Kurz: Farmaceutická chemie Předmět: Farmaceutická chemie II (F1FB2)
3. rok studia
Autor: doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D., 2018
Protinádorová léčiva
Antineoplastika
= léčiva užívaná v terapii nádorových onemocnění
1. Látky alkylující a působící obdobným mechanismem
2. Antimetabolity
2.1 Antagonisté kyseliny listové
2.2 Analoga nukleotidových bazí a nukleosidů
3. Inhibitory kinas
3.1 Inhibitory cyklin-dependentní kinasy
3.2 Inhibitory onkogenní kinasy Bcr-Abl
3.3 Inhibitory tyrosikinasy pro EGFR
3.4 Inhibitory tyrosinkinasy pro VEGFR a PDGFR
4. Antagonisté pohlavních hormonů
4.1 Antiestrogeny
4.2 Antiandrogeny
5. Inhibitory aromatasy
6. Látky interferující s mikrotubuly
6.1 Alkaloidy rodu Vinca a jejich semisyntetická analoga
6.2 Taxany
6.3 Epothilony
7. Inhibitory topoisomerasy I
8. Antineoplastická antibiotika
9. Inhibitory angiogeneze
10. Inhibitory proteazomu
11. Fotosenzibilizátory
12. Protinádorové monoklonální protilátky (viz Bioléčiva)
1. Látky alkylující a působící obdobným mechanismem
Cl
S
Cl
Cl
N
Cl
CH3 NH
N
H
N
N
H
O
NH2
X
Cl
NH
N
H
NH2
N
O
NH2
O
X
yperit
bis(2-chloethyl)sulfid
chlormethin
N,N-bis(2-chlorethyl)aminomethan
"dusíkatý yperit"
2,6-diamino-5-(alkylformamido)pyrimidin-4-on
guanin
●
alkylace nukleofilních atomů purinových a pyrimidinových bází, dvojitá alkylační činidla
mohou kovalentně propojit 2 řetězce DNA
busulfan
butan-1,4-diyl-bis(methansulfonát)
Busulfanum ČL
CH3
S
O O
S
CH3
O
O
O
O
Látky alkylující a působící obdobným mechanismem
N
P
O
Cl
O
NH
Cl
N
H
P
O
O
N
Cl
Cl
N,3-bis(2-chlorethyl)-1,3,2-oxazafosfinan-2-amin-2-oxid
ifosfamid
N,N-bis(2-chlorethyl)-1,3,2-oxazafosfinan-2-amin-2-oxid
cyklofosfamid
●
zejména malignity krevních buněk (leukémie)
Látky alkylující a působící obdobným
mechanismem
O
OHNH2
N
Cl
Cl
melfalan
Alkeran ® plv. inj.
●
maligní melanom, sarkom měkkých tkání, mnohočetný myelom,
pokročilý neuroblastom v dětském věku
Cytostaticky působící koordinační sloučeniny kovů
Komplexy platiny
cisplatina
cis-diammin-dichloroplatnatý komplex
Cisplatinum ČL karboplatina
cis-diammin-cyklobutan-
1,1-dikarboxylátoplatnatý
komplex
Carboplatinum ČL
oxaliplatina
cis-cyklohexan-1,2-diaminoxalatoplatnatý
komplex
Oxaliplatinum ČL
Pt
NH3
NH3
Cl
Cl
Pt
O
O
O
O
N
H2
N
H2
H
H
O
O
O
O
Pt
NH3
NH3
O
O
Pt
O
NH3
NH3
Cis-dichloroplatnaté komplexy
nedaliplatin(a)
cis-diammin-glykolátoplatnatý komplex
O
O CH3
O
O
CH3
Cl Cl
NH2 Pt
(IV)
NH3
satraplatin
diacetáto-ammin-
cyklohexylamin-dichloroplatičitý
komplex
2. Antimetabolity
2.1 Antagonisté kyseliny listové
methotrexat
Methotrexatum ČL
CH3
N
N
N
N
NNH2
NH2
O
NH
O
OH
O
OH
H
O
NH
O
OH
O
OH
NH
N
N
OH
N
NNH2
H
kyselina listová
2.2 Analoga nukleotidových bazí a nukleosidů
N
N
N
H
N
S
NNCH3
NO2
N
N
H
F
O
NH2
6-[(1-methyl-4-nitro-3H-imidazol-5-yl)sulfanyl-7H-purin
azathioprin
●
proléčivo merkaptopurinu
●
častěji jako imunosupresivum, LČ autoimunitních nemocí
Azathioprinum ČL
Azaprine ® por tbl flm, Immunoprin ® por tbl flm ...
4-amino-5-fluorpyrimidin-2(1H)-on
flucytosin
Flucytosinum ČL
N
N
N
H
N
S
NNCH3
NO2
N
N
N
H
N
SH
NN
CH3
NO2
metabolism
+
Azathioprin je příkladem bioprekurzorového proléčiva
azathioprin
6-merkaptopurin
us
N
O
OH
N
O
OH
OH
NH2
N
O
F
F
N
O
OH
OH
NH2
cytarabin
1--D-arabinofuranosylcytosin
Cytarabinum ČL
Alexan ® inf sol, Cytosar ® inj
gemcitabin
2',2'-difluor-2´-deoxycytidin
Gemcitabini hydrochloridum ČL
Citegin ® inf plv sol, Gemcirena ® inf plv sol ...
HNO
N
F
NH O
O
CH3
H
H
H
O
CH3
OH
OH
kapecitabin
5'-deoxy-5-fluoro-N-[(pentyloxy)karbonyl]cytidin
Xeloda ® por tbl flm
●
karcinom kolorekta, žaludku
3.1 Inhibitory cyklin-dependentní kinasy (CDK)
●
základní funkce CDK: řízení buněčného cyklu, konkrétně přechod z profáze mitózy do metafáze
pomocí fosforylace proteinů na zbytcích Ser (S), Thr (T) a Tyr (Y)
●
k aktivitě vyžadují navázání některého cyklinu
●
CDK i fosfatasy dysregulovány při nádorových onemocněních
●
CDK1 izolována z oocytů hvězdice Marthasterias glacialis, použita ke sceeningu na inhibitory
●
CDK2 považována za vlastní cíl zásahu inhibitorů
●
inhibitory CDK pravděpodobně též navozují apoptózu nádorových buněk
●
naši vědci, kteří se přispěli k výzkumu purinových inhibitorů CDK: Jaroslav Veselý, Miroslav Strnad,
L. Havlíček (UP Olomouc)
Jaroslav Veselý
3.1 Inhibitory cyklin-dependentní kinasy (CDK)
3.1 Inhibitory cyklin-dependentní kinasy
(CDK)
N
N
N
NN
H
OH
R
NH
N
N
N
NN
H
OH
NH
CH3
CH3
CH3
N
N
N
NN
H
OH
NH
CH3
CH3
CH3
Cl
R
CH3
R = -CH3
bohemin
R = -CH(CH3
)2
olomoucin
7 mol/l
(R)-roskovitin
0,45 mol/l
R = -H purvalanol A
0,004 mol/l
R = -COOH purvalanol B
0,006 mol/l
●IC50
pro CDK1/cyklin B
3.2 Inhibitory onkogenní kinasy Bcr-Abl
●
specifická léčiva chronické myeloidní leukemie (CML)
Vznik CML
3.2 Inhibitory onkogenní kinasy Bcr-Abl
●
fúzní protein Bcr-Abl má zachovanou katalytickou funkci, chybí ale N-terminální
doména nutná pro regulaci  intenzivní transkripce
●
protein oligomerizuje, podjednotky oligomeru si navzájem fosforylují aktivační
domény  vysoká aktivita; protein přebírá funkci normální Abl tyrosinové kinasy a
fosforyluje její substráty; fosforylace řady proteinů zapojených do signálních drah
pro růst a přežívání 
●
transformované buňky kostní dřeně ztrácejí schopnost adheze, vyplavují se do
krve,  jejich proliferační potenciál,  citlivost na apoptické podněty
●
katalytická doména Bcr-Abl velmi nadějným terapeutickým cílem
●
výchozí sloučeninou („lead compound“) pro vývoj inhibitorů Bcr-Abl 2fenyaminopyrimidin,
snadno modifikovatelný slabý inhibitor proteinkinasy C
N
N NH
N
N
CH3
N
H
O
CH3
NH
N N
N
imatinib
zvýšení aktivity in vivo
zesílení
interakce s
tyrosinovými
kinasami
omezení
nežádoucího
vlivu na
proteinkimasu C
zlepšení rozpustnosti a
dostupnosti p.o.
●
značně selektivní na buněčné linie BCR-ABL
3.2 Inhibitory onkogenní kinasy Bcr-Abl
N
N
CH3
N
H
O
CH3
NH
N N
N
N
NOH
N
S
N
H
N
N N
H
O
Cl
CH3
CH3
N
H
CH3
NH
N N
N
O
N
F
F
F
N
CH3
imatinib
Glivec(R) dasatinib
nilotinib
1. generace 2. generace
●
rezistence v důsledku
bodových mutací Bcr-Abl;
nejčastější Thr315Ile
300x účinnější, nereaguje
však s Thr315Ile mutantem
30x účinnější než imatinib,
vyšší selektivita než dasatinib
3.2 Inhibitory onkogenní kinasy Bcr-Abl
Místa nejčastějších bodových mutací
●
i mutant s Thr315Ile
3.3 Inhibitory tyrosikinasy pro EGFR (EGFR-TK)
3.3.1 Anilinochinazoliny
N
N
O
N
O
O
NH
Cl
F
N
N
O
O
O
O
NH
gefitinib
Iressa ®
tbl. erlotinib
Tarceva®
tbl.
lokálně pokročilý nebo metastazující nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
●
použitelný jen tam, kde byla zjištěna aktivační mutace EGFR-TK
●
váží se na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR
3.4 Inhibitory tyrosinkinasy pro VEGFR a PDGFR
●
VEGFR (,): receptory pro vaskulární endoteliální růstový faktor
●
PDGFR (1,2,3): receptory pro růstový faktor destiček
N
H
O
N
H
O
NH
N
F
sunitinib
Sutent®
cps.
●
gastrointestinální stromální tumor (GIST)
●
metastatický adenokarcinom ledviny (MRCC)
●
pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
4.1 Antiestrogeny
S
O
OH
OH
O
N
O
N
CH3
CH3
CH3
tamoxifen
Tamoxifeni citras ČL
raloxifen
●
SERM
●
léčba nádorů prsu a endometria
●
častá rezistence
OH
CH3
OH
CH3
diethylstilbestrol
4.1 Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM)
Mechanismus účinku raloxifenu
●
2 typy inakt. rp. proteinů - ER, ER
●
ER se přeážně aktivuje, ER jej
inhibuje
●
v jádrech bb. cílových orgánů
●
na komlex rp. s raloxifenem se váží
korepresory, celek pak brání transkripci
genů reagujících na estrogen
4.1. (Spíše protinádorové) antiestrogeny
Cl
O
N
CH3
CH3
CH3
OH
S O
F
F
F
F
F
OH
H
H
H H
CH3
OH
OH
H
H H
estradiol
toremifen
●
1. generace SERM
Fareston ® tbl.
fulvestrant
●
váže se kompetitivně na estrogenní receptory
bb. nádoru prsudeformace estrogenních
receptorů   vazba estradiolu
●
působí na bb. rezistentní na tamoxifen
Faslodex ® inj., Fulvestrant Sandoz ® inj.
4.2 Antiandrogeny
NHCH3
CH3 O
N
+
O
O
-
F
F
F
CH3
O
N
O
NH
F
F
F
N
+
O
O
-
CH3
flutamid
APO-Flutamide ® tbl.
●
paliativní léčba pokročilých stadií
nádoru prostaty
●
kombinován s agonistou
gonadorelinu (leuprorelin) nebo chir.
kastrací
nilutamid
Nilutamide ® (reg. v USA)
●
metastazující nádor prostaty
v kombinaci s chirurg.
kastrací
4.2 Antiandrogeny
CH3
S
O
O
F
O
NH
F
F
F
N
OH
F
F
F
NN
N
O
S
CH3
CH3
F
O
NH
CH3
bikalutamid
Bicaluplex ® tbl., Bicalutagen ® tbl.
●
pokročilý nádor prostaty –
samostatně nebo kombinován s
prostatektomií nebo radioterapií
●
(S)-enantiomer se vylučuje rychleji
než (R)
●
čistý a silný antagonista
androgenních receptorů
enzulatamid
Xtandi ® cps. (reg. v USA)
●
inhibuje vazbu androgenů na
androgenní receptory a nukleární
translokaci androgenního receptoru a
jeho interakci s DNA
●
metastazující nádor prostaty rezistentní
ke kastraci
4.2 Selektivní modulátory androgenních receptorů (SARM)
●
látky prozatím v preklinickém zkoušení
NH O
N
+
O
-
O
F
F
F
O
CH3
OH
NH
O
CH3
andarin
syn. S-4; GTX-007
Inhibitory aromatasy
Aromatasa (EC 1.14.14.1) = cytochrom P450 aromatasa (CYP19a1 nebo P450arom)
●
konvertuje androgeny v estrogeny
●
poslední krok syntézy steroidů z cholesterolu
●
tvorba estronu z androstendionu je hlavním zdrojem estrogenů u žen v postmenopauze
Cholesterol Pregnenolone 17a-hydroxypregnenolone Dehydroepiandrosterone
Progesterone 17a-hydroxyprogesterone Androstenedione
Testosterone
HO
HO
HO
O
OH
OH
OH
Other metabolites
Aromatase
Aromatase
ESTRONE (E1)
17b-ESTRADIOL (E2)
ESTRIOL
16a-hydroxylase
17b-HSD-1
17b-HSD-1
P450c17
P450c17
●
inhibitory aromatasy využitelné v terapii hormonálně závislého karcinomu prsu
1. generace
aminoglutethimid
●
blokuje hydroxylaci cholesterolu na C20 (přeměnu na pregnenolon)
●
inhibuje aromatasu (významně ale jen, když v ovariích už neprobíhá)
●
indukuje jaterní enzymy odbourávající steroidy
●
blokuje též syntézu gluko- i mineralokortikoidů a androgenů; mnoho NÚ
●
dnes v léčbě nádorů obsolentní; občas u Cushingova syndromu
N
H
O O
CH3
NH2
CH3
O
OCH3
OH
H
H
H
formestan
●
účinnější, menší NÚ (není trankvilizace, kožní vyrážky)
●
nutnost parenterálního podání (i.m.)
2. generace
N
N
N
N
N
N
N
N
CH3
Cl
N
N
N
HCH3
O
CH2
O
CH3
H
H
H
letrozol
Aletro ® tbl., Dracenax ® tbl.
vorozol
3. generace
exemestan
Astexana ® tbl.,
Escepran ® tbl. ...
●
specifické, inhibují jen aromatasu
●
léčba karcinomu prsu včetně metastáz v kombinacích u postmenopauzálních žen
●
NÚ hlavně na kosti: osteopenie, osteoporóza, fraktury
6.1 Alkaloidy rodu Vinca
●
inhibitory mitózy
●
blokují polymeraci tubulinu
N
N
OHR
O
CH3
OH O
O
CH3
O
CH3
N
H
O O
CH3
N
OH
CH3
H
H
R = -COH vinkristin
Vincristini sulfas ČL
R = -CH3
vinblastin
Vinblastini sulfas ČL
●
izolovány z Vinca rosea
N
N
OHCH3
O
CH3
O
O
CH3
O
CH3
O
CH3
N
H
O
O
CH3
N
CH3
H
H
vinorelbin
Vinorelbini ditartras ČL
●
semisyntetický
●
nižší neurotoxicita
6.2 Taxany
12
11
13 15
14
1
2
6
5
7
4
8
3
10 9
CH3
16
CH3
17
CH3
18 CH3
19
CH3
20
H
H
H
●
základní skelet: tricyklický diterpen taxan
6.2 Taxany
HH
CH3
H
O
HH
NH
O
OH O
H
H
OH
H
O
CH3
O
O
CH3 O
CH3
CH3
OH
O
O
O
CH3
O
H
O
H
H
NH
O
CH3
CH3
CH3
O
OH
O
OH
CH3
CH3
H
O
O
H
O
H
H
CH3
O
H
OH
OH
O
O
CH3
CH3
paklitaxel
Paclitaxelum ČL
●
izolován z kůry Taxus brevifolia
●
výroba izolací, biotechnologicky (fermentačně)
nebo semisynteticky
docetaxel
●
polosyntetický derivát
●
MÚ: iniciují polymeraci tubulinu do mikrotubulů a stabilizují mikrotubuly v jejich polymerní
formě i za podmínek, při nichž by měly depolymerizovat čímž mimikují účinek
protoonkogenních proteinů C-MOS
6.3 Epothilony
HO
H
H
H H
O H
N
S
CH3
CH3
O
OH
CH3
CH3
O
CH3
OH
CH3
R
R = -H epothilon A
R = -CH3
epothilon B, syn. patupilon
●
izolovány z myxobakterie Sorangium cellulosum poč. 90. let v Německu
(Reichenbach); biol. akt. látky byly zjištěny v živných půdách už r. 1987
●
r. 1995 zjištěno, že inhibují depolymeraci mikrotubulů v přítomnosti Ca2+
podobně
jako paklitaxel, na rozdíl od něho inhibují růst buněk vysoce exprimujících Pglykoproteinovou
efluxní pumpu
●
in vitro způsobují polymeraci tubulů v nepřítomnosti proteinů s nimi asociovaných
nebo GTP; v nižších koncentracích patrně rovněž navozují apoptosu
●
antiangiogenní efekt
●
vážou se na stejné vazebné místo na -tubulinu jako taxany
●
s taxany společný „polární kontakt“ (H-můstek) na C-7, u epothilonů se ale ještě
váže postranní řetězec s thiazolem na jiné místo -tubulinu, na vazbě se podílí i 16
členný laktonový kruh; dále H-vazby -OH a -C=O skupin na několik AK zbytků
●
Epothilony
HO
H
H
H H
NH H
N
S
CH3
CH3
O
OH
CH3 CH3
O
CH3
OH
CH3
CH3 HO
H
H
H H
O
H
N
S
CH3
O
OH
CH3
CH3O
OH
CH3
CH3
CH2
ixabepilon
BMS-247550
Ixempra®
●
2,5x účinnější na některých b.
kulturách, ale 108 – 529x účinnější proti
b. liniím exprimujícím P-glykoprotein
sagopilon
ZK-EPO
●
vysoce účinný v b. liniích
exprimujících P-glykoprotein
Epothilony
HO
H
H
H H
O H
N
S
CH3
O
OH
CH3 CH3
O
CH3
OH
CH3
CH3
NH2
H
H
H
H H
O H
N
S
CH3
CH3
O
OH
CH3 CH3
O
CH3
OH
CH3
CH3
HOHHHHOHNSCH3OOHCH3CH3OCH3OHCH3CH3NH2HHHHHOHNSCH3CH3OOHCH3CH3OCH3OHCH3CH3
BMS-310705 epothilon D
KOS-862
●
účinný na b. linie citlivé i rezistentní k
taxanům
Epothilony
H
H
H
H H
O H
N
S
CH3
CH3
O
OH
CH3 CH3
O
CH3
OH
CH3
CH3
KOS -1584
7. Inhibitory topoisomerasy I
●
topoisomerasa I: enzym účastnící se replikace, uvolňuje torzní napětí molekuly DNA
před místem větvení
●
tekany selektivně inhibují topoisomerasu I stabilizací kovalentního komplexu mezi
enzymem a rozštěpeným vláknem DNA, který je normálně mezistupněm katalytického
procesu
●
inhibice vede ke vzniku jednovláknových zlomů DNA
15
16
N
4
5
6
2
3
14
N
1
13
1211
10
9
8
7
O
17
O
21
20
19
CH3
18
OH
OB
C D E
A
kamptotecin
●
alkaloid izolovaný ze dřeva čínského stromu Camptotheca acuminata
7. Inhibitory topoisomerasy I
O
CH3OH
N
O
O
O
N
N
N
CH3
O
N
N
O
O
O
OH CH3OH
CH3
irinotekan
Campto ®
●
proléčivo
●
pokročilý kolorektální karcinom
●
kombinace (5-fluorouracil,
bevacizumab, kapecitabin...)
7-ethyl-10-hydroxykamptotecin
SN-38, NK012
●
mnohonásobně účinnější aktivní metabolit
●
klinické studie 2. - 3. fáze na nádory
rekta, prsu, plic
●
nejsou rozeznávány P-glykoproteinem, účinné i proti buněčným liniím rezistentním na
doxorubicin a vinblastin
7. Inhibitory topoisomerasy I
ON
O
N
N
CH3
CH3
OH CH3OH
O
N
O
O
NNCH3 N O
O
OH CH3
O
topotekan
Hycamtin ® inf plv sol, Topotecan ®
firma inf plv sol
●
metastazující karcinom vaječníků,
relaps malobuněčného plicního
karcinomu; karcinom děložního hrdla v
kombinaci s cisplatinou
lurtotekan
syn. GI 147211
●
sončil ve 2. fázi klinického zkoušení na
nádory hlavy a krku, vaječníků, peritoneální
dutiny …
●
i.v. podání v lipozomovém „obalu“ :
„lipozomace“  1000x plazmatickou
koncentraci a 5x T1/2
8. Antineoplastická antibiotika
Anthracykliny
O
OO
CH3
OH
OH
R
O
OH
H O
O
CH3
NH2
OH
R = H daunorubicin
Daunorubicini hydrochloridum ČL
R = OH doxorubicin
Doxorubicini hydrochloridum ČL
Doxorubicinini hydrochloridum ČL
●
Streptomyces coeruleorubidus nebo peucetius
Adriblastina ®, Myocet ®
●
karcinom prsu, lymfomy, leukémie aj.
●
MÚ: interkalace mezi nukleotidové páry  inhibice replikace, fungování DNA a RNA polymeras; též
interakce s topoisomerasou II za vzniku štěpitelných forem DNA
Bleomycin
směs glykopeptidů ze Streptomyces verticillus
MÚ: průnik do jednořetězcové a dvouřetězcové DNA, výsledkem
jsou ruptury řetězců DNA, což vede k inhibici buněčného dělení, růstu a syntézy
DNA; též interakce s RNA a proteosyntézou: bb. ve fázích G2 a M nejcitlivější
Bleomycini sulfas ČL (. n H2
SO4
)
Bleomycin Teva ® plv inj sol
S O
O
O
OH
O
OO
OH
NH2
OH
OH
O
O
OH
OH
OH
O
N
N
N
N
N
H
N
H
S
NH
N
S
N
H
NH
O
O
O
O O
O
O
NH2
N
H
NH2
NH2
NH2
OH
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
R
S
+
N
H
CH3
CH3
NH2
N
H
N
H
NH
R =
bleomycin A2
R =
bleomycin B2
9. Inhibitory angiogeneze
●
vznik cév je klíčový pro progresi a metastazování solidních nádorů
●
v normálních tkáních dospělého organismu se angiogeneze téměř nevyskytuje
Deriváty a analoga ftalimidu
N
O
O
N
H
O
O N
O
N
H
O
O
NH2
thalidomid
Thalidomide Celgene ® cps.
●
původně hypnotikum (Contergan ® ),
staženo pro teratogenitu S-enantiomeru,
enantiomery však v organismu rychle
racemizují
●
induktor apoptózy
●
mnohočetný myelom
lenalidomid
Revlimid ® cps.
●
antineoplastické, antiangiogenní, erytropoetické a
imunomodulační účinky
●
inhibuje proliferaci některých hematopoetických
nádorových buněk (včetně plazmatických
nádorových buněk MM a buněk s delecemi na
chromozomu 5)
●
zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a
přirozenými zabíječi
●
zvyšuje počet NKT buněk, inhibuje angiogenezi
blokováním migrace a adheze
●
endotelových buněk a vytváření vlásečnic
●
léčba mnohočetného myelomu (+ melfalan),
myelodysplazií, leukémií
Inhibitory
angiogeneze
NH2
O
N
O
O
N
H
O
pomalidomid
Imnovid ® cps.
●
„podléhá dalšímu sledování“ = „podmíněná“ registrace
●
relabující a refrakterní mnohočetný myelom (+ dexamethason)
●
tumoricidní účinek na myelomy, imunomodulační účinky
●
pomalidomid zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK buňkami a inhibuje
tvorbu prozánětlivých cytokinů (TNF- a IL-6) monocyty
●
inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk
Inhibitory angiogeneze
N
H
O
CH3
CH3
OH
O
OH
NH2
(2S)-2-{[(2S,3R)-3-amino-4-fenyl-2-hydroxybutanoyl]amino}-4-methylpentanová
kyselina
bestatin
ubenimex
●
inhibuje tvorbu kapilár formací endotelových buněk
●
MÚ souvisí s inhibicí aminopeptidasy N, ta je
aktivována signály angiogeneze a je nezbytná pro
tvorbu kapilár
●
III. fáze klinického zkoušení potvrdila účinnost proti
remisi nádoru plic po jeho odoperování
10. Inhibitory proteazomu
Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitinem.
Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických
proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené
proteolýze a ovlivňuje mnoho signalizačních kaskád v buňce, což nakonec vede k apoptóze nádorové
buňky.
CH3
CH3
NH
O
NH
O
N
N
B
OH
OH
HH
OH
F AQ
T
PH
D
NH2
T
K
I
K
I
H
E
E
D
R
Q
I
G
DV
F
G
I
Q
T
E
G
YL
L
L
ID A
L
M
S
I
R
Q
Q
V
K
G
NH
L SPH
R
T
K
RV
T
E PHKK Q
E
S
V
E
L
K G
L
L
T
L
D
T
NH
G
I
ubiquitin
bortezomib
Bortega ®, Velcade ®, Zegomib ® plv. inj. sol.
●
inhibuje NF-B
●
v přípravcích jako ester boronové kys. s manitolem
●
mnohočetný myelom