Úvod do mechanismů imunitních procesů Imunitní systém v udržuje integritu organismu. v rozpoznává organismu cizorodé nebo pozměněné struktury (antigeny). v patří spolu s nervovým systémem a endokrinním systémem mezi regulační systémy. v Imunita = schopnost organismu bránit se proti chorobám (bránit se virům, bakteriím a také nádorovým buňkám). •Imunitní systém - difúzní orgán (u dospělého člověka 1000 g) složený: Ø 1012 lymfocytů (druh bílých krvinek) Ø přídavné buňky (makrofágy atd.) Ø 1020 molekul protilátek (Ig) Ø miliony molekul výkonných a regulačních látek (imunohormony) Ø složky komplementu - mikrobicidní a cytotoxické buňky Funkce imunitního systému 1.Obranyschopnost: chrání organismus proti patogenním mikroorganismům a jejich toxinům. 2.Autotolerance: rozpoznává vlastní tkáně. 3.Imunitní dohled: rozpoznává vnitřní patologicky pozměněnéstruktury; odstraňuje staré, poškozené, mutované buňky. Komunikace uvnitř imunitního systému v Komunikace mezi buňkami imunitního systému se děje prostřednictvím signálních molekul: Ø jako přímé interakce molekul v membránách Ø prostřednictvím secernovaných molekul, kam patří: v cytokiny – proteinové molekuly, v deriváty kyseliny arachidonové (eikosanoidy) – prostaglandiny, leukotrieny, tromboxany. v Oxid dusnatý a jiné… • • • Cytokiny v Cytokiny jsou specifickou skupinou proteinových mediátorů, které jsou secernovány většinou T-lymfocyty a makrofágy, ale též jinými buňkami. v cytokiny produkované leukocyty se nazývají interleukiny (leukocyty se jimi ovlivňují navzájem). v z lymfocytů jsou secernovány lymfokiny a z makrofágů a monocytů monokiny. v cytokiny hrají důležitou úlohu při: Ø aktivaci efektorové fáze vrozené i specifické imunity. Ø kontrolují vývoj a funkci buněk imunitního systému, stejně tak i jiných buněk. Ø jsou významnými molekulami, které mohou ovlivňovat proliferaci, diferenciaci a migraci buněk. v • • v Na rozdíl od hormonů jsou cytokiny produkovány nikoliv v žlázových útvarech, ale různými jednotlivými buňkami, především působí lokálně. v jejich aktivitu lze rozdělit do pěti větších okruhů: Ø vývoj humorální a buněčné imunitní odpovědi, Ø navození zánětlivé reakce Ø regulace hematopoeze (krvetvorby) Ø kontrola buněčné proliferace a diferenciace Ø indukce hojení poranění. v Struktura imunitního systému • • Přirozená imunita(též antigenně nespecifická, vrozená, neadaptivní) buněčná fagocyty makrofágy NK-buňky humorální komplement interferony (IFN) Specifická imunita(též získaná, adaptivní) buněčná T-lymfocyty humorální B-lymfocyty → protilátky Srovnání specifické a nespecifické imunity • • https://www.wikiskripta.eu/images/thumb/f/f6/Imun5.jpg/300px-Imun5.jpg Nespecifická imunita (vrozené, přirozené, neadaptivní) v veškeré informace jsou neměnně zapsány v DNA a přítomny už v zygotě. v nespecifická imunita odpovídá po každém setkání s „antigenem“ stejnými mechanismy, nemá paměť. v tvoří ji především složky komplementu a fagocyty. v není zaměřena na likvidaci specifického antigenu, ale za to je velmi pohotová. v buňky se nachází neustále v krvi, takže aktivace je v případě potřeby takřka okamžitá (minuty až hodiny). v evolučně je starší než specifická imunita. v je tvořena 2 složkami: buněčná a humorální. v patří sem i bariérové funkce těla, tj. kůže, sliznice aj. (obecně struktury zabraňující proniknutí cizorodých částic do organizmu). v • • Buněčná složka nespecifické imunity v Fagocyty Ø Neutrofily (mikrofágy) – žijí krátce, nejsou APC. Ø Monocyty - jejich tkáňová forma = makrofágy – žijí dlouho. Ø Dendritické buňky a další APCs. Ø Eosinofily. v Mastocyty (žírné buňky, heparinocyt). v Bazofily. v NK-buňky. • • • • Fagocyty v Tyto buňky jsou schopné diapedézy (na základě chemotaxe) a přechodu do poškozené tkáně, kde vytvářejí panožky a pohlcují cizorodé částice a buňky. v buňky primárně určené k fagocytóze se označují pojmem profesionální fagocyty. v patří mezi ně neutrofily, eosinofily, monocyty → makrofágy. v tvoří základ buněčné nespecifické imunity a hrají ústřední roli v zánětlivé reakci. v Neutrofily však neexprimují MHC II. třídy, nemohou tedy prezentovat antigen složkám specifické imunity a nepatří tedy mezi APC – antigen prezentujíci buňky. v jejich význam spočívá v obraně proti extracelulárním bakteriím. v v • v Eozinofily (eozinofilní granulocyty) je druh bílých krvinek, které se řadí mezi granulocyty (společně s neutrofily a bazofily). v z celkového počtu bílých krvinek tvoří eozinofily 1–3 %. v mají dvoulaločnaté jádro a tmavě růžová granula ve své cytoplazmě. v hrají důležitou roli při alergických reakcích (fagocytují komplex alergen-protilátka) a při ochraně proti parazitárním onemocněním (ze svých granul vypouštějí látky, které poškozují parazity). v v Makrofágy jsou specializované na „uklízení“ pozůstatků organismu vlastních buněk zahynulých apoptózou. v uplatňují se dále v obraně proti intracelulárním bakteriím. v Rychlostní rozdíl v zásahu je ten, že granulocyty konají hned a makrofágy až po aktivaci signály, například: (cytokiny T-lymfocytů, interferon-g, TNF). v Likvidace fagocytózou pohlceného organismu v Během vytváření fagosomu a hlavně po ukončení nastane jeho fúze s lyzosomy (azurofilní granula), které obsahují hodně baktericidních látek (defensiny), hydrolytických enzymů (kathepsiny, lyzozym) v pH 4–5,… v napadají a ničí pohlcené mikroorganismy. v interakce Fc-receptorů, komplementových receptorů + opsonizované částice → rychlá aktivace NADPH-oxidázy → katalyzuje reakci NADPH + O2 → NADP+ + superoxidový radikál (•O2−). v vzniká z něj dalšími reakcemi singletový kyslík, peroxid vodíku, hydroxylový radikál = reaktivní kyslíkové intermediáty (ROI) → velmi reaktivní, oxidační; narušují strukturu mikroorganismu, ničí aktivitu enzymů, poškozují DNA. v NO – mikrobicidní prostředek fagocytů. NO-syntáza; aktivace NO-syntázy v makrofázích vlivem cytokinů z TH1 – účinný v pohlcování intracelulárních patogenů. v v v • Dendritické buňky v Dendritické buňky patří mezi nejúčinnější antigen prezentující buňky (APS) a jsou spojovacím článkem mezi nespecifickou a specifickou imunitou. v dendritické buňky vznikají jako ostatní imunitní buňky z hematopoetických kmenových buněk a mají schopnost fagocytózy. v • https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3b/Dendritic_cell.JPG/300px-Dendritic_cell.J PG Mastocyty (žírné buňky) v Žírné buňky (neboli mastocyty či heparinocyty) jsou lokalizovány zejména v pojivové tkáni nebo podél krevních kapilár. v jsou podobné bazofilním granulocytům – ve své cytoplazmě mají granula s heparinem (proto heparinocyty) a histaminem a na svém povrchu receptory pro IgE. v Uplatňují se v alergických reakcích a zánětlivých procesech. • • • https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f6/Mast_cell.jpg/200px-Mast_cell.jpg https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/34/Mast_cell.png Bazofily (bazofilní granulocyty) v Bazofilní granulocyty (bazofily) jsou bílé krvinky, které se řadí mezi granulocyty (společně s eozinofily a neutrofily). v z celkového počtu bílých krvinek tvoří bazofily méně než 1 %. v mají dvoulaločnaté jádro a tmavě fialová granula v cytoplazmě, která obsahují velké množství heparinu a histaminu. v bazofilní granulocyty se uplatňují při vzniku alergické reakce a dále se podílejí na likvidaci parazitárních onemocnění. • • https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/83/Basophil.jpg/200px-Basophil.jpg https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/03/Basophil.png NK buňky (natural killer cells, přirození zabíječi) v představují třetí hlavní subpopulaci lymfocytů (15–20 % lymfocytů). v jsou vývojově bližší T-lymfocytům než B-lymfocytům. v jsou schopny rychle zabíjet některé nádorové buňky a buňky infikované virem. v velké granulární lymfocyty. v nemají antigenně specifické receptory. v zásadní funkcí je obrana proti virovým, bakteriálním a parazitárním infekcím. • https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6f/Natural_killer_cell.png Humorální složka nespecifické imunity •KOMPLEMENT v Komplement tvoří asi 30 sérových a membránových proteinů. v složky komplementu se kaskádovitě aktivují a tím spouštějí imunitní reakci. v hlavními složkami je 9 sérových proteinů C1 − C9, dále faktory (B, D, P), inhibitory a inaktivátory (H, I). v většina jich je syntetizována v játrech, ostatní v makrofázích a fibroblastech. v různé podněty spouští kaskádovitou aktivaci jednotlivých složek. • • • v ústřední složkou je C3 (fragment C3b se kovalentně váže na mikrobiální povrch). v meziprodukty této kaskádovité reakce mají výrazné biologické funkce, jako jsou opsonizace a chemotaxe. v terminálním produktem kaskády je komplex proteinů C5b, C6, C7, C8, C9 nazývaný MAC (membrane attack complex). v ten perforuje cytoplasmatické membrány některých patogenních buněk a působí jejich lýzu, zabíjí je. •OPSONIZACE v Opsonizace je proces, při kterém jsou "označeny" buňky nebo částice určené k fagocytóze. v opsonizace usnadňuje (v některých případech umožňuje) fagocytózu. v látky, které zabezpečují opsonizaci, se označují opsoniny. • • • •PROTEINY AKUTNÍ FÁZE v Jedná se o skupinu proteinů, jejichž hladina se po aktivaci imunitního systému výrazně a poměrně rychle zvedne (např. některé složky komplementu). • •INTERFERONY v Interferony působící v protivirové obraně a to parakrinně (tj. na buňky ve svém okolí). v Interferony se navazují na membrány okolních buněk a zvyšují jejich rezistenci k virové infekci. • • • Specifická imunita (získaná) v Fylogeneticky novější část imunitního systému (výskyt jen u obratlovců). v v genomu jedince jsou obsaženy pouze její základy. v v průběhu vývoje a diferenciace dochází ke změnám genomu jednotlivých buněk, které se pak odráží na jejich fenotypu. v specifická imunita se fyziologicky rozvíjí až po narození. v nefunguje samostatně, vždy spolupracuje s přirozenou imunitou (nespecifickou). v Většina poruch specifické imunity má velmi vážné následky (např. AIDS). • • Charakteristika specifické imunity v je tvořena dvěma složkami: buněčnou a humorální v antigenní specifita v aktivace až po setkání se “svým“ antigenem. v pomalejší nástup než nespecifické mechanismy; v jiný průběh u opakovaného setkání; v schopnost pamatovat si. v • Buněčná složka specifické imunity v Buněčnou složku specifické imunity tvoří T-lymfocyty, B-lymfocyty a plazmatické buňky. v vznikají v kostní dřeni z lymfoidního progenitoru. • •T-lymfocyty v Putují do thymu (thymocyty), kde se množí a kde dochází k určení specifity. v buňky zaměřené proti vlastním antigenům nebo s nefunkčními mechanismy rozpoznávání jsou ničeny. v asi jen 5 % přežívá a odchází krví do sekundárních lymfatických orgánů. v zde se setkávají se svým antigenem a dochází k aktivaci. v po odeznění reakce zůstávají paměťové T-lymfocyty. • • • • •B-lymfocyty v Jejich specifita je určena v kostní dřeni. v odtud se uvolňují do krve a osidlují sekundární lymfatické orgány. v jsou aktivovány především helperskými TH-lymfocyty. v po aktivaci se zmnoží a část se mění na paměťové B-lymfocyty ® význam pro očkování. v většina dozraje v plazmatické buňky, které produkují protilátky a přesouvají se zpět do kostní dřeně. • • • • Humorální složka specifické imunity v Humorální složku specifické imunity tvoří především protilátky a cytokiny. •PROTILÁTKY v jsou to látky bílkovinné povahy, patřící do imunoglobulinové rodiny. v mají schopnost specificky se vázat na antigen. v vzniklá vazba má charakter nekovalentních interakcí. v protilátky jsou vytvářeny B-lymfocyty a plasmatickými buňkami, jež z B-lymfocytů v rámci terminální diferenciace vznikají. v imunoglobuliny najdeme u obratlovců v krevním séru, tělních tekutinách a také na povrchu B-lymfocytů. vprotilátky mají krátké biologické poločasy – od 2 do 23 dní a hrají zásadní roli v obraně organismu. • • • • •CYTOKINY v Cytokiny jsou molekuly, které přenáší důležitou informaci mezi buňkami a mají vliv na regulaci růstu, dělení buňky, diferenciaci, zánět a obranyschopnost. v jsou zároveň základními regulátory imunitního systému a pro některé účely je nutné koordinované působení několika různých cytokinů (synergistické a antagonistické interakce mezi cytokiny ® tzv. cytokinová síť. v Cytokiny se v těle nachází buď rozpuštěné v tekutině (plazma, tkáňová tekutina) nebo vázané na membránu (tzv. membránové formy). • • • •