Inzulíny a jiná antidiabetika
Kurz: Farmaceutická chemie Předmět: Farmaceutická chemie II (F1FB2)
3. rok studia
Autor: doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D., 2016
Jedno- a třípísmenné symboly L--aminokyselin
Jednopísmenný Třípísmenný
A Ala alanin
B Asx asparagová kys. nebo asparagin
C Cys cystein
D Asp asparagová kys.
E Glu glutamová kys.
F Phe fenylalanin
G Gly glycin
H His histidin
I Ile isoleucine
K Lys lysin
L Leu leucin
M Met methionin
N Asn asparagin
P Pro prolin
Q Gln glutamin
R Arg arginin
S Ser serin
T Thr threonin
U Sec selenocystein
V Val valin
W Trp tryptofan
X Xaa neznámá nebo „jiná“ aminokyselina
Y Tyr tyrosin
Z Glx glutamová kys. nebo glutamin (nebo látky
jako 4-karboxyglutamová kys. nebo 5-oxoprolin)
1.Insuliny
Insulin
●
secernován převážně -buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu
●umožňuje utilizaci glukosy buňkami organismu
●izolovali Banting a Best r. 1921 z pankreatu psa
Humánní insulin
TP
C
COOHF
NS
H
Q N
ES C Y
Y
C
T
A
I
V TVL LG
E SV QI Y CC
KN L R GENH
2
L
F G
G L
FV
E
Q
C
H YL
NH
2
COOH
řetězec B (30 AK)
řetězec A (21 AK)
●tvoří se z prekurzoru – proinsulinu o 110 AK
10 20 30 40 50 60
MALWMRLLPL LALLALWGPD PAAAFVNQHL CGSHLVEALY LVCGERGFFY TPKTRREAED
70 80 90 100 110
LQVGQVELGG GPGAGSLQPL ALEGSLQKRG IVEQCCTSIC SLYQLENYCN
1-24 signální sekvence;25-54 řetězec B; 57-87 peptid C; 90-110 řetězec A
●dnes získáván rekombinantní technikou nebo semisynteticky z prasečího
Insulinum humanum ČL2009
●syn. humulin
Insulin bovinní (hovězí)
Insulinum bovinum ČL2009
●izolace z hovězích slinivek
Insulin prasečí
Insulinum porcinum ČL2009
Analogy insulinu
lidský
aspart
Insulinum aspartum ČL 2009
●rekombinantní technika
●krátkodobě působící
Novorapid ® Flexpen...
insulin-lispro
Insulinum lisprum ČL 2009
●rekombinantní
●krátkodobě působící
Humalog ® kwikpen...
insulin-detemir
●
řetězec B jen 29 AK, na LysB29
tetradekanoyl (myristoyl)
●rekombinantně-polosyntetický
●dlouhodobě působící
●Levemir ® 100 jednotek/ml
insulin-glargin
Gly21A
-L-Arg30B
-L-Arg31B
-insulin
Abasaglar ® 100 jednotek/ml, Lantus®
100 jednotek/ml
●inzulin první volby, nestačí-li u diabetu 2. typu perorální antidiabetika
●dlouhodobě působící; dlouhý T½
, podáván typicky 1x denně s.c. před spaním
insulin-glulisin
●rychlý nástup účinku
Apidra ® inj. sol.
●podání s.c. po jídle nebo kontinuálně inzulinovou pumpou
NH
CH3CH3
NH
NH2
O
NH
NH2 O
NH
N
N
H
NH
CH3
CH3
NH
S
S
O NH
O
N
H
O
NH
O NH
S
S
NH
NH
NH
NH
NH O
NH2
CH3
CH3
O
CH3
CH3
O
O
OHO
O
NH2
O
O
NH
O
N
H
OH
O
N
H
CH3
CH3
O
N
H
OH
O
N
H
O NH2
O
N
H
CH3
CH3
O
N
H
O OH
O
N
H
O
NH2
O
N
H
OH
O
N
H O
NH
O
OH
O
NH2
S
S
NH
NH
OHO
NH
NH
NH2NH
NH
NH
NH
NH
OH
NH
OH CH3
N
NH
NH
OH O
NH
O
OH
O O
OH
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
N
H
O
CH3 CH3
N
H
O
CH3
CH3
N
H
O
OH
N
H
O
CH3
CH3
N
H
O
CH3
N
H
O
OH O
N
H
O
CH3CH3
N
H
O
CH3
CH3
N
H
O
N
NH
N
H
O
OH
N
H
O
N
H
O
CH3
CH3
OH
CH3
OH
O
O
O
O
ONH2
O
insulin degludec
B29N(epsilon)-omega-karboxypentadekanoyl-gama-L-glutamoyl desB30 humánní insulin
●velmi dlouhá doba působení
●Tresiba ®
●s.c. podání
Shrnutí používaných obměn insulinu
Glukagon
●peptid o 29 AK z pankreatu podporující štěpení jaterního glykogenu a zvyšující glykémii
●způsobuje relaxaci hladkého svalstva žaludku a střev podobně jako cholinergika
Glucagonum ČL2009
●izolován z vepřových nebo hovězích slinivek
Glucagonum humanum ČL2009
●připravován rekombinantní technikou; sekvence AK totožná
●použití: terapie těžké hypoglykémie, diagnostika GIT radiologicky apod.
Deriváty sulfonylmočoviny
●r. 1942 objeven hypoglykemický vedlejší účinek sulfonamidů
●r. 1955 zaveden karbutamid jako první p.o. antidiabetikum
S
NH NH
O
O O
R
2
R
1
společný strukt. fragment 1-benzensulfonylmočoviny subst. v pol. 4 benzenového kruhu a na N3
močoviny
R1
= -H nebo cokoliv
R2
= alkyl, cykloalkyl, heterocykl s max. 10 nevodíkovými atomy
S
NH NH
O
O O
CH3
CH3
S
NH NH
O
O O
NH2
CH3
karbutamid tolbutamid
Deriváty sulfonylmočoviny
CH3
S
O
O
NH
O
NH N
1-(3-Azabicyklo[3.3.0]okt-3-yl)-3-(p-tolylsulfonyl)urea
gliklazid
●antiradikálové účinky
●
 reaktivitu trombocytů, syntézu prostacyklinu v endotelu a fibrinolýzu
●zlepšuje plazmatické antioxidační parametry (SOD, celková antioxidační kapcita, thioly)
●důsledek přítomnosti 3-azabicyklo[3.3.0]oktanového uskupení (?)
Deriváty sulfonylmočoviny „2. generace“
●
připraveny v 70. letech, umožnily  dávkování g  mg
●důsledek zavedení karbonylaminoethylového fragmentu do pol. 4 benzenového kruhu
CH3
O Cl
O
NH
S
O
O
NH
O
NH
NH
S
O
O
NH
O
NH
R
2
R
1
O
glibenklamid
Maninil 5 (r)
CH3 O
O
N
S
O
O
NH
O
NH
O
CH3
CH3
gliquidon
Glurenorm(r)
●
in vitro prokázána stimulace PPAR
receptoru; v indukci exprese cílového genu
PPAR stejně účinný jako pioglitazon
Deriváty sulfonylmočoviny „2. generace“
CH3
NO
O
NH
S
O
O
NH
O
NH N
glisoxepid
CH3
N
N
O
NH
S
O
O
NH
O NH
glipizid
Minidiab ®
Deriváty sulfonylmočoviny „3. generace“
CH3
CH3
N
O
NH
S
O
O
NH
O
NH H
H CH3
O
glimepirid
M.Ú. sulfonylmočovin: vazba na sulfonylmočovinový receptor, součást K+
-ATP komplexu
 uzavření kanálu  změny napětí na membránách -bb.  influx Ca2+
 exocytosa
inzulinových granul
N.Ú.:
●
interfernce s K+
-ATP kanály myokardu  zhoršení jeho funkce
●další rozvoj hypoglykémie
●
urychlení apoptosy a exhausce (vyčerpání) -bb.
Amaryl ®
Glinidy
●strukturně poměrně heterogenní skupina
●
MÚ podobný jako sulfonylmočoviny (vazba na stejný receptor):  vodivosti membrán
-bb. zprostředkované K+
 depolarizace membrán a otevření napěťově řízených
Ca2+
kanálů   intracelulární koncentrace Ca2+
  uvolňování inzulinových granul
●
in vitro prokázána a namodelována též stimulace PPAR receptoru
CH3
S
O
O
NH
O
NH N
gliklazid
N
O
O
OH
H
H
mitiglinid
2-benzyl-4-[(3aR,7aS)-oktahydro-2H-isoindol-2-yl]-4-oxobutanová
kyselina
●první z glinidů
Glinidy
CH3
O
Cl
O NH
OH
O
meglitinid
Glinidy
CH3
CH3
H
HO
NH
H
OH O
CH3
O
O
NH
H
CH3CH3
N
OH
O
nateglinid repaglinid
●
pravděpodobně prodlužují život -bb.
●
redukují postprandiální  glykémie u pac. se zhoršenou glukosovou tolerancí  zpomalují
ztenčování intima media u karotid
●pozitivní efekt na hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin v plazmě u diabetiků 2.
typu 120 min po jídle
Dibetix ® tbl., Enyglid ® tbl.
Deriváty biguanidu
CH3 N
CH3
NH
NH
NH2
NH
CH3
NH
NH
NH
NH2
NH
1,1-dimethylbiguanid
metformin
●též kardioprotektivní efekt; zlepšuje stav
při srdečním selhávání; pravděpodobně
prostřednictvím aktivace AMP-aktivované
proteinkinasy (AMPK) a následně
endoteliální synthasy oxidu dusnatého
(eNOS) a koaktivátoru PPAR receptoru
(PGC-1)
Glucophage ®
1-butylbiguanid
buformin
Deriváty biguanidu
NH2
NH
NH
NH
NH
1-(2-fenylethyl)guanidin
fenformin
●u lidí obsolentní; silná laktátová acidosa
Účinky biguanidů:
●
 syntézu glukosy v játrech glukoneogenesou
●
 utilizaci glukosy na periferii
●
 oxidaci mastných kyselin o 10 – 20 %
MÚ: aktivace AMPK (AMP aktivované proteinkinasy; v nepřítomnosti inzulinu biguanidy
obnovují vychytávání glukosy v inzulin-rezistentních kardiomyocytech doplňkovou aktivací
AMPK a proteinkinasy B; prokázáno též u hepatocytů a bb. kosterního svalstva
●cílové místo inhibice glukoneogenesy: glyceralehyd-3-fosfát reduktasa; inhibují expresi genu
pro tento enzym
NÚ: laktátová acidosa:  glukoneogenesy  akumulace pyruvátu a NADH,  NAD+
 (laktát
dehydrogenasa)  produkce laktátu
Látky ovlivňující receptory PPAR
PPAR = receptory aktivované proliferátorem peroxizómu– rodina receptorů
buněčného jádra přímo napojených na DNA
citlivé na mastné kyseliny; způsobují změny transkripce, které mění utilizaci
(katabolismus) mastných kyselin a glukosy
aktivita jednotlivých subtypů PPAR se podílí na regulaci citlivosti na insulin a
příznaků obezity i na řízení příjmu potravy
aktivace PPARα
↑ lipolýzu a oxidaci mastných kyselin, tyto rp. se podílejí na
mech. účinku fibrátů
PPARγ
receptory = klíčové regulátory inzulinové rezistence; účastní se též
aktivace diferenciace adipocytů, ↑ adipogenesi a tím tělesnou hmotnost
PPARδ
(=PPARβ
) receptory jsou zapojeny v procesu vzniku obezity způsobené
nesprávným stravováním
●
agonisté PPAR použitelní jako p.o. antidiabetika, nejvhodnější parciální
selektivní agonisté PPAR
Thiazolidindiony
(glitazony)
O
OH
NH S
O
O CH3
OHCH3
CH3
CH3
troglitazon
●
stažen z použití;  riziko hepatotoxicity; cca 1,9 % pacientů v klin.studiích vykázalo 
alaninaminotransfersay (ALT) nad trojnásobek horního limitu
Thiazolidindiony
(glitazony)
CH3
N
O
S
O N
H
O
pioglitazon
CH3
N
O
S
O
N
H
O
N
rosiglitazon
M.Ú.: stimulace PPAR rp. zvyšuje citlivost na inzulin v periferních tkáních (tuk, svalstvo) a v
játrech   inzulin-dependentního přísunu glukosy do buněk;  výdeje glukosy z jater
●
pravděpodobně chrání -bb.  přímé glukotoxicity a potřeby inzulinu
N.Ú: edém, kardiomegalie, anémie, hemodiluce
●
Avandia
●
 koncentrace glykovaného hemoglobinu
(HbA1c
)
Actos
●
pozitivní efekt a krevní lipidy:  zvýšené
triacylglyceroly, HDL, LDL méně než
roziglitazon
Selektivní modulátory PPAR
OH
OH
S
O
O
NH
Cl
O
N
Cl
AMG-32
syn. INT-131
●odlišný farmakol. profil než glitazony: minimální stimulace diferenciace adipocytů,
částečná aktivace cílových genů PPAR zapojených do adipogeneze, zároveň
vykazuje aktivitu na jinou sadu cílových genů, schopnou ovlivnit citlivost na inzulin
přímo; zvýšení glukosové tolerance; prekl. hodnocení ukázalo menší vliv na
hmotnost plic a srdce a celkový přírůstek tělesném hmotnosti, hemodiluci a objem
plasmy
●klinické studie 2. fáze: látka 8krát účinnější než rosiglitazon, zadržování tekutin a
váhový přírůstek nebyly prokázány
● rtg. krystalografie: jiný způsob vazby na receptor, primárně vytváří hydrofobní
kontakty s „kapsou vážící ligand“ bez přímých vazeb H-můstky na klíčové zbytky
AK šroubovice 12, jež jsou typické pro plné agonisty
Selektivní modulátory PPAR
O
S
CH3
O
O
OH
N
CH3
O
O
CH3
PAR-1622
●
parciální agonista PPAR: 37 % aktivity plného agonisty
rosiglitazonu, nepůsobí na PPAR , 56x selektivnější vůči PPAR než
PPARa
●zlepšuje hyperglykémii
●nezvyšuje objem krevní plazmy
Analoga - agonisté GLP-1
GLP-1: Glucagon-like peptide 1 = glukagonu podobný peptid 1 = střevní hormon, jenž spolu
s glukoso-dependentním inzulinotropním polypeptidem (GIP) potencuje sekreci inzulinu
indukovanou jídlem
●
potecuje všechny kroky biosyntézy inzulinu, má pozitivní vliv na funkci a přežívání -buněk
●snižuje nadbytečnou produkci glukosy v játrech, zpomaluje vyprazdňování žaludku, vedoucí
k postprandiální hyperglykémii, centrální efekt vede ke snížení chuti k jídlu ( pokles
tělesné hhmotnosti), pravděpodobně i pozitivní účinky na kardiovaskulární systém
●nevýhody GLP-1 jako léčiva: nutnost podávání v kontinuální infuzi, extrémně krátký biol.
poločas T1/2
= 2 – 3 min (rychlý rozklad peptidasami)  potřeba stabilnějších analogů
Analoga GLP-1
liraglutid
Victoza ® inj. sol.
γ-L-glutamoyl(N-α-hexadekanoyl)-Lys26
, Arg34
-GLP-1(7–37)
●sekvence AK zbytků z 93 % shodná s fragmentem 7-37 nativního GLP-1
●silná vazba na sérový albumin, vzájemná asociace molekul, nepodléhá
glomerulární filtraci  T1/2
= 12,5 hod po s.c. injekci
●
zlepšuje funkci  i  buněk
Exenatid
●syn. exendin 4
●syntetický analog exendinu 3, který byl izolován z ještěrky Heloderma suspectum
●záměna Ser(2)-Asp(3) za Gly(2)-Glu(3)
Byetta ®, Bydureon ®
Inhibitory dipetidyl-peptidasy 4 (DPP-4)
●DPP-4 (EC 3.4.14.5) štěpí inkretiny: GLP-1 a glukoso-dependentní inzulinotropní polypeptid
(GIP)
●odšpěpuje N-terminální dipeptid z polypetidového řetězce Xaa-Yaa-/-Zaa: preferenčně, když
Yaa je Pro, za předpokladu, že Zaa není Pro ani OHPro
OH
NH
O
N
N
H NH2
O
N
N
OH
H
H
HN
N
O
N
N
N
N
CH3CH3
O
N
CH3
NH2
(2S)-{((3-
Hydroxyadamantan-1-
yl)amino)acetyl}pyrrolidin
-2-karbonitril
vildagliptin
Galvus ® tbl.
saxagliptin
Onglyza ® tbl. flm.
linagliptin
Trajenta ® tbl.
Inhibitory dipetidyl-peptidasy 4 (DPP-4)
alogliptin
●benzoát
Vipidia ® tbl.
CH3
N
O
N
NH2
N
N
O
F
F
N
N
N
N
F
F
F
O
NH2
F
N
N
N
F
F
F
F
FF
ONH2
N
FF
O
gemigliptin
Zemiglo ®
● zatím reg. v Indii,
Columbii, Kostarice,
Panamě, Ekvádoru...
sitagliptin
Januvia ® tbl.
Inhibitory sodíko-glukosového kotransportéru 2 (SGLT2)
●též glukuretika
●inhibitory v principu použitelné k léčbě diabetu 1. i 2. typu i hyperglykémií jakéhokoliv původu
●SGLT 2: protein, který absorbuje glukosu z moči zpět do krevního řečiště při filtraci krve v
ledvinách spolu s Na+
ionty (1:1)
CH3OCl
O
OH
OH
OH
OH
H
H
CH3
O
OH
OH
OH OH
H
H
S
F
dapagliflozin
●komplex s propan-1,2-diolem monohydrát
Forxiga ®
Xigduo ® (+metformin)
kanagliflozin
●hemihydrát
Invokana ® tbl.
Cl
O
OH
OH
OH
OH
O
OH
H
H
empagliflozin
Jardiance ® tbl.
Synjardy ® tbl. (+
metformin)
N.Ú. inh. SGLT2: diabetická ketoacidosa  dle EMA glifloziny použitelné jen u diabetu 2. typu
Inhibitory sodíko-glukosového kotransportéru 2 (SGLT2)
Inhibitory -glukosidasy
H
NH
H
H
CH3
O
H
O
H
H
OH
O
H
O
H
H
OH
O
OH
H
OH
H
OH
H OH
H
OH
H
OH
H
OH
OH
H
OH
H
OH
H
OH
O-4,6-Dideoxy-4-(((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyklohexen-1-yl)amino)--D-
glukopyranosyl-(1-4)-O--D-glukopyranosyl-(1-4)-D-glukosa
akarbosa
Glucobay®
M.Ú.: inhibice štěpení -glykosidické vazby  inhibováno štěpení poly- a oligosacharidů na
monosacharidy   vstřebávání sacharidů v tenkém střevě   glykémie
●
též zpomaluje vyprazdňování žaludku a  postprandiální hypotenzi a tepovou frekvenci;
patrně i stimulací GLP-1
●
redukuje postprandiální  glykémie u pac. se zhoršenou glukosovou tolerancí  zpomaluje
ztenčování intima media u karotid
Inhibitory -glukosidasy
N
OHOH
H
H
H
H
HOH
OH
OH OH
NH
OHOHOH
OH
OHOH
OH
miglitol
Glyset ®
voglibosa
Basen ®