Kurz: Farmaceutická chemie Předmět: Farmaceutická chemie II (F1FB2)
3. rok studia
Antibakteriální chemoterapeutika 1
= látky používané k terapii mikrobiálních infekcí
1.část
1.Antibakteriální sulfonamidy
2.Nitrofurany
3.Chinolony
4.Tetracykliny
kap. 1.-3.: chemoterapeutika v „užším slova smyslu“, tj. látky plně syntetické
Autor: doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Sulfonamidy
N
N
SNH2
O
O
NH2
NH2
4-(2,4-diaminofenylazo)benzenesulfonamid
Prontosil rubrum
1932 Mietsch a Klarer - syntéza
Gerhard Domagk - testování na streptokoky
1935 Jacques a Therése Tréfoulevi: vlastní účinnou látkou sulfanilamid
Sulfonamidy
N
N
S
NH2
OO
NH2
NH2
NH2
S
NH2
O O
NH2
NH2
NH2
4-(2,4-diaminofenylazo)benzenesulfonamid
red.
+
4-aminobenzensufonamid
sulfanilamid
1,2,4-triaminobenzen
Prontosil rubrum
vlastní účinná látka
N4
N1
(Prontosil album)
Sulfonamidy
Vztahy struktury a účinku
OO
N
HH
N
S
OO
HH
N R
- anion
4-aminobenzoové kys. anion sulfonamidu
0,67 nm 0,69 nm
0,23 nm 0,24 nm
•
sterická podobnost  kompetice
Sulfonamidy
Mechanismus účinku
Schéma syntézy tetrahydrolistové kyseliny v bakteriích
N
N
N
H
N
H
NH2
N
H N
H
O
O OH
OH
OOH
N
N
N
H
NNH2
OH O
P
O
P
OH
O
O
OH
OH
N
N
N
NNH2
OH NH
OH
O
NH2
OHO
O
OH
O
OH
NH2
N
N
N
H
NNH2
N
H N
H
O
O OH
OH
OOH
+
dihydropteroát
synthasa
+
dihydrofolát
reduktasa
dihydrolistová kyselina tetrahydrolistová kyselina
glutamová kys.
dihydropteroová kys.
místo zásahu sulfonamidů
místo zásahu 2,6-diaminopyrimidinů
Sulfonamidy
•
účinek bakteriostatický, jen v kombinaci s 2,6-diaminopyrimidiny (trimetoprim) baktericidní
Spektrum účinku:
široké, G+
i G-
Sulfonamidy
•
používány převážně látky se substitucí dusíkatým heterocyklem na N1
Přehled struktur používaných látek
N
S OO
NH
R
HH
v kombinaci s
trimetoprimem -
lidaprim
sulfametrol
i leprostatikumsulfamethoxydiazin
(syn. sulfameter)
Biseptol®
, Cotrimoxazol
AL®
…
v kombinaci s
trimetoprimem -
kotrimoxazol
sulfamethoxazol
Sulfisoxazol®
tbl.sulfafurazol
(syn. sulfizoxazol)
Norodine®
24
a.u.v. inj.
a.u.v.sulfadiazin
Sulfadiazinum ČL
2005
Přípravek reg. v
ČR
PoznámkaINN
název/lékopisný
název
R
N
N
O
CH3
N
CH3
NO
CH3
N
N
O
CH3
N
S
N
O CH3
Sulfonamidy
Přehled struktur používaných látek –
pokračování
N
S OO
NH
R
HH
.
Sulfadimidin
Bioveta®
a.u.v.
plv. sol.
a.u.v.
léčba kokcidiózy
sulfadimidin
Sulfadimidinum
ČL 2005
Aristamid®
gelsulfizomidin
Sulfathiazol
Neo®
ung.
Argosulfan®
2%
(Ag sůl)
sulfathiazol
Sulfathiazolum
ČL 2005
v kombinaci s
trimethoprimem -
supristol
sulfamoxol
Přípravek reg. v
ČR
PoznámkaINN
název/lékopisný
název
R
N
O
CH3
CH3
N
S
NN
CH3
CH3
N
N
CH3
CH3
N
N
O
CH3
O
CH3
sulfadoxin
Sulfadoxinum
ČL 2005
Sulfonamidy
Přehled struktur používaných látek - pokračování
N
S OO
NH
R
HH
R INN/lékopisný
název
Poznámka Přípravek reg.
v ČR
sulfacetamid
Sulfacetamidum
natricum
monohydricum
ČL 2005
CH3
O
NH2
N sulfaguanidin
Sulfaguanidinum
ČL 2005
a.u.v.
N N
S
CH3
sulfamethizol
Sulfamethizolum
ČL 2005
Sulfonamidy
Kombinace
O
O
O
CH3
CH3
N
NH2
N
CH3
NH2
N
H
N
S
O
OO
CH3
NH2
trimethoprim
•
původně antimalarikum
sulfamethoxazol
Kotrimoxazol (co-trimoxazol)
•
baktericidní působení
•
používán cca od r. 1970
Sulfonamidy
Kombinace
O
O
N
NH2
NO
CH3
CH3CH3
NH2
N
S
N
NH2
S
N
H
OO
O
CH3
trimethoprim sulfametrol
lidaprim
Sulfonamidy
Chemické vlastnosti
S
N
O
O
R
NH2 H
S
N
O
O
R
NH2 Na
+
S
N
O
O
R
NH2 H
S
N
O
O
R
NH2 Ag
R
NH2
S
N
OO
H
+ NaOH
+ AgOH
+ H2O
+ H2O
+
-
•
H na N1
je v důsledku Ma
Iefektů
sulfonamidové skupiny spolu s Iefektem
arom. jádra rel.
silně kyselý  schopnost tvořit soli se zásadami; používány v lokálních přípravcích
•
N4
velmi slabě bazický (anilinový), některé heterocykly však silnější báze  terap. použitelné
soli se silnými kyselinami (hydrochloridy, mesyláty aj.).
Nitrofurany
O
O2N R
H
•
deriváty 5-nitrofurankarbaldehydu, převážně Schiffovy baze
•
-NO2 skupina v poloze 5 je pro účinek nezbytná
•
spektrum: G+
i Gbakterie,
někteří prvoci (Trichomonas vaginalis)
•
infekce močových cest a kůže
•
mech. účinku: souvisí s redukcí -NO2 skupiny baktériemi na –NH2 skupinu; 2 hypotézy
a) vzniklá aminosloučenina reaguje elektrofilním mechanismem s DNA
b) táž se váže na ribozómy a brání proteosyntéze
•
mutagenní, KI v 1. trimestru těhotenství (±nifuratel)
Nitrofurany
NH
NH2 O
O
O2N
H
N
OO2N
H
N
N
N
H
O
O
5-nitro-2-furankarbalehyd semikarbazon
nitrofural
1-[(5-nitrofurfuryliden)amino]hydantoin
nitrofurantoin
Furantoin®
Urofur®
forte/mite a.u.v.
Nitrofurany
N OO
N
O
O2N
R
R = H- furazolidon
R= CH3
SCH2
-
nifuratel
Macmiror
tbl., Macmiror complex
ung., sup.
vag. (+ nystatin)
Nitrofurany: fyzikálně-chemické vlastnosti
•dvojné vazby -NO2
a azomethinové -CH=N- skupiny jsou konjugovány se
systémem -electronů furanového kruhu  chromofor  žluté-oranžové
krystalické látky
•nestálé na světle
•další vlastnosti závisejí na konkrétní struktuře
Příklad: nitrofurantoin
OO2N
H
N
N
N O
O
H
OO2N
H
N
N
N O
O
OH2
OH
-
+
•jako jiné hydantoiny, i nitrofurantoin je slabě kyselý díky Mefektu
obou imidových
karbonylů  tvorba solí se zásadamí; pKa
= 7.2
Chinolony
N
O
R
3
OH
O
R
1
R
2
Y
R
4
R
5
•
fragment nezbytný pro účinek:
1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxopyridin-3-karboxylová kys.
•
musí být anelována na další kruh (benzen, pyridin)
Y = -N= (deriváty 1,8-naftyridinu) nebo –C= (deriv.chinolinu)
R1
= alkyl, cykloalkyl, nebo součást heterocyklu R1+R4
R2
= alkyl, nas. N-heterocyklus, R1
+ R2
mohou tvořit cyklus
(dioxomethylenové seskupení)
R3
= -H, halogen
R4
= -H, -F, nebo součást heterocyklu R1
+R4
R5
= -H, -NH2
Chinolony
●
Mechanismus účinku: zabránění replikace baktérií inhibicí bakteriální gyrasy
(topoisomerasy II) a topoisomerasy IV; oba enzymy jsou nezbytné pro replikaci
bakteriální DNA
●
Bactericidní, účinkují na dělící se bakterie i mikroby v klidovém stavu
●
účinek je ihhibován chloramfenikolem: zcela u 1. generace, u fluorovaných
chinolonů částečně
•
Hlavní aktivity DNA gyrasy a topoisomerasy
IV. Dle starších hypotéz chinolony jednoduše
blokují tyto aktivity stabillizací komplexu
enzym-DNA, který rovněž funguje jako
bariéra zabraňující pohybu dalších proteinů,
jako např. DNA-polymerasy, podél DNA, a tím
i jejich fungování.
(a) Gyrasa nebo topoisomerasa IV (kroužky),
DNA (rovnoběžky) and chinolony (trojúhelníčky)
tvoří ternární komplex. (b) Chinolony se vážou
na podjednoku GyrA gyrasy nebo ParC
topoisomerasy IV. V tomto stádiu je DNA ještě
neporušená. (c) Jeden řetězec DNA je
přerušen za vzniku rozštěpeného komplexu.
Inhibitice syntézy DNA v nižších koncentracích
chinolonu, než je „nasycená dávka“, korelují s
jednořetězcovými chromozomovými zlomy. (d)
Druhý řetězec DNA je přerušen. Inhibice
syntézy DNA koreluje s aktivitou (MIC). (e)
Uvolnění dvouřetězcových štěpů DNA z
rozštěpeného komplexu vede k buněčné smrti.
Inhibice proteosyntézy chloramfenikolem (Cm)
zcela blouje letální účinek chinolonů první
generace (nalidixová kys., oxolinová kys.) na
bakterie. (f) Uvolnění letálních dvouřetěových
štěpů DNA prostřednictvím disociace
podjednotek. Baktericidita fluorovaných
chinolonů je blokována chloramfenikolem jen
částečně. (g) Uvolnění dvouřetězcových štěpů
DNA buněčnou lýzou v přítomnosti
dodecylsíranu sodného (SDS); jednořetězcové
štěpy se uvolňují, pokud buňky podlehnou lýze
už v kroku (c).
Chinolony: novější a detailnější pohled na mechanismus účinku
Chinolony
„1.generace“ – terapie infekcí močových cest
nalidixová kyselina
•
hlavně Goxolinová
kyselina
Desurol®
•
hlavně G,
E. coli, Proteus, St. aureus
N N
CH3
OH
O
O
CH3
N
CH3
OH
O
O
O
O
Chinolony
„2.- 4.generace“ – fluorované deriváty
N
O
F
OH
O
R
1
R
2
R
3
R
4
R1
= cykloalkyl, alkyl, sek. aminoskupina, nebo součást
heterocyklu R1+R3
R2
= nasycený bazický heterocyklus vázaný přes dusík
R3
= -H,-F, nebo součást heterocyklu R1
+R3
R4
= -H, -NH2
•
deriváty 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny substituované v polohách 1 a
7, někdy i 8, výjimečně 5
•
spektrum: široké, G+
i G,
mj. E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Yersinia, Serratia,
Providencia, Vibrio, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Salmonella, Shigella, Legionela…
•
terapie systémových infekcí, močových cest, očí, GIT…
Chinolony
„2. a 3.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur
N
O
N
F
OH
O
NH
NH
N
CH3
N
F
F
O
CH3
OH
O
ciprofloxacin
Ciphin®
lomefloxacin
Maxaquin®
tbl. obd.
•
ve spektru i někt. kmeny M. tuberculosis
•
jako baze i ve formě solí
Chinolony
„2. a 3.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur - pokračování
N
O
N
O
CH3
F
OH
O
N
CH3
H
N
O
N
O
CH3
F
O
OH
N
CH3
ofloxacin
-racemát
Ofloxin®
tbl.
levofloxacin
- čistý S – (-) -enantiomer
Tavanic®
tbl. obd., inf. sol.
* *
Chinolony
„2.a 3.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur - pokračování
N
O
CH3
N
F
OH
O
NCH3
N
O
CH3
N
F
OH
O
NH
pefloxacin
Abaktal®
tbl., inj.
norfloxacin
Nolicin®
tbl. obd.
Chinolony
„2.a 3.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur - pokračování
N
O
O
OH
O
CH3
F
N
N
H
H
H
N
NH
O
CH3
N
F
OH
O
N
CH3
1-cyklopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-
(oktahydropyrrol[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxo-
1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kys.
moxifloxacin
Avelox®
tbl. obd.
amifloxacin
Chinolony
„3. a 4.generace“ – fluorované deriváty
Přehled používaných struktur - pokračování
N
F
O
N
F
F
O
OH
N
CH3
N
F
ONH2
N
F
O
OH
NH
CH3
CH3
fleroxacin
3. generace
Quinodis Roche®
tbl. obd.
sparfloxacin
4. generace
Zagam®
tbl. obd.
•
též Mycobacterium sp.
•
závažné systémové infekce
Chemické vlastnosti chinolonů: chelatace Men+
•Největší význam: komplexy Mg2+
: špatně vstřebatelné, nebezpečné sraženiny v
infúzních roztocích
Možnosti chelatace Mg2+
„zwitterionická“ struktura“
pH>7
pH<7
Tetracykliny
OH
N
OH O
OH
CH3 CH3
R
3
R
2
O
N
H
OOH
H
R
1
R
4
H H
R
51
4567
10 12
R1
= -H, halogen, -NHCH3
R2
= -OH, -H
R3
= -CH3, -H
R4
= -H, -OH
R5
= H, heterocykl. aminoalkyl, karboxyaminoalkyl
Tetracykliny
Mechanismus účinku
Tetracykliny
Mechanismus účinku
•
inhibice proteosyntézy: inhibují přenos aminokyselin
navázaných na tRNA na akceptorové místo mRNA
•
účinek bakteriostatický (výjimka: rolitetracyklin)
Tetracykliny
Chemické vlastnosti
•
schopnost tvořit koordinační sloučeniny s dvojmocnými (Ca2+
, Mg2+
, Cu2+
, Fe2+
, Zn2+
…)
a trojmocnými (Fe3+
, Al3+
…) i vícemocnými kationty
•
komplexy ve vodě rozpustné, nevstřebatelné  soli kovů  účinek tetracyklinů
•
nejmenší afinitu má doxycyklin
•
cheláty se usazují v zubech a kostech, zvl. rostoucích  rel. KI u dětí
Fe
2+
O
OO
O
O
Cl
NH2
NH2
O
O
O
N
NO
CH3
CH3
O
CH3
CH3
OH
OH
OH
CH3
OH
CH3
O
O
OH
H
H
H
H
H
L3-
Cl
O
O
O
O
komplex tetracyklinu s chloristanem železnatým
Tetracykliny
Chemické vlastnosti
HH
CH3
OH
OH O OH
NH2
O
H N
CH3
CH3
OH
O
OH
4S
H2O
pH 2 - 6
HH
CH3
OH
OH O OH
NH2
O
H N
CH3
CH3
OH
O
OH
4R
tetracyklin 4-epitetracyklin
< 10 % aktivity, nefrotoxický
pH < 2 - H2O
H
CH3
OH OH O
NH2
O
H N
CH3
CH3
OH
O
OH
6
6
anhydrotetracyklin
méně aktivní, nefrotoxický
ABCD
Tetracykliny
Přehled struktur
OH
N
OH O
OH
CH3
CH3
CH3OH
O
NH2
O
R
OH
H
R = H tetracyklin
•
izolován ze Streptomyces viridifaciens
Rimatet®
cps.
R = Cl chlortetracyklin
izolován ze Streptomyces aureofaciens
•
též antiprotozoární aktivita
•
dnes a.u.v.
Tetramutin Bio®
a.u.v.
Tetracykliny
Přehled struktur - pokračování
OH
OH N
OH O
OH
CH3
CH3
CH3
R
O
NH2
OOH
HH
R = OH oxytetracyklin
Oxytetracycline®
cps.
R = H doxycyklin
Deoxymykoin®
tbl.
Tetracykliny
Přehled struktur - pokračování
OH
N
OH O
OH
CH3CH3
CH3OH
O
NH
OOH
N
H
O OH
NH2
H
OH
N
OH O
OH
CH3
CH3
CH3OH
O
NH
OOH
N
H
lymecyklin
Tetralysal®
cps.
rolitetracyklin
•
baktericidní
•
jen pro inj. podání
Tetracykliny
Přehled struktur - pokračování
OH
N
OH O
OH
CH3
CH3
O
NH2
O
N
OH
CH3
CH3
HH
minocyklin
Skid®
tbl.
Tetracykliny
Novější podskupina glycylcykliny
H
HH
9
OH
OHOOH
NH
O
NH
CH3
CH3
CH3
N
CH3 CH3
N
CH3
CH3
OH
O
NH2O
tigecyklin
•Komplikované infekce kůže a podkoží, ale ne diabetická noha
• Infekce břišní dutiny
•Jen v nemocnicích
Tygacil ® inf. plv. sol.