Inzulin(y) a jiná, zejména perorální antidiabetika
© Oldřich Farsa 2011
Jedno- a třípísmenné symboly L-α-aminokyselin
Jednopísmenný Třípísmenný
A Ala alanin
B Asx asparagová kys. nebo asparagin
C Cys cystein
D Asp asparagová kys.
E Glu glutamová kys.
F Phe fenylalanin
G Gly glycin
H His histidin
I Ile isoleucine
K Lys lysin
L Leu leucin
M Met methionin
N Asn asparagin
P Pro prolin
Q Gln glutamin
R Arg arginin
S Ser serin
T Thr threonin
U Sec selenocystein
V Val valin
W Trp tryptofan
X Xaa neznámá nebo „jiná“ aminokyselina
Y Tyr tyrosin
Z Glx glutamová kys. nebo glutamin (nebo látky
jako 4-karboxyglutamová kys. nebo 5-oxoprolin)
1.Insuliny
Insulin
●
secernován převážně β-buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu
●umožňuje utilizaci glukosy buňkami organismu
●izolovali Banting a Best r. 1921 z pankreatu psa
Humánní insulin
TP
C
COOHF
NS
H
Q N
ES C Y
Y
C
T
A
I
V TVL LG
E SV QI Y CC
KN L R GENH
2
L
F G
G L
FV
E
Q
C
H YL
NH
2
COOH
řetězec B (30 AK)
řetězec A (21 AK)
●tvoří se z prekurzoru – proinsulinu o 110 AK
10 20 30 40 50 60
MALWMRLLPL LALLALWGPD PAAAFVNQHL CGSHLVEALY LVCGERGFFY TPKTRREAED
70 80 90 100 110
LQVGQVELGG GPGAGSLQPL ALEGSLQKRG IVEQCCTSIC SLYQLENYCN
1-24 signální sekvence;25-54 řetězec B; 57-87 peptid C; 90-110 řetězec A
●dnes získáván rekombinantní technikou nebo semisynteticky z prasečího
Insulinum humanum ČL2009
●syn. humulin
Insulin bovinní (hovězí)
Insulinum bovinum ČL2009
●izolace z hovězích slinivek
Insulin prasečí
Insulinum porcinum ČL2009
Analogy insulinu
lidský
aspart
Insulinum aspartum ČL 2009
●rekombinantní technika
insulin-lispro
Insulinum lisprum ČL 2009
●rekombinantní
insulin-detemir
●
řetězec B jen 29 AK, na LysB29
tetradekanoyl (myristoyl)
●rekombinantně-polosyntetický
insulin-glargin
Gly21A
-L-Arg30B
-L-Arg31B
-insulin
Lantus®
●inzulin první volby, nestačí-li u diabetu 2. typu perorální antidiabetika
●dlouhý T½
, podáván typicky 1x denně s.c. před spaním
insulin-glulisin
Shrnutí používaných obměn insulinu
Glukagon
●peptid o 29 AK z pankreatu podporující štěpení jaterního glykogenu a zvyšující glykémii
●způsobuje relaxaci hladkého svalstva žaludku a střev podobně jako cholinergika
Glucagonum ČL2009
●izolován z vepřových nebo hovězích slinivek
Glucagonum humanum ČL2009
●připravován rekombinantní technikou; sekvence AK totožná
●použití: terapie těžké hypoglykémie, diagnostika GIT radiologicky apod.
Deriváty sulfonylmočoviny
●r. 1942 objeven hypoglykemický vedlejší účinek sulfonamidů
●r. 1955 zaveden karbutamid jako první p.o. antidiabetikum
S
NH NH
O
O O
R
2
R
1
společný strukt. fragment 1-benzensulfonylmočoviny subst. v pol. 4 benzenového kruhu a na N3
močoviny
R1
= -H nebo cokoliv
R2
= alkyl, cykloalkyl, heterocykl s max. 10 nevodíkovými atomy
S
NH NH
O
O O
CH3
CH3
S
NH NH
O
O O
NH2
CH3
karbutamid tolbutamid
Deriváty sulfonylmočoviny
CH3
S
O
O
NH
O
NH N
1-(3-Azabicyklo[3.3.0]okt-3-yl)-3-(p-tolylsulfonyl)urea
gliklazid
●antiradikálové účinky
●
↓ reaktivitu trombocytů, ↑syntézu prostacyklinu v endotelu a fibrinolýzu
●zlepšuje plazmatické antioxidační parametry (SOD, celková antioxidační kapcita, thioly)
●důsledek přítomnosti 3-azabicyklo[3.3.0]oktanového uskupení (?)
Deriváty sulfonylmočoviny „2. generace“
●
připraveny v 70. letech, umožnily ↓ dávkování g → mg
●důsledek zavedení karbonylaminoethylového fragmentu do pol. 4 benzenového kruhu
CH3
O Cl
O
NH
S
O
O
NH
O
NH
NH
S
O
O
NH
O
NH
R
2
R
1
O
glibenklamid
CH3 O
O
N
S
O
O
NH
O
NH
O
CH3
CH3
gliquidon
●
in vitro prokázána stimulace PPARγ
receptoru; v indukci exprese cílového genu
PPARγ stejně účinný jako pioglitazon
Deriváty sulfonylmočoviny „2. generace“
CH3
NO
O
NH
S
O
O
NH
O
NH N
glisoxepid
CH3
N
N
O
NH
S
O
O
NH
O NH
glipizid
Deriváty sulfonylmočoviny „3. generace“
CH3
CH3
N
O
NH
S
O
O
NH
O
NH H
H CH3
O
glimepirid
M.Ú. sulfonylmočovin: vazba na sulfonylmočovinový receptor, součást K+
-ATP komplexu
⇒ uzavření kanálu ⇒ změny napětí na membránách β-bb. ⇒ influx Ca2+
⇒ exocytosa
inzulinových granul
N.Ú.:
●
interfernce s K+
-ATP kanály myokardu ⇒ zhoršení jeho funkce
●další rozvoj hypoglykémie
●
urychlení apoptosy a exhausce (vyčerpání) β-bb.
Glinidy
●strukturně poměrně heterogenní skupina
●
MÚ podobný jako sulfonylmočoviny (vazba na stejný receptor): ↓ vodivosti membrán
β-bb. zprostředkované K+
⇒ depolarizace membrán a otevření napěťově řízených
Ca2+
kanálů ⇒ ↑ intracelulární koncentrace Ca2+
⇒ ↑ uvolňování inzulinových granul
●
in vitro prokázána a namodelována též stimulace PPARγ receptoru
CH3
S
O
O
NH
O
NH N
gliklazid
N
O
O
OH
H
H
mitiglinid
2-benzyl-4-[(3aR,7aS)-oktahydro-2H-isoindol-2-yl]-4-oxobutanová
kyselina
●první z glinidů
Glinidy
CH3
O
Cl
O NH
OH
O
meglitinid
Glinidy
CH3
CH3
H
HO
NH
H
OH O
CH3
O
O
NH
H
CH3CH3
N
OH
O
nateglinid repaglinid
●
pravděpodobně prodlužují život β-bb.
●
redukují postprandiální ↑ glykémie u pac. se zhoršenou glukosovou tolerancí ⇒ zpomalují
ztenčování intima media u karotid
●pozitivní efekt na hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin v plazmě u diabetiků 2.
typu 120 min po jídle
Deriváty biguanidu
CH3 N
CH3
NH
NH
NH2
NH
CH3
NH
NH
NH
NH2
NH
1,1-dimethylbiguanid
metformin
●též kardioprotektivní efekt; zlepšuje stav
při srdečním selhávání; pravděpodobně
prostřednictvím aktivace AMP-aktivované
proteinkinasy (AMPK) a následně
endoteliální synthasy oxidu dusnatého
(eNOS) a koaktivátoru PPARγ receptoru
(PGC-1α)
1-butylbiguanid
buformin
Deriváty biguanidu
NH2
NH
NH
NH
NH
1-(2-fenylethyl)guanidin
fenformin
●u lidí obsolentní; silná laktátová acidosa
Účinky biguanidů:
●
↓ syntézu glukosy v játrech glukoneogenesou
●
↑ utilizaci glukosy na periferii
●
↓ oxidaci mastných kyselin o 10 – 20 %
MÚ: aktivace AMPK (AMP aktivované proteinkinasy; v nepřítomnosti inzulinu biguanidy
obnovují vychytávání glukosy v inzulin-rezistentních kardiomyocytech doplňkovou aktivací
AMPK a proteinkinasy B; prokázáno též u hepatocytů a bb. kosterního svalstva
●cílové místo inhibice glukoneogenesy: glyceralehyd-3-fosfát reduktasa; inhibují expresi genu
pro tento enzym
NÚ: laktátová acidosa: ↓ glukoneogenesy ⇒ akumulace pyruvátu a NADH, ↓ NAD+
⇒ (laktát
dehydrogenasa) ⇒↑ produkce laktátu
Látky ovlivňující receptory PPAR
PPAR = peroxizomové proliferátorem aktivované receptory – rodina receptorů
buněčného jádra přímo napojených na DNA
citlivé na mastné kyseliny; způsobují změny transkripce, které mění utilizaci
(katabolismus) mastných kyselin a glukosy
aktivita jednotlivých subtypů PPAR se podílí na regulaci citlivosti na insulin a
příznaků obezity i na řízení příjmu potravy
aktivace PPARα
↑ lipolýzu a oxidaci mastných kyselin, tyto rp. se podílejí na
mech. účinku fibrátů
PPARγ
receptory = klíčové regulátory inzulinové rezistence; účastní se též
aktivace diferenciace adipocytů, ↑ adipogenesi a tím tělesnou hmotnost
PPARδ
(=PPARβ
) receptory jsou zapojeny v procesu vzniku obezity způsobené
nesprávným stravováním
●
agonisté PPAR použitelní jako p.o. antidiabetika, nejvhodnější parciální
selektivní agonisté PPARγ
Thiazolidindiony
(glitazony)
O
OH
NH S
O
O CH3
OHCH3
CH3
CH3
troglitazon
●
stažen z použití; ↑ riziko hepatotoxicity; cca 1,9 % pacientů v klin.studiích vykázalo ↑
alaninaminotransfersay (ALT) nad trojnásobek horního limitu
Thiazolidindiony
(glitazony)
CH3
N
O
S
O N
H
O
pioglitazon
CH3
N
O
S
O
N
H
O
N
rosiglitazon
M.Ú.: stimulace PPARγ rp. zvyšuje citlivost na inzulin v periferních tkáních (tuk, svalstvo) a v
játrech ⇒ ↑ inzulin-dependentního přísunu glukosy do buněk; ↓ výdeje glukosy z jater
●
pravděpodobně chrání β-bb. ↓ přímé glukotoxicity a potřeby inzulinu
N.Ú: edém, kardiomegalie, anémie, hemodiluce
●
Avandia®
●
↓ koncentrace glykovaného hemoglobinu
(HbA1c
)
Actos®
●
pozitivní efekt a krevní lipidy: ↓ zvýšené
triacylglyceroly, ↑HDL, ↑LDL méně než
Selektivní modulátory PPARγ
OH
OH
S
O
O
NH
Cl
O
N
Cl
INT-131
●odlišný farmakol. profil než glitazony: minimální stimulace diferenciace adipocytů,
částečná aktivace cílových genů PPARγ zapojených do adipogeneze, zároveň
vykazuje aktivitu na jinou sadu cílových genů, schopnou ovlivnit citlivost na inzulin
přímo; zvýšení glukosové tolerance; prekl. hodnocení ukázalo menší vliv na
hmotnost plic a srdce a celkový přírůstek tělesném hmotnosti, hemodiluci a objem
plasmy
●klinické studie 2. fáze: látka 8krát účinnější než rosiglitazon, zadržování tekutin a
váhový přírůstek nebyly prokázány
● rtg. krystalografie: jiný způsob vazby na receptor, primárně vytváří hydrofobní
kontakty s „kapsou vážící ligand“ bez přímých vazeb H-můstky na klíčové zbytky
AK šroubovice 12, jež jsou typické pro plné agonisty
Selektivní modulátory PPARγ
O
S
CH3
O
O
OH
N
CH3
O
O
CH3
PAR-1622
●
parciální agonista PPARγ: 37 % aktivity plného agonisty
rosiglitazonu, nepůsobí na PPARδ , 56x selektivnější vůči PPARγ než
PPARα
●zlepšuje hyperglykémii
●nezvyšuje objem krevní plazmy
Analoga GLP-1
GLP-1: Glucagon-like peptide 1 = glukagonu podobný peptid 1 = střevní hormon, jenž spolu
s glukoso-dependentním inzulinotropním polypeptidem (GIP) potencuje sekreci inzulinu
indukovanou jídlem
●
potecuje všechny kroky biosyntézy inzulinu, má pozitivní vliv na funkci a přežívání β-buněk
●snižuje nadbytečnou produkci glukosy v játrech, zpomaluje vyprazdňování žaludku, vedoucí
k postprandiální hyperglykémii, centrální efekt vede ke snížení chuti k jídlu (⇒ pokles
tělesné hhmotnosti), pravděpodobně i pozitivní účinky na kardiovaskulární systém
●nevýhody GLP-1 jako léčiva: nutnost podávání v kontinuální infuzi, extrémně krátký biol.
poločas T1/2
= 2 – 3 min (rychlý rozklad peptidasami) ⇒ potřeba stabilnějších analogů
Analoga GLP-1
liraglutid
Victoza ® inj. sol.
γ-L-glutamoyl(N-α-hexadekanoyl)-Lys26
, Arg34
-GLP-1(7–37)
●sekvence AK zbytků z 93 % shodná s fragmentem 7-37 nativního GLP-1
●silná vazba na sérový albumin, vzájemná asociace molekul, nepodléhá
glomerulární filtraci ⇒ T1/2
= 12,5 hod po s.c. injekci
●
zlepšuje funkci α i β buněk
Inhibitory α-glukosidasy
H
NH
H
H
CH3
O
H
O
H
H
OH
O
H
O
H
H
OH
O
OH
H
OH
H
OH
H OH
H
OH
H
OH
H
OH
OH
H
OH
H
OH
H
OH
O-4,6-Dideoxy-4-(((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyklohexen-1-yl)amino)-α-D-
glukopyranosyl-(1-4)-O-α-D-glukopyranosyl-(1-4)-D-glukosa
akarbosa
Glucobay®
M.Ú.: inhibice štěpení α-glykosidické vazby ⇒ inhibováno štěpení poly- a oligosacharidů na
monosacharidy ⇒ ↓ vstřebávání sacharidů v tenkém střevě ⇒ ↓ glykémie
●
též zpomaluje vyprazdňování žaludku a ↑ postprandiální hypotenzi a tepovou frekvenci;
patrně i stimulací GLP-1
●
redukuje postprandiální ↑ glykémie u pac. se zhoršenou glukosovou tolerancí ⇒ zpomaluje
ztenčování intima media u karotid
Inhibitory α-glukosidasy
N
OHOH
H
H
H
H
HOH
OH
OH OH
NH
OHOHOH
OH
OHOH
OH
miglitol
Glyset ®
voglibosa
Basen ®