida, Ø vzácně nefrotoxicita, Peniciliny a cefalosporiny - β-laktamová antibiotika v Mezi b-laktamová antibiotika řadíme peniciliny (jsou produkovány plísněmi Penicilium notatum a Penicilium chrysogenum), cefalosporiny, monobaktamy a karbapenemy. v Poslední dvě skupiny patří mezi tzv. novější betalaktamy. • Společným znakem pro všechny skupiny je přítomnost β-laktamového kruhu, díky kterému dochází k poškození buněčné stěny bakterií, což nese za následek smrt mikroorganismu. https://www.wikiskripta.eu/sites/www.wikiskripta.eu/images/d/dc/%CE%92-laktamov%C3%BD_kruh.png β-laktamový kruh https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d8/Beta-lactam_antibiotics_example_1.svg/800 px-Beta-lactam_antibiotics_example_1.svg.png β-laktamový kruh: 1) peniciliny, 2) cefalosporiny v Zabraňují tvorbě trojrozměrné struktury buněčné stěny bakterií. v K tomu dochází třemi mechanismy: Ø vazba na penicilin-vazebné proteiny (penicillin-binding proteins, PBP); Ø inhibice syntézy buněčné stěny přerušením transpeptidace peptidoglykanu mureinu (peptidoglykan je polymer dodávající bakteriím jejich tvar a tuhost); Ø aktivace enzymů působících lyticky na buněčnou stěnu. v https://www.wikiskripta.eu/sites/www.wikiskripta.eu/images/e/ea/Penicillin.png Penicilin Oxacilin Oxacilin Ampicilin Ampicilin Amoxicilin Amoxicilin Tetracykliny v Tetracykliny jsou širokospektrá bakteriostatická antibiotika. v Tetracykliny mají čtyři jádra (cykly) a specificky inhibují proteosyntézu reverzibilní vazbou na 30S podjednotku ribozómu, čímž zastaví proces translace proteinů bakterií. v Působí primárně bakteriostaticky především proti intracelulárním gramnegativním bakteriím a též proti mnoha druhům grampozitivních bakterií. v V současnosti je u tetracyklinů problémem velké rozšíření rezistence. v Dříve byla hojně užívána v pediatrii, ovšem jen do doby než se zjistilo, že poškozují zubní sklovinu a růstové chrupavky. v Tetracykliny první generace jsou metabolickými produkty streptomycet, další jsou již semisyntetické látky od nich odvozené. https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/04/Tetracycline_ABCD_num.svg/250px-Tetracycl ine_ABCD_num.svg.png Obecná struktura tetracyklinů Makrolidová antibiotika - Makrolidy v Makrolidy jsou bakteriostatická antibiotika, na některé kmeny působící i baktericidně. Patří mezi antibiotika středně širokého spektra. v Základ struktury makrolidů tvoří makrocyklický laktonový kruh. v Laktony jsou vnitřní cyklické estery nasycených i nenasycených karboxylových kyselin, mají 1-oxacykloalkan-2-onovou strukturu (−(C=O)−O−). https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/26/Lactone_Types.png/200px-Lactone_Types.png α-acetolakton, β-propiolakton, γ-butyrolakton a δ-valerolakton v Mechanismus účinku spočívá v inhibici proteosyntézy, a to reverzibilní vazbou na 50S podjednotku ribozomu. v Makrolidy jsou účinné zejména proti G+ bakteriím (podobně jako peniciliny). v Působí také na G− mikroorganismy (Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Neisseria catarrhalis) a anaerobní patogeny kromě Bacteroides fragilis. vDále na spirochety (Borrelia burgdorferi, Leptospira, Treponema pallidum) a intracelulární parazity (Mycoplasma, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii). • Polyenová makrolidová antibiotika v Jsou charakteristická tím, že ve své molekule mají konjugovaný systém dvojných vazeb, které působí jako chromofor. v Jsou účinná proti kvasinkám, houbám, prvokům, řasám a mykoplazmatům. • • https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/49/Amphotericin_B_new.svg/langcs-300px-Ampho tericin_B_new.svg.png Amfotericin B