Kurz: Farmaceutická chemie Předmět: Farmaceutická chemie II (F1FB2)
3. rok studia
Autor: doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D., 2017
Hormony
Hormony a látky fungující v endokrinním systému, pokud nebyly zařazeny jinde
1. Peptidy a proteiny
2. Látky odvozené od jedné aminokyseliny
3. Steroidy
3.1. Kortikoidy
3.1.1. Mineralokortikoidy
3.1.2. Glukokortikoidy
3.2. Pohlavní hormony
3.2.1. Androgeny
3.2.2. Estrogeny
3.2.3. Gestageny
4. Prostaglandiny
Významnější hormony typu peptidů a proteinů
1.1 Liberiny a statiny („releasing“&“inhibiting“)
1.2.Somatotropin
1.3 Oxytocin, vasopresin a jejich analogy
1.4 Insuliny a glukagon
1.5 Kalcitonin
1.5 Stimulátory krvetvorby
Jedno- a třípísmenné symboly L--aminokyselin
Jednopísmenný Třípísmenný
A Ala alanin
B Asx asparagová kys. nebo asparagin
C Cys cystein
D Asp asparagová kys.
E Glu glutamová kys.
F Phe fenylalanin
G Gly glycin
H His histidin
I Ile isoleucin
K Lys lysin
L Leu leucin
M Met methionin
N Asn asparagin
P Pro prolin
Q Gln glutamin
R Arg arginin
S Ser serin
T Thr threonin
U Sec selenocystein
V Val valin
W Trp tryptofan
X Xaa neznámá nebo „jiná“ aminokyselina
Y Tyr tyrosin
Z Glx glutamová kys. nebo glutamin (nebo látky
jako 4-karboxyglutamová kys. nebo 5-oxoprolin)
1.1 Liberiny a statiny („releasing“ & „inhibiting“)
Gonadorelin a jeho analogy
●hormon hypothalamu
●stimuluje uvolňování folikuly stimulujícího hormonu a luteinizačního hormonu z hypofýzy
gonadorelin-acetát Gonadorelini acetas ČL 2009
buserelin Buserelinum ČL 2009
goserelin Goserelinum ČL 2009
Agonisté gonadorelinu
Gonadorelin a jeho analogy
Agonisté
leuprorelin (syn. leuprolid) Leuprorelinum ČL2009
OH
OH
OH
O
OH
O
NN
H
O
O
O N
H
O
NH2
NH
O
NH
NH NH2
CH3
CH3
N
H
N
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
O
O
OH
O
O
O
O
OH
N
H
O
OH
OHO
OH
OH
Krátkodobé a dlouhodobé působení agonistů gonadorelinu
Analoga gonadorelinu
Antagonisté gonadorelinu
. CH3
COOH
. CH3
COOH
N
H O
N
H
Cl
N
H
O
N
H
OH
N
H
O
OH
N
H
O
N
H
O
CH3
CH3
N
H O
N
O
N
H
O
CH3
NH2
N
O
CH3
N
NH N
H
CH3
CH3
N
N
H
N
H
CH3
CH3
OO
ganirelix
N
H O
N
H
O
Cl
N
H
O
N
H O
OH
N
H O
OH
N
H
O
NH
N
H
O
CH3
CH3
N
H
NH2
NH
N
H
O
N
O
N
H
O
CH3
NH2
O NH2
N
O
CH3
cetrorelix
Gonadorelin a jeho analogy
●příprava: chemická syntéza
●použití: především asistovaná reprodukce
●
výhody analogů: podstatně větší stabilita  delší eliminační poločas 
možnost podávat v podstatně delších intervalech; injekce agonisty nahradí infuzi gonadorelinu
Vztahy mezi strukturou a aktivitou
●záměna glycinu v pozici 6 za objemnější AK vede ke zvýšení stability
●sekvence prvních 3 AK nutná pro vazbu na receptor a pro agonistický účinek; u agonistů zachována,
antagonisté mají změněnou za 3 nefyziol. AK, važí se na GnRH
Kortikotropin a jeho analogy
Kortikotropin = ACTH; hormon hypofýzy stimulující tvorbu gluko- a mineralokortikoidů v
kůře nadledvinek a růst těchto žláz
●polypeptid z 39 AK; prvních 24 totožných u všech druhů
●prvních 24 AK odpovídá za biol. aktivita, koncových 15 AK za imunospecificitu
kortikotropin
tetrakosaktid
syn. cosyntropin [USAN]
Tetracosactidum ČL 2009
Synacten
SynVL
●látka používaná jako standard k
MS identifikaci tetrakosktidu
Použití kortikotropinu a tetrakosaktidu
●diagnostika funkce nadledvinek
●substituční terapie při nedostaku glukokortikoidů
●náhrada depotního podávání glukokortikoidů při dlouhodobé terapii
N
N
N
N
H
N
N
HOH
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
NH
OH
O
NH2
O
OH
O
S
CH3
O
OHO
O
O
N
H
N
H
N
H
O
NH
NH2 NH
O
O
ONH
O
NH2
O
NH
CH3
CH3
O
NH
N
H
O
N
H
N
H
N
H
NH2
O
NH2
O
NH
NH2
NH
O
NH
NH2
NH
O
O
N
H
N
H
N
H
CH3 CH3
O
O
NH2
CH3CH3
O
NH
OH
O
OOH
tetrakosaktid
●používán od r. 1961
●připravován synteticky
●zneužíván sportovci k dopingu
Protirelin – syntetický thyreotropin-releasing hormone (TRH)
●hormon hypothalamu, stimulující tvorbu thyreotropinu v hypofýze a prolaktinu
●též neurotransmitter v CNS, podílí se na regulaci příjmu potravy, reguluje
energetický metabolismus aj,
N
O
NH2
O
N
H
N
O NH
N
H
O
protirelin
5-oxoprolyl-histidyl-prolinamid
Protirelinum ČL 2009
●struktura objasněna r. 1969, používán od r. 1976
●podáván p.o.
●používán jako posilovač kognitivních funkcí k terapii následků poškození mozku
a míchy a neurodegenerativních onemocnění (Alzheimer, Parkinson, motorická
neuronální choroba aj.)
Somatostatin
●cyklický tetradekapeptid tvořený zejména v hypothalamu
●inhibuje tvorbu růstového hormonu (somatotropinu) v hypofýze
●ovlivňuje funkci ledvin, pankreatu a GITu
●též neurotransmitter v CNS („neuropeptid“)
NH
N
H
NH
O
O
N
H
N
H
O
O
N
H
N
H
O
CH3
OH
NH2
O
N
H
N
H
O
O
NH2
O
N
H
N
H
O
CH3
OH
O
N
H
S
NH2
N
H
O
OH
S
O
N
H
OH O
O
CH3
NH2
somatostatin
Somatostatinum ČL 2009
Somatostatin-UCB
inf.
●připravován synteticky
●terapie akromegalie
1.2 Somatotropin
= růstový hormon (GH)
●peptid ze 191 AK vylučovaný v předním laloku hypofýzy
●stimuluje mitózu, růst buněk a diferenciaci buněk určitých tkání
●ovliňuje expresi genů a metabolismus
●sekvence AK známá od r. 1972, sekvence nukleotidů kódujícho genu od r. 1977
somatotropin
Somatropinum ČL2009
●lidský, připravený rekombinantní technikou používán od r. 1985
●substituční terapie při deficitu přirozeného GH
terciární struktura prasečího GH
1 MATGSRTSLL LAFGLLCLPW LQEGSAFPTI PLSRLFDNAM LRAHRLHQLA FDTYQEFEEA YIPKEQKYSF LQNPQTSLCF SESIPTPSNR EETQQKSNLE 100
101 LLRISLLLIQ SWLEPVQFLR SVFANSLVYG ASDSNVYDLL KDLEEGIQTL MGRLEDGSPR TGQIFKQTYS KFDTNSHNDD ALLKNYGLLY CFRKDMDKVE 200
201 TFLRIVQCRS VEGSCGF
Primární struktura lidského somatotropinu
Analoga somatototropinu (růstového hormonu)
pegvisomant
●analog – antagonista lidského růstového hormonu (GH), v němž je Gly v pozici 120
nahrazen Lys, přidáno 8 AK pro lepší vazbu na receptor a je pegylován na Phe v pol. 1 a
na 8 Lys
●připravován rekombinantní technikou a následnou reakcí s oxiranem (polyadice)
●pegylace snižuje antigenicitu a prodlužuje biologický poločas
●použití: léčba akromegalie
1.3 Oxytocin, vasopresiny a jejich analogy
Vasotocin
= fylogenetický prekurzor oxytocinu i vasopresinů u nižších organismů než savců
Oxytocinum ČL 2009
●připravován synteticky
●používán k navození porodu a posílení děložních stahů
Oxytocin
●cyklický nonapeptid vylučovaný zadním lalokem hypofýzy
●stimuluje kontrakce dělohy a vylučování mléka u savců
N
O
N
H
O
NH
S
O
S
NHO
NH
N
H
O
NH2
O
NH2
NH2
O
N
H
N
H
O
NH2
NH
O
NH
NH2
O
O
CH3
CH3
OH
H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2
Vasopresin
=antidiuretický hormon (ADH)
●nonapeptidy produkované neurohypofýzou všech obratlovců (prekurzor synt. v hypothalamu)
●řídí množství vody v těle (regulace ledvin, plic aj.)
●potenciální neurotransmittery
●používány zejména syntetické deriváty
Desmopresin
Desmopressinum ČL 2009
●cyklický nonapeptid
●připravován synteticky
●antidiuretikum (enuresis nocturna, ...)
N
O
N
H
O
NH
S
O
S
NHO
NH
N
H
O
NH2
O
NH2
NH2
O
N
H
N
H
O
NH2
NH
O
NH
NH2
O
O
OH
N
O
N
H
O
NH
S
O
S
NHO
NH
O
NH2
O
NH2
NH2
O
NH2
N
H
N
H
O
O
NH
NH2
O
O
OH
arginin-vasopresin
●savci kromě Suidae mají pouze tentolysin-vasopresin
●Suidae
Analoga vasopresinů
Felypressin
Felypressinum ČL2005
T
T
Terlipressin
NH2Pro
PheGly TyrCys
LysGln
GlyNH2 Gly
Asn Cys Gly
H-Gly-Gly-Gly-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2
●vazokonstriktor, léčba krvácení z varixů apod., léčba oběhového šoku
Glypressin ®
inj., Remestyp ®
inj.
Kalcitonin
●tvořen C-buňkami štítné žlázy ( = parafolikulární bb. – Baber 1876), u nižších obratlovců
ultimobranchiálními tělísky, vznikajícími z 5. žaberní štěrbiny
●peptid ze 32 aminokyselin (lososí – Onchorhyncus kisutch; humánní 139 AK)
●receptory na osteoklastech (ale též ledviny, mozek)
●
 vylučování Ca2+
z kosti (  kalcémie)
●
 tvorbu osteoklastů
●prevence akutní ztráty kostní tkáně způsobené náhlou imobilizací, např. u pacientů s
nedávnou osteoporotickou zlomeninou; léčba Pagetovy choroby, pouze u pacientů, kteří
neodpovídají na alternativní léčbu, nebo u kterých tato léčba není vhodná, např. pacienti
s těžkým poškozením funkce ledvin; léčba hyperkalcemie vyvolané nádorovým
onemocněním
●k běžné léčbě osteoporózy nyní nepoužíván, zvyšuje riziko nádoru
Kalcitonin
N
N
N
H
N
H O
NH2O
O
NH
N
H
N
H
N
H
N
H
S
S
N
H
NH2
O
O O
O
OH
O
OH
O
O
NH2
OH
N
H
N
HO
O
N
H
O
N
H
O
NH2
O N
H NH
O
OH
ONH
NH2
O
O
NH
O
N
H
O
N
H
N
H O
N
NH
O
NH2
O
N
H
OH
N
H
O
OH
O
O
N
H
O
NH
NH
NH2
O N
H
NH
OH
N
H
N
H
N
H
NH2
O
O
OH
O
O
OH
N
H
N
HO
O
OH
O
ONH2
OH
Calcitoninum salmonis ČL 2009 = kalcitonin lososí (syntetický; sekvence
AK odpovídá lososímu hormonu)
Miacalcic®
inj. s.c. nebo i.m., nasal; Osteodon®
; Tonocalcin®
Stimulátory krvetvorby
erythropoietin, epoetin, EPO
= glykosylovaný protein ze 165 AK
Erythropoietini solutio concentrata ČL 2009
= roztok obsahující skupinu blízce příbuzných glykoproteinů , které nejsou rozlišitelné od
přirozeného lidského erytropoetinu (erytropoetin moči) z hlediska pořadí 165 aminokyselin a
jejich
průměrného profilu glykosylace
●přirozeně vylučován v ledvinách u dospělých jedinců a v játrech plodu
●stimuluje kmenové buňky kostní dřeně k proliferaci a diferenciaci
●vyrábí se in vitro v buňkách hlodavců metodou založenou na rekombinantní DNA
technologii
indikace: symptomatická anémie spojená s chronickým onemocněním ledvin, zneužíván k
dopingu
v praxi několik „biosimilars“, liší se cukernou složkou: EPOa - Abseamed ®, Binocrit ®, Epoetin
alfa Hexal , Eprex ®; EPO  - Neorecormon ®, EPO  - Dynepo ®, EPO zeta - Retacrit ®,
Silapo ®; pegylovaný EPO  - Mircera ®
Stimulátory krvetvorby
molgramostim
= faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů tvořený různými druhy krevních buněk
●stimuluje diferenciaci a proliferaci pluripotentních kmenových buněk leukocytů ve zralé granulocyty a
makrofágy
●výroba rekombinantní technikou za použití bakterií jako hostitelských buněk
● léčba leukopenie při chemoterapii nádorů a AIDS
Stimulátory krvetvorby
Filgrastim a pegfilgrastim
Filgrastim = humánní faktor stimulující kolonie neutrofilních granulocytů (G-CSF); glykosylovaný, 174 AK
Sekvence prekurzoru filgrastimu
●
léčba neutropenie při chemoterapii nádorových onemocnění a při AIDS
Pegfilgrastim má kovalentně vázaný PEG řetězec o Mr
cca 20 000 na N-konci
●delší eliminační poločas
●výroba rekombinantní a polosyntetická
Agonisté trombopoetinu (TPO)
CH3
CH3
N
O
N
NH
OH
O OHN
CH3
eltrombopag
Revolade ® tbl.
●imunitní trombocytopenická purpura
●trombocytopenie u nemocných HCV
●těžká aplastická anémie u pacientů, u nichž nelze provést transplantaci
hematopoetických kmenových buněk
2. Hormony odvozené od jedné aminokyseliny
Hormony štítné žlázy
O
NH2
O OH
OH
I
I
R
I
R = -H
liothyronin, syn. L-3,5,3´-trijodthyronin, T3
R = -I
levothyroxin, syn. L-3,5,3´,5´-tetrajodthyronin, T4
Levothyroxinum natricum hydricum ČL 2009
●hypofunkce štítné žlázy způsobená nedostatkem thyroxinu
Látky užívané při onemocněních štítné žlázy
Thyreotropika
KI
jodid draselný
●prevence hypofunkce z nedostatku jodu (struma, kretenismus) – přísada k NaCl
●prevence zasažení radioaktivním I2
při event. havárii jaderné elektrárny: JODID
DRASELNÝ 65 VULM
Látky užívané při onemocněních štítné žlázy
Thyreostatika
KClO4
chloristan draselný
Kalii perchloras ČL 2009
Deriváty thiouracilu
NH
N
H
SR
O
R = -CH3
methylthiouracil
R = -C3
H7
propylthiouracil
Propylthiouracilum ČL 2009
Deriváty 2-merkaptoimidazolu
N
N
SH
CH3 N
N
S
CH3
O
CH3
O
thiamazol karbimazol
●M.Ú. thiouracilů a merkaptoimidazolů: inhibice thyreoidální peroxidasy  2 I
I2
 
zabudovávání I2
do tyrosylových zbytků  tvorba T3 a T4
●společný strukt. fragment: thiomočovina
„Radiothyreostatika“ a diagnostika štítné žlázy
●
Na131
I pro radioterapeutické účely: léčba karcinomu štítné
žlázy včetně metastáz, diagnostika u nádorů
●123
I,99
Tc: diagnostika benigních stavů
3. Steroidní hormony
13
149
810
17
12
11
15
16
75
6
20
CH3
18
CH3
191
23
22
4
CH3
21
24
2
3
H
H
H
H
25
CH3
27
CH3
26
cholestan – nejrozsáhlejší steroidní skelet v lidském organismu
3.1. Kortikoidy = hormony kůry nadledvinek
3.1.1. Mineralokortikoidy
●tvořeny v Zona glomerulosa nadledvinek
13
149
810
17
12
11
15
16
75
6
CH3
18
CH3
191
4
2
3
H
H
H
20 CH3
21
H
pregnan
aldosteron
●
regulace poměru Na+
/K+
a distribuce vody ve tkáních
●
 tubulární zpětnou resorpci Na+
  vylučování vody ledvinami a  exkreci K+
a H+
výměnou za Na+
●sekrece aldosteronu řízena angiotenzinem II a patrně i osmotickými a objemovými receptory
●„protihráč“: atriální natriuretický faktor (ATF); polypeptid tvořený v srdci
O
CH3
O
OH OHO
O
CH3
OH
OHO
H
O
OH2
- H2
O
(cyklo)poloacetálová forma
Další mineralokortikoidy
H
O
CH3
H
CH3
H
H
O
OH
desoxykorton
H
OH
O
OH
CH3
H
OH
F
H
O
CH3
fludrokortison
H
OH
O
OH
CH3
H
OH
F
H
O
CH3
CH3
9a-fluor-2a-methylkortisol
●přirozený
●biosynt. předstupeň
glukokortikoidu kortikosteronu
Desoxycortoni acetas ČL
2009
●subst. terapie při
insuficienci nadledvinek
Astonin-H®
Vztahy mezi strukturou a aktivitou (SAR)
●zavedení F do pol. 9 zesiluje mineralokortikoidní účinky, ještě více -CH3
v pol. 2  9afluor-2-methylkortisol
30x účinnější než aldosteron
O
CH3
O
OH OHO
O
O
CH3
CH3
O
S
CH3
O
OH
O
CH3
CH3
O
OH
H2O
- CH3COSH
spironolakton
proléčivo kanrenoové kys.
hyperaldosteronémie
Verospiron®
tbl.
proléčivo
kanrenoová kys.
vlastní účinná látka
Aldactone® inj. – K+
sůl pro
parent. podání (kalii canrenoas)
Antagonisté aldosteronu = „kalium šetřící“ diuretika
inhibují reabsorpci Na+
v distálním tubulu; současně dochází k retenci K+
aldosteron
Antagonisté aldosteronu - pokračování
CH3
O
O
O
OCH3
O
O
CH3
H
H
H
H
eplerenon
Inspra ® tbl., Aldoplewel ® tbl. …
● nemá estrogenní účinky
13
149
810
17
12
11
15
16
75
6
CH3
18
CH3
191
4
2
3
H
H
H
20 CH3
21
H
pregnan
3.1.2. Glukokortikoidy
●tvořeny v Zona fasciculata nadledvinek
H
OH CH3
H
OH
O
OH
H
O
CH3
H
O
CH3
H
OH
O
OH
H
O
CH3
H
H
OH CH3
H
O
OH
H
O
CH3
H
hydrokortison, syn. kortisolkortisonkortikosteron
●iz. Reichstein 1936 ●iz. současně Reichstein a
Kendall (1939)
●poprvé nasadil Hench k
léčbě Addisonovy choroby
a revmatismu (1950)
(rel. antiflog. aktivita 1)
Nositelé Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu r. 1950
Edward C. Kendall Philip S. Hench Tadeus Reichstein
Účinky glukokortikoidů
●
 glukoneogenesu z AK, které vznikají odbouráváním bílkovin; část glukosy uložena do
glykogenu, část vyplavena do krve ( „steroidní diabetes“)
●blokují všechny zánětlivé procesy
●
ve stresových situacích  vylučování kortisolu jako ochranná reakce („energetická
pohotovost“)
Cílová struktury – místa účinku:
●
steroidní receptor v jádře b., stimulace   zvýšená novotvorba enzymů účastnících se
metabolismu proteinů (např. tyrosinaminotransferasa) a sacharidů (např.
pyruvátkarboxylasa)
●vazebné místo na GABA-receptoru
Použití: antiflogistika, antirevmatika, antiastmatika, imunosupresiva, léčba roztroušené
sklerosy, lupus erythematodes,substituční terapie (Addisonova choroba) aj.
NÚ: Cushingův syndrom
COOH
C
H2
C
H2
O R1
OR2
O
O
O
P O
O
OH
N
+
CH3
CH3
CH3
OHR2
O
COOHO
O
OOH
COOH
OOH
LT A4
LT C4
LT D4
LT E4
LT B4
arachidonová kyselina
=
PG G2
PG H2
TX A2
trombocyty
PG D2 PG E2
PG F2
všechny buňky
PG I2 = prostacyklin
buňky endotelu
cyclooxygenasy (COX1 + COX2) lipoxygenasa
fosfolipasa A2
inhibitory syntézy
prostaglandinů =
= "slabá" analgetika+
+ NSAID
glukokortikoidy
inhibitoty lipoxygenasy
arachidonová
kyselina
tromboxan synthasa prostacyklin synthasa
isomerasa
cyklooxygenasy
Role glukokortikoidů v metabolismu eikosanoidů
SAR
●
pro interakci se steroidním receptorem významější „horní“ -strana skeletu
●nutná ketoskupina v kruhu A konjugovaná s dvojnou vazbou
●
též -ketolová skupina v poloze 17
●též kyslíkatá skupina v pol. 11
●
hydroxyl v pol. 17 zvyšuje účinnost
Synt. obměny za účelem vhodnějšího profilu účinku
●
zavedení další dvojné vazby do pol. 1  antiflog. aktivitu 4x, mineralokortikoidní  o 2/3 (
prednisolon, prednison)
●
fluorace v pol. 9  především mineralokort. aktivitu, glukokortikoidní ale též stoupá;  s
elektronegativitou a  s objemem substituentu (pro 9-Cl 5x vyšší); efekt není způsobem
pouhým  acidity 11-OH v důsledku elektronaceptor. efektu subst. v pol. 9, protože afinita k
receptoru se u , protože 9-Cl a 9-F derivátů neliší
●
fluorace v pol. 6 má podobný, ale slabší efekt; methylace v této pol.  glukokort. akt. 10x,
mineralokort. akt. mírně snižuje
●
9-methylace glukokort. akt. dále , mineralokort. prakticky eliminována (fluokortolon,
dexamethason, betamethason...); stejně hydroxylace (triamcinolon,fluocinolon)
Glukokortikoidy – steroidní antiflogistika
H
O
2
1
CH3
H
11
OH
CH3
H
OH
O
OH
H
O
CH3
H
O
CH3
H
OH
O
OH
prednisolon prednison
●rel. aktivita 4
Glukokortikoidy – steroidní antiflogistika
H
16
H
OH
OH
O
OH
CH3H
OH
9
F
H
O
CH3
H
16
H
CH3
O
OH
CH3H
OH
H
6O
CH3
F
fluokortolon
●5
triamcinolon
●6
Glukokortikoidy – steroidní antiflogistika
H
16
H
CH3
OH
O
OH
CH3H
OH
9
F
H
O
CH3
H
16
H
CH3
OH
O
OH
CH3H
OH
9
F
H
O
CH3
dexamethason
●30
betamethason
●30
Glukokortikoidy – antialergika, antiastmatika a jejich proléčiva
O
H
OH
H
H
H
CH3
HF
O
CH3
F
CH3
S
F
O
R
R = H- flutikason
R = CH3CH2CO- flutikason propionát
Seretide(R)
Inhaler (+ salmeterol)
R = flutikason furoát
Avamys(R)
27,5 mg susp. - nosní sprej
O
O
O
H
H
O
CH3 Cl
H
OH
H
CH3
CH3
Cl
O
R
R = H- mometason
R = mometason furoát
Asmanex(R)
200 mg inh. plv.
O
O
Topicky aplikovaná steroidní antiflogistika
●
 lipofilita žádoucí  proléčiva esterová nebo acetálová
CH3
H
O
CH3
F
OH
CH3
O
OH
doximethason
H
H
CH3
OH
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
H
OH
F
HF
O
CH3
flumethason pivalát
Topicky aplikovaná steroidní antiflogistika
HF
H H
H
O
CH3
CH3
O
O
OH
CH3
H
OH
FCH3
O
fluocinolon acetonid
H
H
CH3
O
O
O
CH3
CH3
H
OH
HF
O
CH3
fluorokortin butylester
●esterasami kůže rychle hydrolyzován na
neúčinnou volnou karbox. kyselinu  nemá
systémový účinek
Topicky aplikovaná steroidní antiflogistika
CH3
O
O O
O
CH3
OH
CH3
O
O
O
CH3
prednikarbát
●
rychlá hydrolysa a další inaktivace biotransformací  min. syst. efekt
Proléčiva glukokortikoidů
●estery s kratšími alkan. kys. (octovou, propionovou, valerovou, kapronovou, pivalovou) na
C17 a/nebo C21 pro topické kožní podání
●monoestery s vícesytnými kys. (jantarová, H3
PO4
) zpravidla na C21 pro injekční podání ve
formě solí
●acetály přemosťující C16 a C17
H
H
OH
OH
O
OH CH3H
OH
F
H
O
CH3
+ CH3 CH3
O H+
H
H
O
OO
OH
CH3
H
OH
F
H
O
CH3
CH3
CH3
triamcinolon triamcinolon acetonid
+ H2O
Příklad přípravy proléčiva acetálového typu
3.2. Pohlavní hormony
3.2.1. Androgeny13
149
810
1712
11
15
16
75
6
CH3
18
CH3
191
4
2
3
H
H
H
androstan
CH3
CH3
H
H
H
OH
O
CH3
CH3
H
H
H
O
OH
androsteron testosteron
●metabolit testosteronu
●první izolovaný mužský pohl.
hormon (Butenandt 1931)
●1935
●10x účinnější
●T1/2
= 10 min  esterová proléčiva
●p.o. neúčinný pro vysoký first-pass effect
Androgeny – používaná léčiva
17
CH3
CH3
H
H
H
O
O
R
O
17
CH3
CH3
1
H
H
H
OH
O
CH3
R = -C2
H5
testosteron-propionát
R = -(CH2
)2
CH(CH3
)2
testosteron-isokaproát
R = -C6
H13
testosteron-enanthát
aj.
●i.m. podání
mestrenolon
●použitelný p.o.
Účinky androgenů
●tvorba sek. pohlavních znaků, spermatogeneze, libido
●
anabolický:  biosyntézu bílkovin svalové tkáně (pohlavně nespecifický)
Použití jako léčiv
●substituční terapie při hypogonadismu
●léčba karcinomu prsu
Anabolika
●
analoga testosteronu, u nichž je změnami struktury  anabolický a  androgenní efekt
●ovlivňují též metabolismus sacharidů a minerálů
●
androgenní účinek částečně zachován  virilizace u žen (prvním příznakem změna polohy
hlasu)
●
indikace: anorexie, těžký proteinový deficit
CH3
O
O
O
1
CH3
CH3
CH3
H
5
O
H
H
CH3
H
H
O
O
CH3
methenolon-acetát
19-nortestosteron-dekanoát
nandrolon-dekanoát
Nandroloni decanoas PhEur
Anabolika
H
4
Cl
O
CH3
H
CH3
H
H
O
CH3
O
klostebol-acetát
syn. turinabol
3.2.2. Estrogeny
13
149
810
1712
11
15
16
75
6
CH3
18
H
1
4
2
3
H
H
H
estran
H
CH3
O
HH
OH
H
CH3
17
H
OH
16
H
OH
H
H
OH
H
CH3
H
OH
H
H
OH
estron
●1. izolovaný estrogen
(Doisy a Butenandt 1929)
●struktura objasněna
1932 (Butenandt)
●30% akt.
estriol
●metab. produkt
●10% akt.
estradiol
●„pravý“ hormon
●100% akt.
Estrogeny
Účinky a použití
●vývoj a zachování ženských pohlavních znaků
●
též extragenitální lipidově-anabolický účinek  vývoj podkožní tukové tkáně
●substituční terapie
●prevence a terapie osteoporosy u žen v klimakteriu
●ukončení laktace
●karcinom prostaty
●polosynt. estrogeny součástí hormonálních kontraceptiv
SAR
●
z přirozených je jen málo akt. estriol aplikovatelný p.o.  obměny struktury; TTS
●
ethinyl do 17 polohy  dobrá p.o. účinnost; jen pomalé odbourávání v játrech
●T1/2
estradiolu při parent. podání jen 50 min  esterová proléčiva
●též deriváty stilbenu; dnes jen terapie karcinomu prostaty; poškozují tkáně s
estrogenními receptory
●fytoestrogeny: „nehormonální“ látky rostlinného původu, užívané k mírnění
klimakterických potíží, též deriváty stilbenu (kancerogenita)
Orálně účinné estrogeny
H
CH3
OH
H
H
OH
CH
H
CH3
OH
H
H
O
CH
CH3
ethinylestradiol mestranol
Příklady esterových proléčiv estrogenů pro depotní i.m. podání
H
CH3
H
OH
HH
O
O
H
CH3
H
O
HH
OH
CH3
O
estradiol-3-benzoát
estradiol-17-valerát
●olejové roztoky pro i.m. injekce
O
O
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
H
H
H
H
H H
O
O H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
H
H
H
H
Steroidní a nesteroidní estrogeny
●pro interakci s estrogenním receptorem významná vzdálenost -OH skupin
estradiol
vdálenost mezi -OH(C3) a
-OH(C17) 11,109 Å
diethylstilbestrol
vzdálenost fenolických -OH 12,342 Å
Nesteroidní estrogeny
CH3
OH
CH3
OH
CH3
CH3
OH
OH
OH4'
O
OH
7
OH
O
diethylstilbestrol
●součást kontraceptiv „1.
generace“
●dnes jen terapie nádoru
prostaty
●toxický, kancerogenní,
poškozuje tkáň, v níž jsou
obsaženy estrogenní receptory,
pozměňuje expresi řady genů,
 incidenci karcinomu dělohy i
v nízkých dávkách, genetické
poškození přenášeno i na
potomstvo
●„endokrinní disruptor“
●modelová látka pro studium
negativních estrogenních
účinků mnoha sloučenin v živ.
prostředí
hexestrol genistein
●isoflavonoid
●v rostlinách (potravě) ve
formě glykosidů, štěpeny
střevní mikroflórou, dobrá
absorpce
●
prevence karcinomu
prsu
●vzdálenost 7-OH a 4´-OH
13,161 Å
3.2.3. (Pro)gestageny
13
149
810
17
12
11
15
16
75
6
CH3
18
CH3
19
1
4
2
3
H
H
H
20 CH3
21
H
pregnan
CH3
CH3
H
H
H
CH3
H
O
O
CH3
CH3
HH
H
CH3
O
O
O
CH
O
4-pregnen-3,20-dion
progesteron
Progesteronum ČL 2009
●izolován r. 1934 ze žlutých tělísek
březích prasnic, strukturu objasnil r.
1935 Slotta
●meziprodukt biosyntézy kortikoidů a
androgenů
●p.o. málo účinný
●T1/2
= 20 min  i.v. krátce účinný
17-hydroxyprogesteron-hexanoát
●i.m. depotní injekce
Gestageny
Účinky a použití
●progesteron odpovědný za regulaci všech reprodukčních procesů u ženy
●udržení těhotenství (gestare = nést)
●v 2. pol. cyklu syntetizován ve žlutém tělísku, během těhotenství převážně v placentě
●terap. spolu s estrogeny k normalizaci anomálií v cyklu
●posun menstruace mimo „nevhodnou“ dobu
●s estrogeny p.o. hormon. antikoncepce
SAR
●obvykle C=O v pol. 3, methyl 19, CH3
CO- v pol. 17; žádný z těchto fragmentů však
není pro gestag. účinek nezbytný
●CH3
CO- v pol. 17 lze nahradit ethinylem bez ztráty účinku
●deriváty 19-nortestosteronu mají vysokou gestagenní aktivitu (norethisteron)
●látky bez ketoskupiny v pol. 3 rovněž účinné (lynestrenol)
●
náhrada methylu na C13 ethylem  p.o. aktivitu (norgestrel)
●
zavedení dvojné vazby do kruhu B na C6 též  p.o. aktivitu (megestrol,
chlormadinon)
●zavedení methylu na C6 do -polohy rovněž vede k p.o. aplikovatelným látkám ; T1/2
se  zavedením 17-OH a její esterifikací (medroxyprogesteron-acetát)
P.o. účinné gestageny
17-ethinyl-17-hydroxyderiváty
10
17
CH3
H
H
H
CH
OH
O
CH3
HH
H
CH
OH
H
H
H
CH
OH
O
CH3
norethisteron
●lékopisný acetát
Norethisteroni acetas
ČL 2009
lynesterol
D-(-)-norgestrel
levonorgestrel
Levonorgestrelum ČL 2009
P.o. účinné gestageny
Látky obměněné v kruhu B
CH3
CH3
H
H
H
CH3
O
O
O
Cl
O
CH3
6
CH3
CH3
HH
H
CH3
O
O
O
CH3
O
CH3
H
CH3
CH3
H
H
H
CH3
O
O
O
CH3
O
CH3
chlormadinon-acetát megestrol-acetát
Megestroli acetas ČL 2009
medroxyprogesteron-acetát
Medroxyprogesteroni acetas ČL 2009
Provera®
Hormonální kontraceptiva
●hlavní složkou gestagen
●antigonadotropní účinek: zabránění ovulaci; navíc zabránění nidaci (uhnízdění) vajíčka
●
 viskozity hlenu děložního čípku zabrání průniku spermií
●
čistě gestagenní přípravky nebrání ovulaci, jen  viskozitu hlenu děložního čípku, proto méně
spolehlivé
4. Prostaglandiny
CH3
20
19
18
17
16
15
14
13
12
H
11
10
9
8
H 7
6
5
4
3
2
1
OH
O
prostanová kys.
●deriváty prostanové kys.
●obj. Euler 1934, ze spermatu izoloval Bergström 1957
●liší se substitucí na cyklopentanovém kruhu, a
počtem dvojných vazeb v postranních řetězcích
●všechny mají dvojnou vazbu na C13 a -OH na C15
●primární prostaglandiny: D, E, F
●sekundární vznikají jejich dehydratací a izomerizací
Primární prostaglandiny
CH3
H
OH
HOH
O
H
OH
O
CH3
H
OH
HOH
O
H
OH
O
CH3
H
OH
H
HOH
H
OH H
OH
O
PGE1
PGE2
alprostandil
PGF2
dinoprost
Enaprost F ® , Prepidil ® ,
Prostin E2 ®
●indukce porodu
Sekundární prostaglandiny
CH3
H
OH
H
O
H
OH
O
PGA1
CH3
H
OH
OH
O
O
PGB1
CH3
H
OH
OH
O
O
PGC
Účinky prostaglandinů
●účinky rozsáhlé, složité a dosud ne zcela objasněné
●účast v zánětlivých procesech, senzibilizace nociceptorů
●PGE působí přímo na hladké svalstvo cév a snižuje krevní tlak; dilatuje bronchy
●
PGF2 působí bronchokonstrikci
●
na uterus působí PGE2 i PGF2 kontrakčně; iniciace porodu ( sulproston)
●
na sliznici žaludku působí PGE cytoprotektivně ( misoprostol)
Léčiva odvozená od prostaglandinů
CH3
S
O O
NH
O
H
H
H
OH
O
H
OH
O
sulproston
CH3
CH3
OH
H
H
OH
O
H
O
O CH3
misoprostol
●iniciace porodu ●ochrana žaludční sliznice